Atualização: Doenças Falciformes
Dr. Ricardo Helman
Mestre em Ciêncais da Saúde FCMSCSP
Hematologista HIAE
Doenças Falciformes
•Classificação
•Fisiopatologia
•Tratamento
Histórico
Herrick, J.B. (1910) Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe
anemia. Archives of Internal Medicine, 6, 517±521.
Doença Falciforme - histórico
1910 - James Herrick
primeiro relato da doença
1946 - Accioly, Neel e Beet
definição da base genética da doença
1949 - Pauling
descoberta da “doença molecular”
1957 - Ingram
substituição genética na cadeia beta
Definição
Doença genética, de caráter autossômico
recessivo, caracterizada pela presença de duas
hemoglobinas anormais, sendo que pelo
menos uma delas é Hb S
Hb SS (Anemia Falciforme)
Hb S / ß0 Talassemia (S / ß0 Talassemia)
Hb SC (Hemoglobinopatia SC)
Hb S / ß+ Talassemia (S / ß+ Talassemia)
Outras duplas heterozigoses com HbS
Diagnóstico
Hemograma + plaquetas
Reticulócitos
Morfologia eritrocitária
Parâmetros de hemólise
bilirrubinas
DHL
Sangue periférico
Eletroforese
de Hemoglobina
por cromatografia
líquida de alta
resolução (HPLC)
A
s
Fisiopatologia
Anemia Falciforme
Lesão Monogênica
• Anemia hemolítica crônica
• Vaso-oclusão
• Estado inflamatório crônico
• Lesão e falência dos órgãos
Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501
Fisiopatologia da vasoclusão na anemia falciforme
1 Aderência anormal ao endotélio vascular
2 Hemólise intravascular
3 Aderência de leucócitos
4 ↑ Tônus vasomotor
5 Proliferação de células musculares lisas
6
7
8
e fibroblastos na íntima
Agregação plaquetária
Vasculopatia
Oclusão vascular
Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501
Doença Falciforme
Oclusão vascular e aumento da viscosidade
- Falcização
Episódio vaso-oclusivo
Síndrome torácica aguda
Osteonecrose
Hipertensão pulmonar
Úlceras de membros inferiores
Priapismo
Acidente Vascular Encefálico Isquêmico
Disfunção endotelial associada à hemólise
- Doença vascular proliferativa
Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of the hemolysis in the development of clinical subphenotypes.
Blood Reviews 2007;21:37-47
Manifestações clínicas agudas:
crise dolorosa
infecção
síndrome torácica aguda
acidente vascular cerebral
crise de seqüestração esplênica/hepática
crise aplástica
priapismo
Glu⇒Val
Glu⇒
desoxigenação
GVs
GVs
falcizados
túbulo
normal
Infarto renal
oclusão
microvasculatura
túbulo
necrótico
DIAGNÓSTICO PRECOCE – TESTE DO PEZINHO
PROGRAMA NACIONAL DE TRIAGEM NEONATAL- PTNT
PORTARIA MS Nº 822/GM, DE 06 DE JUNHO DE 2001
FASE I – Fenilcetonúria + Hipotireoidismo
FASE II – Doença Falciforme
FASE III – Fibrose Cística
15
Frequência do
gene S no Brasil
Pernambuco
AS 4% (1:23)
DF 1:1.400
PE
BA
Bahia
AS 5,3% (1:17)
DF 1:650
São Paulo
AS 2,6% (1:35)
DF 1:4.000
MG
SP
População
186,7 milhões
Fonte: Ministério da Saúde do Brasil
RJ
Minas Gerais
AS 3% (1:23)
DF 1:1.400
Rio de Janeiro
AS 4% (1:21)
DF 1:1.200
RS
Rio Grande do Sul
AS 2% (1:65)
DF 1:10.000
Tratamento
Antibióticos (infecção)
Hidroxiuréia
Transfusão de hemácias
Quelação de ferro
Transplante de medula óssea
Profilaxia Infecciosa
Tratamento profilático:
Penicilina oral ou intraintra-muscular
Vacinas
• pneumococo - meningococo
• haemophilus influenzae
• hepatite B
Ácido fólico
Redução significativa
da mortalidade em crianças
≤ 5 anos de idade após
início da triagem neonatal
Transfusões de hemácias
Anemia Hemolítica Crônica
