UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA
DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA
COMO MANIFESTAÇÃO DE
DOENÇA INFLAMATÓRIA
INTESTINAL
TATIANA FURLAN BERRETA FORNARO
Residente de 3° Ano
DOENÇA INFLAMATÓRIA
INTESTINAL
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A categoria de Doença Inflamatória Intestinal
(DII) é classicamente composta por Retocolite
Ulcerativa (RCU) e Doença de Crohn (DC).
Constituem duas doenças separadas, porém
muito proximamente relacionadas, caracterizadas
por inflamação intestinal.
Geralmente são estudadas em conjunto devido
às características clínicas, epidemiológicas e
patogênicas.
KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients:
Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560
DOENÇA INFLAMATÓRIA
INTESTINAL
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Na maioria das vezes, essas patologias podem
ser diferenciadas pelas características clínicas,
endoscópicas e histológicas.
No entanto, em aproximadamente 10% dos
pacientes, essa diferenciação não é possível,
sendo denominada Colite Indeterminada (CI).
SANT’ANNA, A.M.G.A., SEIDMAN, E.G. Doença Inflamatória Intestinal. In: FERREIRA, C.T. Et
al. Gastroenterologia e Hepatolopia em Pediatria. Rio de Janeiro: Medsi, 2003.p. 199-213.
DOENÇA INFLAMATÓRIA
INTESTINAL
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A incidência de DII varia conforme a região
geográfica, etnia e condições socioeconômicas.
Conforme estudo da Clínica Mayo nos EUA, a
prevalência de Doença de Crohn é
aproximadamente 130 por 100.000 indivíduos, e
da Retocolite Ulcerativa, 100 por 100.000.
Esses achados são similares com outras áreas de
alta ocorrência das doenças, como Noruega e
Suécia, Canadá e Holanda.
KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients:
Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560
DOENÇA INFLAMATÓRIA
INTESTINAL
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No Brasil ainda não há estatística. Sabe-se que, num
levantamento feito no Instituto da Criança, no período de
janeiro/1976 a setembro/2006, foram incluídos 106 pacientes
(38,7% com DC, 50% com RCU e 11,3% CI).
Estima-se que a prevalência de DC em São Paulo seja 14,8 por
100.000 habitantes
Na faixa etária pediátrica, tanto a RCU como a DC podem
ocorrer em qualquer período da infância e da adolescência.
Atualmente, essas doenças vêm sendo diagnosticadas em
números cada vez maiores e em idades cada vez mais precoces.
LOFTUS, EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental
influences. Gastroenterology. 2004;126:1504-1517.
SDEPANIAN, V.L., JUNQUEIRA, J.C.F., KODA, Y.K.L. Doença Inflamatória Intestinal. In: SDEPANIAN,
V.L. Gastroenterologia Pediatrica: manual de condutas. Barueri: Manole, 2010. p. 81-93
VICTORIA, C.R., L.Y. Sassak, and H.R. Nunes, Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel
diseases,in midwestern of Sao Paulo State, Brazil. Arq Gastroenterol, 2009. 46(1): p. 20-5.
DII - ETIOPATOGENIA
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RCU e DC são consideradas doenças autoimunes cujos
mecanismos etiopatogênicos ainda não são conhecidos.
Evidências sugerem que sejam multifatoriais e que
fatores ambientais, genéticos e imunológicos estejam
implicados.
Existe, também, a teoria que em indivíduos
geneticamente suscetíveis, os fatores ambientais
interagindo com a microflora intestinal e na presença de
um evento desencadeador, ativam uma resposta
imunológica anormal, cujo resultado é a inflamação
intestinal crônica.
LOFTUS, EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and
environmental influences. Gastroenterology. 2004;126:1504-1517.
DII - ETIOPATOGENIA
DII – QUADRO CLÍNICO
DII – QUADRO CLÍNICO
DII - TRATAMENTO
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DII é uma doença crônica que se caracteriza por
apresentar períodos de recaída e remissão.
O tratamento tem os seguintes objetivos, a
saber: induzir a remissão da doença, retardar e
reduzir o número de recidivas, normalizar e
manter o estado nutricional, evitar a ocorrência
de doenças malignas e melhorar a qualidade de
vida dos pacientes.
KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients:
Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560
DII - TRATAMENTO
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA
COMO MANIFESTAÇÃO DE
DOENÇA INFLAMATÓRIA
INTESTINAL
FORMAÇÃO ÓSSEA
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O osso é remodelado através da reabsorção
óssea pela atividade osteoclástica e formado pela
atividade dos osteoblastos.
