Módulo: Princípios de
Farmacologia
Fatores que influenciam a
ação dos fármacos
Prof. Ronaldo Ribeiro
Percurso da Droga no Organismo
Tecidos: gordura, ossos, etc.
Membrana
ADMINISTRAÇÃO
COM ABSORÇÃO
DEPÓ
DEPÓSITO
Droga Livre
ABSORÇ
ABSORÇÃO
ADMINISTRAÇÃO
SEM ABSORÇÃO
Local de aç
ação para
efeito terapêutico
Droga + Proteina
DISTRIBUIÇ
DISTRIBUIÇÃO
Local de aç
ação para
efeito colateral
Droga Livre
PLASMA
Fígado:
Ativaç
Ativação
Inativaç
Inativação
BIOTRANSFORMAÇ
BIOTRANSFORMAÇÃO
EFEITO
TERAPÊUTICO
Rins, Pulmões,
V. Biliar, etc.
EXCREÇ
EXCREÇÃO
ELIMINAÇ
ELIMINAÇÃO
Urina, Fezes, Ar
Expirado, etc .
EFEITO
COLATERAL
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1. Fatores relacionados ao fármaco:
1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:
1.2 Formulação farmacêutica
1.3 Associação Medicamentosa
1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:
•
•
•
•
Lipossolubilidade;
Coeficiente de partição óleo/água;
Tamanho e forma molecular
Carga elétrica
Membrana Celular
• Camada bimolecular de lipídeos que deve ser transposta para
que o fármaco atinja a circulação ou alcance o seu local de ação.
M EIO EXTRAEXTRA-CELULA R
Carboidratos
Glicoproteí
Glicoproteína
Glicolipí
ipídeos
Fosfolipí
ipídeos
Droga
Canal
Receptor
Proteí
Proteínas
Proteí
Proteínas
Colesterol
M EIO INTRAINTRA-CELULA R
Transporte de Fármacos
• Os fármacos podem atravessar as membranas
celulares por:
– Difusão passiva (filtração e difusão simples)
– Difusão mediada por transportadores
– Transporte ativo
– Endocitose
Difusão Passiva
•
•
•
Dissolução na Membrana Lipídica
Difusão a favor de um Gradiente de Concentração
Utilizadas por Moléculas Não-Polares
–
–
–
–
–
–
–
–
Gases: Co2 e O2
Sais
Anestésicos
Sedativos, Tranquilizantes e Narcóticos
Antibióticos
Alcalóides
Organofosforados
Hormônios, etc
Difusão Passiva
M EIO EXTRAEXTRA-CELULA R
DIFUSÃO SIMPLES
Drogas lipossolúveis
FILTRAÇÃO
Moléculas polares
Íons
Água
M EIO INTRAINTRA-CELULA R
Passagem através de barreiras celulares
• pH e ionização
– A reação de ionização para um ácido fraco
e uma base fraca é:
Ka
AH
Forma ionizada
A-+H+
BH+
Ka
Forma não ionizada
B+H+
Forma protonada = ionizada
Forma protonada = não ionizada
– A constante de dissociação pKa é dada pela
equação de Henderson-Hasselbalch:
+]
[BH
pKa= pH + log10
[B]
ou
pKa= pH + log10 [AH]
[A-]
Difusão Passiva: Difusão Simples
• A maioria das drogas penetra nas células por
difusão na forma não-ionizada através da
membrana celular:
AB
Não Ionizada
Não-ionizada
absorvida
A + + BIonizada
Lipossolúvel
• Bases Fracas: boa absorção em pH↑
• Ácidos Fracos: boa absorção em pH↓
Bem
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:
•
Grau de ionização da droga:
- pka da droga e pH do meio
- Equação de HENDERSON-HASSELBACH
Para Ácidos: pka – pH = log [NI] / [ I ]
Para Bases: pka – pH = log [ I ] / [NI]
Transporte através da membrana
[1]
[1000]
HA
A-
Plasma
H+
+
1001
Total
[HA] + [A-]
pH=7.4
Barreira Lipídica
Suco gástrico
pH=1.4
[1]
HA
Ácido fraco
HA
Não-ionizado
1.001
[0.001]
A-
H+
+
A-
+
ionizado
H+
pKa=4,4
Difusão Passiva
• Na difusão simples, as moléculas atravessam as membranas
lipídicas na forma não-ionizada (NI).
