SÍNTESE DE DERIVADOS CHALCÔNICOS DE INTERESSE
BIOLÓGICO
Andressa Karoliny EMMERICH
Orientador: Prof. Dr. Rogério Corrêa
Defesa em: novembro de 2013.
Resumo:
O estudo de novos compostos bioativos vem ocorrendo desde o isolamento e a
identificação de moléculas de ocorrência natural, presentes, especialmente, em
plantas medicinais. O grande desafio está em sintetizar compostos biologicamente
mais ativos e mais seguros do que muitos daqueles obtidos naturalmente. Muitos
compostos orgânicos biossintetizados têm servido de modelos para a produção de
novos fármacos. As chalconas e seus análogos ou derivados sintéticos, são alvos de
estudos das propriedades biológicas como anti-inflamatória, antiproliferativa,
antituberculose, antiprotozoária e antimalarial, antileishmanial, antibacteriana e
antifúngica, entre outras. O presente trabalho aborda a síntese e a avaliação de
Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade (ADMET) de uma série
de derivados chalcônicos de interesse biológico. Objetiva sintetizar derivados
chalcônicos, com ênfase em compostos heterocíclicos, de interesse biológico,
derivados da tiazolidina e rodanina, avaliando aspectos relacionados à previsão da
biodisponibilidade molecular. Associações entre o tereftaldeído e compostos
acetilados, em especial a acetanilida e a xantoxilina, bem como a condensação das
chalconas formadas com a tiazolidinodiona e a rodanina, produziram uma série de
treze compostos, em sua maioria com bons rendimentos reacionais. A síntese dos
derivados chalcônicos foi realizada por dois caminhos reacionais distintos. No
primeiro, foi priorizado a formação de um aduto entre o tereftaldeído e a
tiazolidinodiona ou rodanina para, posteriormente, reagir este aduto com acetofenonas
e outros compostos acetilados, formando assim compostos tiazolidinochalcônicos. O
segundo método, por sua vez, consistiu inicialmente na obtenção de chalconas
através da reação aldólica de Claisen-Schmidt, utilizando-se o tereftaldeído, como
aldeído aromático e diferentes acetofenonas ou outros compostos acetilados. Os
derivados chalcônicos foram obtidos através da condensação dos compostos
heterocíclicos, tiazolidinodiona e rodanina, com as diferentes chalconas e
amidochalconas. Todos os compostos foram caracterizados por ponto de fusão, FTIRDRS, RMN 1H e 13C e DI-MS. A avaliação ADMET mostrou-se promissora, uma vez
que dez compostos não apresentaram qualquer restrição segundo os métodos de
avaliação utilizados (ABS - escore de biodisponibilidade, EVC - contagem de violações
de Egan, VVC - contagem de violações de Veber e LRF - contagem de violações da
“regra dos cinco” de Lipinski). RA-011 e RA-012 apresentaram uma violação na EVC.
O composto RA-012 apresentou também uma violação em VVC e outra em LRF. RA006 apresentou uma violação em LRF e em ABS. Conclui-se, portanto, que RA-011 e
RA-012 não possuem condições ideais para a projeção de fármacos com absorção
intestinal passiva. RA-012 também não apresenta condições para biodisponibilidade
oral, além de oferecer menores condições para permeação celular. RA-006 possui
fraca permeação celular e baixa biodisponibilidade.
Palavras-chave: ADMET. Chalconas. Tiazolidinodionas.