AVALIAÇÃO
PRELIMINAR
DA
ESTABILIDADE
ACELERADA
DE
COMPRIMIDOS MATRICIAIS COM CLORIDRATO DE PROPRANOLOL 40
mg FORMULADOS COM XILOGLUCANA EXTRAÍDA DAS SEMENTES DE
Tamarindus indica L.
ACCELERATED PRELIMINARY STABILITY EVALUATION OF MATRIX
TABLETS
OF
PROPRANOLOL
HYDROCHLORIDE
40
mg
WITH
XYLOGLUCAN FROM Tamarindus indica L SEEDS
Juciane B. Ramos1, Maria Cristiane C. Ferracine1, Polyana Quintino1 ,Silvio
Franchi Miró2
1 Alunas do último período de Graduação em Farmácia da Universidade
Positivo.
2 Mestre em Ciências Biológicas pela UFPR e Professor do Curso de Farmácia
Universidade Positivo (UP) / Curitiba-PR.
RESUMO
O uso e aceitação de comprimidos matriciais de liberação controlada de
fármacos têm aumentado consideravelmente, porém a expansão deste setor
farmacêutico não vem sendo acompanhada pelos critérios recomendados de
eficácia, estabilidade, segurança e qualidade pelos órgãos competentes. Em
virtude disto, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a estabilidade
preliminar acelerada de comprimidos matriciais de Cloridrato de propranolol 40
mg, formulados com xiloglucana extraída de sementes de Tamarindus indica L.
O método empregado na fabricação dos comprimidos matriciais (LC) foi a
compressão direta. Pode-se afirmar que a Xiloglucana apresenta potencial
capacidade de ser utilizada como excipiente para comprimidos matriciais de
liberação controlada, pois o comprimido matricial (LC) levou 300 minutos para
liberar 96 % da dose de cloridrato de propranolol. Verifica-se também que o
modelo cinético de dissolução para os comprimidos matriciais (LC) foi definido
como Korsmeyer-Peppas, mais especificamente difusão fickiana. O teste de
estabilidade preliminar acelerado dos comprimidos matriciais LC, tendo como
método de doseamento do propranolol a espectrofotometria no ultravioleta em
289 nm não apresentou resultados satisfatórios, sendo impossível determinar o
1
modelo cinético de decomposição do fármaco e também estimar seu prazo de
validade. O método espectrofotométrico adotado para quantificar o propranolol
nos comprimidos LC, durante o teste de estabilidade preliminar acelerado não
se mostrou específico frente aos produtos de degradação, impedindo que fosse
verificado o decréscimo natural da concentração do fármaco nos comprimidos
ao longo do teste.
Palavras-chave: estabilidade; propanolol; xiloglucana, quantificação.
Key words: stabilyst , propranolol, xyloglucan, quantification.
1. INTRODUÇÃO
A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais
como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto
como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes
farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação,
tipo e propriedades dos materiais de embalagem.(1)
Define-se teste de estabilidade acelerado, como sendo o estudo
projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um
produto farmacêutico, em condições forçadas de armazenamento. Os dados
assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa
duração, podem ser usados para avaliar os efeitos químicos e físicos
prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas
exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que
podem ocorrer durante o transporte.(2)
A utilização de sistemas matriciais constituídos por diversos tipos de
polímeros é uma opção interessante, sendo uma das estratégias mais
empregadas quanto ao desenvolvimento de uma formulação oral de liberação
modificada, devido às vantagens inerentes a esses sistemas, como
versatilidade, eficácia, baixo custo de produção, que recorre a equipamentos e
técnicas convencionais, boa biocompatibilidade físico-química, propriedades
não
tóxicas,
biodegradabilidade,
possibilidade
de
incorporar
elevadas
quantidades de substâncias ativas e a capacidade de produção de
comprimidos matriciais por compressão direta com boas propriedades de
friabilidade e dureza.(2)
2
A xiloglucana é obtida de sementes de Tamarindus indica L., fruto
originário
da
África,
pertencente
à
família
Caesalpiniaceae.