• A distribuição da forma NI é função do pKa da droga e do
pH do meio, sendo expressa pela equação de HendersonHasselbalch.
– Ácidos fracos:
pKa = pH + log
[ NI ]
[I)
– Bases fracas:
pKa = pH + log
[I]
[ NI )
Difusão Passiva
• Influência do pH
– A Aspirina e outros ácidos fracos são mais bem
absorvidos no estômago devido ao meio ácido.
pKa = pH + log
[ NI ]
[I]
pKa da Aspirina = 3,5
pH do estômago = 1,5
pH do Intestino = 6,5
3,5 = 1,5 + log [ NI ]
[I]
log [ NI ]
[I]
log [ NI ]
[I]
[ NI ]
[I]
=
= 3,5 - 1,5
3,5 = 6,5 +log [ NI ]
[I]
= 2
102
log [ NI ] = - 3
[I]
=
100
1
[ NI ] = 10- 3
[I]
= __1__
1000
Passagem através de barreiras celulares
• Eletrólitos fracos e influência do pH
– Distribuição transmembrana é determinada pelo
seu pKa (constante de dissociação) e pelo
gradiente de pH através da membrana
pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se
no estado ionizado e 50% em estado não ionizado
Droga com pKa ácido em meio com pH ácido
encontra-se geralmente não ionizada
Droga com pKa básico em meio com pH ácido
encontra-se geralmente ionizada
Passagem através de barreiras celulares
• pH e ionização
Equação de Handerson-Hasselbach para ácidos e bases
Log
(protonado)
(não protonado)
= pKa - pH
Em um pH 1,4 uma droga de pKa = 3,4 vai estar na forma ionizada
ou não ionizada?
Log
(protonado)
= 3,4 – 1,4 = 2 = 102 = 100
(não protonado)
1
Forma protonada
Ácido - não ionizada
Em um pH 3,4 uma droga de pKa = 8.4 vai estar na forma ionizada
ou não ionizada?
Log
(protonado)
(não protonado)
= 8,4 – 3,4 = 5 = 105= 100000
1
Forma protonada
Base - ionizada
Valores de pka para alguns fármacos ácidos e básicos
Passagem através de barreiras celulares
Conseqüências importante do mecanismo
partição do pH
•
•
•
•
A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e
retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária
tem o efeito contrário
O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que
fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o
plasma
A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que
fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC,
aumentando a sua toxicidade
A partição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em
compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo
com as bases fracas.
–
–
Fármacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no
plasma
Fármacos ácidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos
tecidos
Passagem através de barreiras celulares
• Partição do pH e seqüestro de íons
– A ionização não só afeta a rapidez com
que os fármacos permeiam membranas,
mas também a distribuição no estado de
equilíbrio estável das moléculas do
fármaco entre os compartimentos
aquosos, quando há diferenças de pH
entre eles
Diferenças de pH entre os compartimentos aquoso e a distribuição de drogas
Fatores que influenciam a distribuição e eliminação
dos fármacos
Partição no tecido adiposo corporal
• 15% do do tecido corporal
• Volume cerca de 25% daquele de água
corporal total
• Dependendo do coeficiente de partição
adiposo:aquoso de um fármaco este pode se
depositar no tecido adiposo que forma um
grande reservatório do fármaco em
comunicação
com
o
compartimento
plasmático
Morfina = 0,4
Tiopentona= 10
Partição no tecido adiposo corporal
• Tecido adiposo – escasso suprimento
sanguíneo – menos de 2% do débito
cardíaco
– Os fármacos são lentamente levados ao
tecido adiposo – distribuição de equilíbrio
tecido adiposo:aquoso lento
– Importante no caso de fármacos altamente
lipossolúveis
Ex:
anestésicos
gerais,
benzodiazepínicos, xenobióticos
Absorção
Fatores que podem influenciar no processo de absorção
• Ligados à via de administração
–
–
•
Área da superfície absortiva
Circulação no local de administração
Ligados ao fármaco
–
Solubilidade do fármaco – fatores que influenciam:
•
•
•
•
pH no local de absorção
Tamanho e forma das partículas
Forma química (sal ou cloridrato)
Forma farmacêutica (solução, xarope, suspensão, comprimido,
cápsula)
• Adjuvantes farmacotécnicos (diluentes, estabilizantes aglutinantes...)