Normalmente, o osso encontra-se em constante
equilíbrio entre esses dois mecanismos
O hormônio da paratireóide (PTH), a 25(OH)
vitamina D e a 1,25 dihidroxi vitamina D
participam desse processo, pois são os principais
reguladores da homestase do cálcio.
ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease.
Inflammatory Bowel Disease 199;5(3):192-199
FORMAÇÃO ÓSSEA
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Para a densidade mineral óssea manter-se constante, a taxa de
formação óssea deve ser igual a da reabsorção.
Diferentemente dos adultos, o metabolismo ósseo das crianças
em fase de crescimento apresenta uma deposição enorme de
cálcio e um remodelamento acelerado.
O alcance de uma massa óssea adequada durante a infância é a
melhor defesa contra doenças ósseas futuras. Isso ocorre porque
a formação óssea excede a reabsorção em dois períodos de
aceleração do crescimento: nos dois primeiros anos de vida e
durante a adolescência (entre 11 e 14 anos nas meninas e entre
13 e 17 anos nos meninos).
OOSTLANDER, A.E et al. Histomorphometric Analysis Reveals Reduced Bone Mass and Bone Formation in
Patients With Quiescent Crohn’s Disease. GAstroenterology 2011;140:116-123
FORMAÇÃO ÓSSEA
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Pela Organização Mundial de Saúde, a
osteoporose é uma doença caracterizada por
baixa massa óssea e deterioração estrutural do
tecido ósseo, levando à fragilidade óssea e a
maior suscetibilidade a fraturas.
Na osteopenia, há diminuição da massa óssea,
no entanto, não ocorre comprometimento da
microarquitetura óssea.
CAMPOS, L. et al.Osteoporose na infância e na adolescência. Jornal de Pediatria, Vol. 79, Nº6. 2003.
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA
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Diminuição da Densidade Mineral Óssea
(DMO) é reconhecida como complicação de
Doença Inflamatória Intestinal, tanto em
crianças como em adultos.
A maioria dos trabalhos, porém não todos,
sugerem que pacientes com Doença de Crohn
apresentam maior risco se comparados aos com
Retocolite Ulcerativa.
SYLVESTER, F.A et al. Natural History of Bone Metabolism and Bone Mineral Density in
Children With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13(1):42-50
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA
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Em crianças, DII pode interferir com a
obtenção e manutenção do pico de massa óssea,
que é o mais importante determinante da saúde
duradoura do esqueleto.
DII pode afetar o modelamento e o
remodelamento normal do osso, resultando em
diminuição da formação óssea e/ou aumento da
sua reabsorção.
SYLVESTER, F.A et al. Natural History of Bone Metabolism and Bone Mineral Density
in Children With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13(1):42-50
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA
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Alta incidência de osteopenia, osteoporose e
fraturas ósseas tem sido relatadas em pacientes
com DII, comparados com a população geral.
A prevalência de osteopenia e osteoporose varia
entre os estudos, sendo reportada ao redor de
42% e 16%, respectivamente.
OOSTLANDER, A.E et al. Histomorphometric Analysis Reveals Reduced Bone Mass and Bone
Formation in Patients With Quiescent Crohn’s Disease. GAstroenterology 2011;140:116-123
DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA
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A patogênese da perda óssea é complexa, multifatorial e
apenas parcialmente compreendida.
Fatores de riscos como erro alimentar, má absorção
intestinal, deficiência de cálcio e de vitamina D e
tratamento com corticosteróides estão sabidamente
envolvidos. Porém, esses fatores não são suficientes
para explicar a perda óssea encontrada.
Recentemente, o processo inflamatório tem sido
apontado como o principal responsável. Citocinas próinflamatórias que contribuem para a resposta imune
intestinal (como TNF-α e RANKL) são reconhecidas
como acentuadoras da reabsorção óssea.
OOSTLANDER, A.E et al. Histomorphometric Analysis Reveals Reduced Bone Mass and Bone
Formation in Patients With Quiescent Crohn’s Disease. GAstroenterology 2011;140:116-123
Papel da má absorção intestinal
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Tanto na DII quanto na Doença Celíaca, a absorção
intestinal está frequentemente alterada devido a redução
da função da mucosa intestinal, especialmente nas fases
de agudização ou, na DII, após ressecção cirúrgica.
Cálcio e vitamina D estão entre as substâncias menos
absorvidas. Esteatorréia, alteração no mecanismo de
transporte do cálcio e falta de vitamina D resultam em
má absorção de cálcio.