É
um
polissacarídeo ramificado presente na parede celular dos vegetais superiores
sendo a hemicelulose predominante na parede primária de dicotiledôneas com
comprimento das cadeias de 200-3500 resíduos de glicose e monocotiledôneas
não-gramíneas é formado por uma cadeia principal composta por glucoses
ligadas β,(1-4) com ramificações laterais de xilose, xilose-galactose ou xilosegalactose-frucose, e apresenta a função estrutural e arquitetônica de conectar
e espaçar as microfibrilas de celulose encontrado em sementes de muitas
dicotiledôneas, nas quais pode ser acumulado como a principal fonte de
reserva de carboidratos.(5)
O Cloridrato de Propranolol é um pó branco ou quase branco, inodoro,
com sabor amargo, aspecto cristalino ou amorfo, solúvel em água ou etanol,
pouco solúvel em clorofórmio e insolúvel em éter etílico, apresentando ponto de
fusão na faixa de 163 a 166 ºC. O propranolol é um antagonista β-adrenérgico
não seletivo, indicado para o tratamento da hipertensão, cardiopatia isquêmica,
certas arritmias cardíacas e sintomas físicos da ansiedade. Possui boa
absorção oral, porém 25 % atinge a circulação sistêmica devido ao
metabolismo de primeira passagem, atingindo níveis plasmáticos após 30
minutos da sua administração oral. O pico de concentração plasmática ocorre
entre 60 a 90 minutos. O fármaco em questão é largamente distribuído nos
tecidos do organismo, chegando rapidamente ao sistema nervoso central e
placenta.(6)
O mecanismo do efeito anti-hipertensivo de cloridrato de propranolol não
está totalmente elucidado. Entre os fatores que podem estar envolvidos,
contribuindo para a ação anti-hipertensiva, estão à diminuição do débito
cardíaco, inibição da secreção de renina pelos rins e a diminuição do tônus
simpático proveniente dos centros vasomotores do cérebro e da quantidade de
cloridrato de propranolol que atinge a circulação após uma dose oral que
depende da quantidade da droga que foi metabolizada durante a primeira
passagem pelo fígado.(6)
O cloridrato de propranolol exerce seus efeitos antiarrítmicos em
concentrações relacionadas ao bloqueio beta-adrenérgico, e este parece ser
seu principal mecanismo de ação antiarrítmica. Em doses superiores às
3
requeridas para o bloqueio beta-adrenérgico, cloridrato de propranolol exerce
efeito quinidina símile ou anestésico símile que afeta o potencial de ação
cardíaca.(6)
Este estudo teve como objetivo fabricar comprimidos matriciais de
liberação controlada com cloridrato de propranolol 40 mg, utilizando o
biopolímero xiloglucana extraído das sementes de Tamarindus indica L e
avaliar de forma preliminar e acelerada a estabilidade da referida formulação,
visando estimar seu prazo de validade.
2 METODOLOGIA
2.1 - Extração da xiloglucana das sementes de Tamarindus indica L.
Utilizaram-se sementes do fruto Tamarindus indica L., adquirido no
mercado municipal de Curitiba, Paraná, que foram previamente separadas da
polpa do fruto, e aquecidas em água destilada, em banho-maria por 30 minutos
a 60 ºC. Removeu-se a cutícula das sementes, que foram lavadas em água
destilada e secas em estufa a 40º C. Para a extração da xiloglucana, as
sementes já descascadas foram batidas com água destilada em um
liquidificador convencional, até total desintegração das mesmas, formando uma
solução bastante viscosa. Esta solução foi tratada com cloreto de sódio (NaCl)
0,1 Mol/L, obedecendo a proporção de 5 mL de solução de NaCl para cada
500 mL da solução do polímero. A este extrato aquoso foi adicionado dois
volumes de álcool etílico, para que ocorresse a precipitação da xiloglucana. Em
seguida, o precipitado foi filtrado sob vácuo em funil de Buchner, e lavado
diversas vezes com álcool etílico. A torta assim obtida foi suspensa em acetona
pura (PA), sendo agitada mecanicamente por 30 minutos, e filtrada logo em
seguida sob vácuo em funil de Buchner. Repetiu-se este procedimento uma
segunda vez e secou-se a torta em estufa a 40º C, até que a acetona
evaporasse completamente, formando então, um pó de cor clara com cheiro
adocicado, característico de xiloglucana.(4) Este material foi triturado em gral de
porcelana e suas partículas padronizadas por tamis de 32 mesh.
4
2.2 Formulação dos comprimidos de cloridrato de propranolol 40mg
Utilizou-se na formulação dos comprimidos matriciais de liberação
prolongada, 40 mg de cloridrato de propranolol, 18,34 mg de celulose
microcristalina HP 102, 18,2 mg de estearato de magnésio, 0,65 mg de dióxido
de silício, 3,49 mg de silicato de magnésio e xiloglucana extraída da semente
do tamarindo em quantidade suficiente para (qsp) 170 mg por comprimido.