–
–
–
Concentração do fármaco no local de absorção
Estabilidade química
Grau de ionização
Absorção
Fatores que podem influenciar no processo de
absorção
• Ligados ao indivíduo
– Efeitos de líquidos lumiais (pH, muco, viscosidade,
proteínas
– Tempo de trânsito intestinal
•
•
•
•
Esvasiamento gástrico
Alimentos
Repouso e exercício
Circulação entero-hepática
– Metabolismo de primeira passagem
– Condições patológicas (aumento ou dim da motilidade
intestinal, retenção no estômago)
Ligação de fármacos a proteínas
plasmáticas
• A ligação de um fármaco às proteínas
plasmáticas limita sua concentração nos
tecidos e no seu local de ação, visto que
apenas o fármaco livre está em equilíbrio
estável através das membranas
X
Complexo
proteína plasmática - droga
Droga livre
X
Luz do vaso
sanguíneo
Ligação de fármacos a proteínas
plasmáticas
• A quantidade de um fármaco que se liga
a proteínas vai depender de três fatores:
– Concentração do fármaco livre
– Afinidade do fármaco pelos locais de
ligação
– Concentração de proteínas
F
Fármaco
livre
+
L
FL
Local de
ligação
Complexo
Ligação de fármacos a proteínas
plasmáticas
•
•
•
•
•
A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva
Fármacos podem competir entre si por locais de ligação
nas proteínas plasmáticas
Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua ligação
na proteína
Fato importante nas interações medicamentosas
Situações em que ocorrem variações nas concentrações
das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome
nefrótica, desnutrição grave, idosos) – teor de ligação
menor
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.2 Formulação Farmacêutica: Biodisponibilidade
•
• Velocidade de desintegração:
Presença de outros elementos, além do princípio ativo
Influência de alimentos na absorção de
fármacos
Concentração sérica (µ
µg/ml)
Curva de concentração sérica de um fármaco
após a administração oral em dose única
Tempo (horas)
Concentração sérica (µ
µg/ml)
Picos de concentração máxima, nível plasmático efetivo
e concentração máxima tolerada de um mesmo fármaco,
na mesma dose em diferentes formulações de uso oral
Tempo (horas)
Fatores
Fatores que
que podem
podem influenciar
influenciar aa
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade
• Características da droga
– Inativação antes da absorção no TGI
– Absorção incompleta
– Biotransformação na parede intestinal
– Biotransformação no fígado (efeito de primeira
passagem)
Fatores
Fatores que
que podem
podem influenciar
influenciar aa
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade
• Forma farmacêutica
Natureza da formulação da droga
*tamanho da partícula
*excipientes
*forma do sal
Solubilidade da droga
Instabilidade química
Fatores
Fatores que
que podem
podem influenciar
influenciar aa
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade
• Características do paciente
– Tempo de esvaziamento gástrico
– pH do TGI
– Mobilidade no TGI
– Perfusão
– Flora do TGI
– Estados de má absorção
– Função hepática e renal
– Genótipo (acetiladores)
Fatores
Fatores que
que podem
podem influenciar
influenciar aa
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade
• Interação com outras substâncias no TGI
– Alimentos
– Drogas
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.2 Associação Medicamentosa
•
Antagonismo:
– Químico; Ex: Acroleína x mesna na cistite
– Fisiológico; Ex: Histamina x Adrenalina
– Farmacológico competitivo e não competitivo.
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.2 Associação Medicamentosa
•
Sinergismo:
– Adição;
– Potenciação.
Curva dose-resposta típica mostrando diferenças na
POTÊNCIA e EFICACIA
Potência = dose da droga
necessária para induzir uma
dada resposta.