Somado a isso, muitos pacientes reduzem ou mesmo
evitam o consumo de leite e seus derivados em todas as
fases da doença e não apenas nas exacerbações.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os
Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65
Papel da má absorção intestinal
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A absorção diminuída de vitamina D pode estar
presente, principalmente nas fases agudas. No
organismo, a vitamina D tem circulação enterohepática,
sendo secretada com a bile e reabsorvida no intestino.
Qualquer prejuízo neste ciclo devido a esteatorréia ou a
ressecção ileal pode contribuir para sua deficiência.
A vitamina D e seus metabólitos são transportados no
plasma pela globulina carreadora de vitamina D (DBP).
A perda de proteínas, incluindo albumina e
imunoglobulinas, está bem documentada na DII, com
conseqüente aumento da perda do complexo DBPvitamina D.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os
Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65
Papel da inflamação intestinal
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Toda doença inflamatória é caracterizada pela liberação
crônica de citocinas pró-inflamatórias por células
imunologicamente competentes.
Citocinas osteotrópicas estão envolvidas tanto no
remodelamento normal quanto anormal do osso, e a
produção aumentada de citocinas na DII está associada
ao aumento da perda óssea.
Algumas citocinas, como IL-1, IL-17 e TNF-α,
estimulam a ação dos osteoclastos; outras, como IL-18
e IL-12, desempenham um efeito inibitório.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os
Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65
Papel da inflamação intestinal
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Recentemente, alguns estudos ofereceram uma nova perspectiva
sobre a patogênese da perda óssea na DII, devido a uma das
mais importantes descobertas da biologia óssea: a presença do
sistema OPG/RANKL/RANK, principal sistema de ativação
dos osteoclastos.
A reabsorção óssea é dependente de uma citocina RANKL
(ativador do receptor de ligante do fator nuclear kb) expressa e
secretada por osteoblastos, que se liga a RANK presente na
superfície dos osteoclastos e estimula a diferenciação dessas
células em osteoclastos ativos.
Os osteoblastos secretam OPG (osteoprotegerina), que atua
como um receptor RANKL, impedindo a ligação RANKLRANK. O resultado é a inibição da atividade dos osteoclastos.
LOCATIVA, P.G.S, FARIAS, M.L.F. Osteoporosis and Inflammation. Arq Bras Endocrinol
Metab. 2010;54/2
Papel da inflamação intestinal
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A homeostase é então alcançada através do
equilíbrio desse sistema.
Moschen et al. demonstraram em seu estudo a
ativação desse sistema na DII, que inclui o
aumento da osteoclastogênese in vitro e a menor
expressão da IL-18 e OPG nos osteoclastos.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os
Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65
Uso de corticosteróides
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A prescrição frequente de corticosteróides (CE) para controlar o
processo inflamatório constitui um risco adicional, pelos efeitos
negativos sobre o metabolismo ósseo.
Os CE afetam negativamente a massa óssea por vários
mecanismos como a redução da absorção intestinal de cálcio,
aumento da excreção renal de cálcio, prejuízo na função dos
osteoblastos e alteração no ciclo da reabsorção osteoclástica.
É importante saber que esses efeitos aparecem rapidamente, e a
alteração na densidade mineral óssea ocorre durante os primeiros
meses de tratamento.
Esse aumento da reabsorção óssea é principalmente devido a
diminuição da síntese de OPG e aumento da produção de
RANKL.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and
Biophysics 2010;503:54-65
ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory
Bowel Disease 199;5(3):192-199
• 60 crianças, recém diagnosticadas (39 Doença de Crohn e 21 Retocolite
Ulcerativa) e 56 crianças controle
• Nível sérico de 25-hidroxi vitamina D e DMO foram analisados, juntamente
com o índice de atividade da DII.
• Nível sérico de 25-hidroxi vitamina D mostrou-se significantemente menor
nos pacientes com DII (p = 0.04) e a DMO nos pacientes com DC estava
diminuída se comparada com os pacientes com RCU (p = 0.039).
• Obtidas biópsias ósseas e análise histomorfométrica de 23 pacientes
adultos com Doença de Crohn
•Observou-se diminuição do volume de osso trabecular, redução da
formação e reabsorção óssea e diminuição do número de osteoclastos.
•Conclusão: em pacientes com Doença de Crohn, há redução da massa
óssea, o que pode estar relacionada a diminuição de osteoclastos.