Sobrevida média do eritrócito: 5 a 20 dias
Hiperplasia eritróide: 6 a 8 x
Hemoglobina média: 7 a 8 g/dl
Aumento da [2,3-DPG]
Objetivos das Transfusões
Melhorar a capacidade de transporte de oxigênio pelo
aumento da concentração da hemoglobina total
Diminuir a viscosidade sangüínea e aumentar a saturação
de oxigênio com o objetivo de prevenir fenômenos
trombo-embólicos
Suprimir a eritropoese endógena
Métodos de Transfusão de Hemácias
Método
Indicação
Complicações
Transfusão Simples
Anemia Sintomática
Perdas Agudas
Pré-operatório
Hemólise Aguda
Sobrecarga de Ferro
Transfusão Troca
Parcial
AVC
Sd Torácica Aguda
ICC
Priapismo
Aloimunização
Infecções Virais
Sobrecarga de Ferro
Eritrocitoaférese
AVC
Sd Torácica Aguda
ICC/IRC
Aloimunização
Sobrecarga Ferro
Infecções Virais
Josephson CD et al. Transf Med Rev 2007;21:118-33
Aloimunização
Genotipagem
Genotipagem
N= 45
Helman e cols Santa Casa SP 2011
Genotipagem
• 8 (17%) pacientes não foi possível realizar
fenotipagem pela hemaglutinação
• Aloanticorpos em 11 (29%) pacientes
• anti-D, -C, -CW, -E, -Jka, -Jkb, -Fya, -Dia, -s.
• Fenotipar maior número de Antígenos.
•Discrepâncias entre fenótipos em 8 (17%)
pacientes.
•Genotipagem – padrão-ouro?
Helman e cols Santa Casa SP 2011
Sobrecarga de Ferro
• Concentrado de hemácias:
– 1 ml = 1,16 mg ferro
– Uma unidade = 200–250 mg
de ferro
– Ex.: 10 U (1U ± 1mg/ml, ±
200ml): acúmulo de 2 g
Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239–252
Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47–61
Sobrecarga de ferro
• Pacientes transfundidos regularmente
– acúmulo de ferro: 0,4 - 0,5 mg/Kg/dia
(70 Kg: 28-35 mgdia)
– Acúmulo anual médio: 7 a 8 g de ferro
– Sinais de sobrecarga de ferro: após 10
a 20 transfusões
Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239–252
Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47–61
1. Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252 2. Kushner JP et al. Hematology 2001;47–61
Terapia Quelante de ferro
Quando iniciar ?
• Ferritina sérica > 1000 ng/ml
• pelo menos 2 determinações seriadas
Número de transfusões: 10 a 20
Sobrecarga de Fe e Quelação
Two-year analysis of efficacy and safety of deferasirox treatment for transfusional
iron overload in sickle cell anemia patients. Cançado RD et al. Acta Haematol, 2012
Sobrecarga de Fe e Quelação
Two-year analysis of efficacy and safety of deferasirox treatment for transfusional
iron overload in sickle cell anemia patients. Cançado RD et al. Acta Haematol, 2012
Sobrecarga de Fe e Quelação
Quelação Ferro
Sobrecarga de Fe e Quelação
Principais Efeitos Adversos
Eventos Adversos
N (%)
Diarréia
7 (22.6)
Cefaléia
7 (22.6)
Náuseas
5 (16.1)
Aumento de Creatinina
2 (6,5)
Sonolência
3 (9,7)
Rash cutâneo
2 (6,5)
Dor abdominal
2 (6,5)
Vômitos
3 (9,7)
Aumento de ALT
2 (6,5)
Cançado RD et al. Acta Haematol, 2012
Acidente Vascular Cerebral
• Incidência : 8 a 10 % (3 a 10 anos)
• Isquêmico: crianças
• Hemorrágico: adultos
• Localização
carótida interna (segmento distal)
artéria cerebral média e anterior
(segmento proximal)
Ultrassom Doppler Transcraniano
Normal: < 170 cm/sec
“Suspeito
Suspeito”:
”: > 170 e < 200 cm/sec
Anormal:: > 200 cm/sec
Anormal
Adams et al, NEJM 1992; 326:605-10
Probability of Remaining Stroke
Stroke-Free
Risco de AVC e fluxo cerebral
1
<170 cm/sec
170–199 cm/sec
0.9
P = .0001
0.8
0.7
0.6
>200 cm/sec
0.5
0.4
0
5
10
15
20
25
30
35
Time (months)