Eficácia = resposta máxima
produzida pela droga.
ED50 = dose da droga que
Apresenta 50% da resposta
máxima.
ED50 = dose que produz
efeito desejado em 50% da
população.
ÍNDICE TERAPÊUTICO
• Dose letal média (DL50) é a dose de uma droga que
mata 50% dos animais de um grupo.
• Dose efetiva média (DE50) é a dose que produz o efeito
farmacológico desejado em 50% dos animais.
• A razão DL50 versus DE50 é uma medida do índice
terapêutico dea droga(i.e., uma estimativa da utilidade
terapêutica de uma droga).
Porcentagem cumulativa de pacientes
responsívos aos níveis plasmáticos da droga
Efeitos de Drogas Antagonistas
2. Fatores Relacionados ao Indivíduo:
Variação Individual
•A variabilidade é um problema grave quando as
drogas são utilizadas clinicamente; pode resultar em:
—
ausência de eficácia;
—efeitos
•Os
colaterais inesperados.
três principais tipos de variabilidade são:
—
farmacocinética;
—
farmacodinâmica;
—
idiossincrásica.
2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:
2.1. Idade e peso;
Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de várias drogas
Droga
Recém-nascido
Adulto
Idoso
Drogas que são excretadas principalmente inalteradas na urina
Ampicilina
Meticilina
Neomicina
Kanamicina
Estreptomicina
Gentamicina
4,0
2,4
5,4
9,0
7,0
18,0
1-2
0,5
2,0
2,0
2-3
2,0
Drogas que são principalmente metabolizadas
Diazepam
Fenitoína
Sulfametoxipiridazina
25-100
10-30
140
15-25
10-30
60
50-150
10-30
100
2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:
2.2. Sexo;
2.3. Gravidez:
Útero e outros órgãos;
Feto - toxicidade e teratogenicidade.
2.4. Fatores genéticos;
2.5. Vias de Administração;
2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:
2.6. Condições de administração:
Tolerância: aguda (taquifilaxia) e
crônica (individual e cruzada)
(indução enzimática);
Dependência e Síndrome de Abstinência;
Fenômeno de Resistência: antibióticos e drogas
antineoplásicas.
2.7. Variações Fisiológicas;
2.8. Estados Patológicos: insuficiência renal e hepática.
Taquifilaxia
Dessensibilização e
Taquifilaxia
• Esses termos descrevem a perda do efeito de uma
substância, comumente observada quando administrada
de modo contínuo ou repetidamente.
• O tempo decorrido entre o início e a recuperação varia de
segundos a dias ou semanas, e existem muitos
mecanismos diferentes envolvidos.
• Os mecanismos incluem:
–
–
–
–
–
Alteração nos receptores;
Exaustão de mediadores;
Aumento do metabolismo da substância;
Mecanismos fisiológicos compensatórios;
Extrusão da substância das células (responsável pela resistência
a agentes quimioterápicos).
Efeito da idade sobre as meias-vidas
de eliminação plasmática de vários
fármacos.