• DMO, dosagem de citocinas no sangue periférico e dose acumulada de corticosteróide
foram analisadas em 56 pacientes (35 com DC e 21 com RCU). Terapia com Infliximabe
foi considerado nos pacientes com DC.
• 10 pacientes tratados com Infliximabe apresentaram melhor DMO se comparados com
os pacientes sem essa medicação.
• Uso de corticosteróides não apresentou correlação com baixa DMO.
• Relação inversa entre DMO diminuída e nível sérico de IL-6 foi encontrado em
pacientes com RCU.
• Atividade da doença está inversamente relacionada com DMO.
• Densidade mineral óssea foi avaliada em 40 pacientes com doença inflamatória
intestinal através de DXA.
• Foram analisados os dados pregressos para avaliar associações entre densidade
mineral óssea e idade, peso para idade, dose acumulada de corticosteróide, duração da
doença, número de recaídas e ingestão de cálcio.
• Densidade mineral óssea diminuída foi observada em 25% dos pacientes, com
prevalência equivalente entre Doença de Crohn e Retocolite Ulcerativa. Peso para
idade, IMC z-score e dose acumulada de corticosteróide são efeitos independentes
sobre a DMO, que permanecem significantes quando ajustadas à duração da doença.
Diagnóstico
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A técnica mais amplamente utilizada é a densitometria de dupla-emissão com
fonte de raios X (DEXA), e permite medidas do conteúdo mineral ósseo
(CMO) e da densidade mineral óssea (DMO). Porém, deve ser aplicada com
cautela pois a interpretação apropriada dos dados deve considerar a
maturidade esquelética, o desenvolvimento puberal, a etnia, o peso e a altura
do paciente.
Para isso, deve-se calcular o desvio padrão (ou Z-escore) baseado em normas
de idade, sexo, peso e idade óssea.
De acordo com a Sociedade Internacional de Densitometria Óssea, em
pacientes menores do que 20 anos o termo baixa densidade mineral óssea
deve ser usado se o Z-escore da coluna lombar for menor do que 2 DV.
Outros métodos utilizados para medir a DMO incluem a tomografia
computadorizada quantitativa (CTQ) e a ultra-sonografia quantitativa (USQ).
PAGANELLI, M.D.M. et al. Inflammation is the main determinant of low bone mineral density in
pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(4):416-423.
ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory
Bowel Disease 199;5(3):192-199
Tratamento
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Para prevenir a Doença Metabólica Óssea é necessário manter a
doença primária controlada, usar corticosteróide sistêmico na
dose mínima efetiva e pelo menor tempo possível e corrigir as
deficiências de cálcio e vitamina D.
Todos os pacientes devem prevenir a osteopenia/osteoporose
com terapia apropriada desde o início do tratamento com CE.
Os pacientes devem ingerir quantidade suficiente de cálcio,
incentivando a ingestão de alimentos ricos desse elemento.
Se necessário, fazer suplementação de cálcio diário (carbonato de
cálcio, 650 mg, 3 vezes ao dia), acompanhado de 400 UI de
vitamina D2 ou D3, 2 vezes ao dia.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os
Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65
KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients:
Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560
Tratamento
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Em estudo recente, H. Tilg, A.R. Moschen, A. Kaser et
al. avaliaram mudanças na formação e reabsorção
ósseas, no crescimento e na atividade da doença após
54 semanas de terapia com Infliximabe em 112 crianças
com Doença de Crohn moderada e grave.
Observaram aumento do nível sérico da fosfatase
alcalina, sugerindo a inibição da ação do TNF-α nos
osteoblastos.
Esses dados então sugerem que o controle da
inflamação na DII pode ser o tratamento, ou no
mínimo co-tratamento, para prevenir perda óssea.
BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os
Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65
Tratamento
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Nos últimos anos, alguns estudos avaliaram a eficácia do uso dos
bisfosfonados nos casos de Osteoporose segundária à DII. A
biodisponibilidade do uso oral é baixa em pacientes com
qualquer doença intestinal, com agravo nos casos de má
absorção.
Em adultos, houve um aumento significante da densidade
mineral óssea após 1 a 2 anos de tratamento.
No entanto, o uso dos bisfosfonados em crianças ainda é
controverso. A interrupção do remodelamento ósseo resulta em
deformidade óssea e/ou rompimento da mineralização.
Dessa forma, o seu uso não está indicado rotineiramente,
ficando reservado para casos graves e refratários.
ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease.
Inflammatory Bowel Disease 199;5(3):192-199