1. Adams RJ, et al. N Engl J Med. 1992;327:1062. 2. Adams RJ, et al. Control Clin Trials. 1998;19:110.
Doppler Transcraniano Anormal- velocidade >200 cm/sec
Angio-RNM
Efeito da Transfusão regular de hemácias
sobre Recorrência de AVC
Probabilidade de não recorrência
1.0
0.8
Com Transfusão (n-63)
STOP I
0.6
p=0.002
0.4
1 evento neurológico (AVC) (braço transfusão)
versus 11 eventos neurológicos (10 AVC e 1
Hematoma) no grupo sem transfusão,
Taxa de AVC = 10% por ano (braço sem
transfusão)
Redução do risco de AVC de 92% (p<0.001)
STOP I foi descontinuado.
Sem Transfusão (n=67)
0.2
O
10
20 30 40 50 60 70 (meses)
Tempo até o segundo AVC
Transfusões e sobrevida livre de AVC
1.0
Sobrevida livre de AVC
Transfusão
0.8
Sem Transfusão
0.6
STOP II
Transfusão x Sem Transfusão
• 35% sem transfusão voltaram a
apresentar elevado risco de AVC
• 2 crianças tiveram AVC (± 5m)
p=0.002
0.4
Recomendação: não parar as
transfusões
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
30
Meses
Adams RJ et al. (STOP II) N Engl J Med, 2005; 353:2769-2778
Hidroxiuréia
Hidroxiuréia
Hidroxiuréia
Redução Episódios
de STA,
Eventos VO,
Redução de 40%
da mortalidade
Steinberg et al. 2003
Hidroxiuréia longo prazo
Pacientes SS
Voskaridou e col, blood 2010; Vol 115
Hidroxiuréia longo prazo
Voskaridou e col, blood 2010; Vol115
Variáveis
Categoria
n
Idade
Média
Mediana
29 anos
17 – 52 anos
Sexo
Masculino
Feminino
21
26
44,6
55,4
Grupo étnico
Branco
Negro
Pardo
1
15
31
2,1
31,9
65,9
Tempo de uso
HU(meses)
Mediana
Min. – Max.
23,5
7 - 68
Dose de HU
(mg/kg/dia)
<20
20 – 24
25 -30
23
23
1
Cançado RD & LIMA MCC Santa Casa de São Paulo/SP
2011
%
48,9
48,9
2,1
Indicações e Efeitos Adversos
Indicação
N (%)
Dor recorrente
3 (6,3)
Hb < 7,0 g/dl
17 ( 36,1)
DHL > 1000
26 (55,3)
Priapismo
3 (6,3)
AVC
3 (6,3)
Dose
Cefaléia Alopécia Melaníquia Rash
mg/kg/d
SIM NÃO
SIM NÃO
SIM
<20
1 30
2
29
4
= ou >20
4
1
15
0
P
0,02
12
0,79
0,13
NÃO
TGI
SIM NÃO
SIM NÃO
27
2
29
6
25
16
0
16
2
14
0,54
0,55
Avaliação da eficácia Laboratorial do uso de HU
Variável
Baseline
Média (DP)
6 meses
Média (DP)
12 meses
Média (DP)
Hb (g/dl)
7,5 (1,1)
8,9 (1,2)
8,8 (1,4)*
VCM
90,7 (7,6)
101,7 (14,3)
105,3 (10,9)*
HbF
2,53 (3,69)
7,73 (4,72)
13,79 (7,85)*
Reticulócitos
13,63 (8,31)
9,08 (6,05)
8,66 (6,79)*
Bilirrubina
Indireta
3,75 (3,08)
2,33 (2,97)
2,37 (2,3)*
DHL
1326 (439,6)
910 (365)
814 (344)*
* Basal versus 12 meses - P< 0.05
Resultados
Hidroxiuréia na Infância
Wang c e cols, Lancet 2011: 377: 1663-72
Hidroxiuréia na Infância
Hydrea é segura e
deve ser utilizada
em crianças >8m
Wang c e cols, Lancet 2011: 377: 1663-72
Hidroxiuréia: Medicação Ideal?