Fármaco
Média ou faixa de meia-vida (h)
Recém-nascido a termo
Idoso
Velhice
Fármacos que são excretados principalmente inalterados na urina
Gentamicina
10
2
4
Lítio
120
24
48
Digoxina
200
40
80
Fármacos que são principalmente metabolizados
Diazepam
25-100
15-25
50-150
Fenitoína
10-30
10-30
10-30
140
60
100
Sulfametoxipiridazina
Exemplos de fármacos inibidores das
enzimas que metabolizam os
fármacos
Fármacos que inibem a
ação enzimática
Fármacos com o
metabolismo afetado
Alopurinol
Mercaptopurina,
azatioprina
Cloranfenicol
Fenitoína
Climetidina
Amiodarona, fenitoína,
petidina
Ciprofloxacina
Teofilina
Corticosteróides
Antidepressivos tricíclicos,
ciclofosfamida
Dissulfiram
Warfarin
Eritromicina
Ciclosporina, teofilna
Inibidores da monoamina
oxidase
Petidina
Ritnavir
Saquinavir
Exemplos de fármacos indutores das
enzimas que metabolizam os
fármacos
Fármacos que induzem a Fármacos com o
ação enzimática
metabolismo afetado
Fenobarbital
Warfarin
Rifampicina
Contraceptivos orais
Griseofulvina
Corticosteróides
Fenitoína
Ciclosporina
Etanol
Outros
Carbamazepina
Outros
Inibições estereosseletiva e nãoestereosseletiva do metabolismo do
warfarin
Inibição do metabolismo
Fármaco
Estereosseletividade para o
isômero (S)
Fenilbutazona
Metronidazol
Sulfinpirazona
Trimetoprim –
sulfametaxazol
Dissulfiram
Estereosseletividade para
isômero (R)
Cimetidina
Omeprazol
Efeitos não-estereosseletivos
sobre ambos os isômeros
Amiodarona
Exemplos de fármacos que inibem a
secreção tubular renal
Fármacos que causam
inibiç
inibição
Fármaco afetado
Probenicida
Sulfinpirazona
Fenilbutazona
Sulfonamidas
Aspirina
Diuré
Diuréticos tiazí
tiazídicos
Indometacina
Penicilina
Azidotimidina
Indometacina
Vepamil
Amiodarona
Quinidina
Digoxina
Indometacina
Furosemina (frusemida)
frusemida)
Aspirina
Fármacos antiinflamató
antiinflamatórios
nãonão-esteroidais
Metotrexato
Fatores Genéticos
• Variação genética é uma onte importante de
variabilidade farmacocinética.
• Há vários exemplos claros onde a variação
genética influencia a resposta ao fármaco,
incluindo:
– Acetiladores lentos/rápidos (hidralazina, procainamida,
isoniazida);
– variantes da colinesterase plasmática (suxametônio);
– Poliforfismo da hidraxilase (desbrisoquina).
• No futuro, o perfil de um DNA individual para
polimorfismos de nucleotídeos isolados (SNPs)
pode oferecer um caminho para antecipar a
responsividade ao fármaco.
Reações Idiossincrásicas
• Reações nocivas, algumas fatais, que
ocorrem em uma pequena minoria de
indivíduos.
• Reações podem ocorrer com baixas doses.
• Fatores genéticos podem ser responsáveis
(p.ex., sensibilidade à primaquina,
hipertermia maligna), embora com
freqüência a causa seja mal compreendida
(p.ex., depressão da medula óssea com o
cloranfenicol).
• Fatores imunológicos são também
importantes.
Variações devido a doenças
- Alterações Farmacocinéticas
• Absorção:
– Estase gástrica (p. ex., enxaqueca);
– má-absorção (p. ex., esteatorréia a partir de insuficiência
pancreática);
– edema da mucosa ileal (p.ex. falência cardíaca, síndrome
nefrótica).
• Distribuição:
– Ligação alterada à proteína plasmática (p. ex., da fenitoína na
falência renal crônica);
– Barreira hematoencefálica prejudicada (p. ex. à penicilina na
meningite).
• Metabolismo:
– Doença hepática crônica;
– Hipotermia.
• Excreção:
– Falência renal aguda e/ou crônica.
Variações devido a doenças
- Alterações Farmacodinâmicas
• Receptores (p. ex., miastenia gravis,
diabetes insipidus nefrogênico,
hipercolesterolemia familiar).
• Transdução de sinal (p. ex., pseudohipoparatireoidismo, puberdade
precoce familiar).
• Mecanismos desconhecidos (p. ex.
sensibilidade aumentada à petidina no
hipotireoidismo).
Interações entre Fármacos
• Há muitas e variadas; a regra é: se está em dúvida,
verifique.
• Interações podem farmacodinâmicas ou
farmacocinéticas.
• Interações farmacodinâmicas são com frequencias
previsíveis a partir das ações dos fármacos que
interagem.
• Interações farmacocinéticas podem envolver
efeitos sobre:
–
–
–
–
Absorção;
Distribuição (competição pela ligação à proteína);
Metabolismo hepático (indução ou inibição);
Excreção renal.