• Aspectos Gerais: Agente único, barato, VO, uma vez ao dia.
• Eficácia Laboratorial: aumenta HbF e Hb e diminui Leucócitos,
DHL, reticulócitos
• Eficácia Clínica: melhora anemia, menos Vaso-oclusão,
hospitalizações e hemólise.
• Eficiente para todas as faixas etárias, previne eventos agudos
e complicações crônicas
• Benefícios se mantém ao longo do tempo, sem resistência ou
tolerância
• Poucos efeitos colaterais que podem limitar a aderência
• Seguro e sem complicações crônicas da terapia
TMO e Doença Falciforme
Critérios de Inclusão:
Menor de 16 anos e doador HLA idêntico
Ter tido um dos seguintes eventos:
• AVC ou evento neurológico agudo com
duração superior a 24 horas
• Síndrome torácica aguda
Sem resposta a hidroxiureia
Aloimunização
TMO e Falciforme
◦
◦
◦
◦
◦
N = 50 (48 SS)
Idade med 9,9 (3,3 a 15,9)
Indicações
Acidente Vascular Cerebral
Síndrome Torácica Aguda
Crise Vaso-Oclusiva
Evolução
3 óbitos
1 AVC
2 GVHD
Quimerismo
5 casos rejeição e recaída
Walters M, 2000 Blood
TMO e Falciforme
•
•
N=67
Idade – 10 (2 – 27)
•
Principais indicações:
–
–
–
•
•
42% AVC prévio
35% STA prévio
36% > 3 CVO ultimos 12 m
Avaliação pós- TMO
–
DECH aguda 10%
–
DECH cronica
Óbitos – 3 casos
–
1 AVC – 5 meses após TMO
–
1 falencia múltiplos órgãos – 1 ano
após TMO
–
1 causa desconhecida – 8 anos após
TMO
Panepinto JA, Br Journal Haematology 2007
Projeto TMO Doença Falciforme
Critérios Inclusão:
•
•
•
•
anemia falciforme (HbS homozigoto), S-BETA talassemia.
Idade < 21 anos.
Apresentar um doador familiar HLA idêntico.
Apresentar uma das complicações descritas abaixo
– Crises vaso-oclusivas recorrentes e/ou priapismo (pelo menos dois episódios no ano
precedente ou no ano anterior ao início de um programa de transfusão crônica) após
uso de hidroxiuréia por 6 meses sem resposta ou contra-indicação ao uso da mesma
– Presença de vasculopatia cerebral demonstrada por ressonância nuclear magnética
(RNM) e requerendo um programa de transfusão crônica
– Presença de qualquer anormalidade à ressonância magnética angiográfica (RMA)/RNM (
– Doença Pulmonar falciforme graus I e II
– Nefropatia falciforme (TFG entre 30 a 50% da esperada)
– Doppler Transcraniano anormal
– Infarto Cerebral Silencioso
– S beta talassemia dependente de transfusões
Conclusão
Elevada incidência e prevalência
Elevada morbidade e mortalidade
O diagnóstico precoce é fundamental
Acompanhamento clínico e laboratorial
periódico
Centros de Referência
Obrigado!
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