2.3 Preparação da mistura de pós
O lote de comprimidos fabricados apresentou massa correspondente a
novecentos comprimidos. Cada componente da formulação foi padronizado
individualmente por tamis de 32 mesh. A mistura dos componentes foi
conduzida em gral de porcelana com trituração por 5 minutos.
2.4 Fabricação dos comprimidos
Os comprimidos matriciais de liberação controlada foram obtidos por
compressão direta em máquina rotativa, marca Usi Ram, modelo URM-10,
usando punções de 10 mm de diâmetro. Pesaram-se alíquotas de 170 mg do
material a comprimir, equivalente ao peso de um comprimido para regulagem
manual do volume da câmara de compressão e da dureza do comprimido
(força de compressão). Os comprimidos foram obtidos mecanicamente,
determinando-se a cada 3 minutos o peso médio de 10 unidades e a dureza de
1 comprimido, em durômetro de mola marca Nova Ética, modelo 298. Os
comprimidos foram selecionados, desprezando-se as unidades quebradas ou
lascadas e acondicionados em frasco plástico para posterior análise de suas
propriedades e avaliação da estabilidade.
2.5 Controle de qualidade dos comprimidos
2.5.1 Dureza
O teste consistiu em submeter o comprimido à ação de um aparelho que
mede a força aplicada diametralmente, necessária para esmagá-lo. Esta força
é medida em Newton (N). Para este teste de comprimidos, o mínimo aceitável
é 30 N (aproximadamente 3 kgf), segundo a Farmacopéia Brasileira IV, (1988)
(7)
, sendo feita determinações com dez unidades.
5
2.5.2 Friabilidade
O teste consistiu em pesar com exatidão vinte comprimidos, colocá-los
no friabilômetro (marca Nova Ética, modelo 300) e submete-los à ação do
aparelho, retirando-os após efetuadas cem rotações num período de cinco
minutos. Após remover qualquer resíduo de poeira dos comprimidos, eles
foram novamente pesados. A diferença entre o peso inicial e o peso final dos
comprimidos representa a friabilidade em função da porcentagem de pó
perdido. Consideram-se aceitáveis os comprimidos com perda inferior a 1,5 %
do seu peso, segundo a Farmacopéia Brasileira IV, (1988)
(7)
Para cálculo da
porcentagem de friabilidade não são considerados os comprimidos lascados ou
que se separam em duas camadas.
2.5.3 Uniformidade de peso
Pesou-se individualmente 20 comprimidos e determinou-se o peso
médio em balança analítica marca Shimadzu, modelo AY220. Pode-se aceitar
não mais que duas unidades fora do limite especificado na Tabela 1, em
relação ao peso médio, porém nenhuma unidade poderá estar acima ou abaixo
do dobro das porcentagens indicadas, segundo a Farmacopéia Brasileira IV
(1988). (7)
Tabela 1: especificações para variação de peso de comprimidos,
segundo a Farmacopéia Brasileira IV, 1988.
Formas farmacêuticas
Peso médio ou valor nominal
Limites de
declarado
variação
Até 80,0 mg
± 10,0%
Entre 80,0 e 250,0 mg
±7,5%
Acima de 250,0 mg
±5,0%
COMPRIMIDOS, NÚCLEOS
PARA
DRÁGEAS,COMPRIMIDOS
EFERVESCENTES,
COMPRIMIDOS
SUBLINGUAIS,
COMPRIMIDOS VAGINAIS
E PASTILHAS
6
2.5.4 Doseamento dos comprimidos de cloridrato de propranolol por
espectrofotometria no ultra-violeta (UV)
Os comprimidos matriciais de cloridrato de propranolol 40 mg foram
doseados segundo a metodologia preconizada pela Farmacopéia Brasileira IV,
(2001)
(8)
em triplicata por espectrofotometria no ultravioleta, em comprimento
de onda máximo (máx) de 289 nm. Para tanto foi elaborada curva de padrão,
utilizando-se cloridrato de propranolol padrão Sigma, compreendendo as
concentrações de 32, 36, 40, 44 e 48 g/mL em metanol absoluto. Esta
metodologia foi validada segundo o atributo de especificidade, pela
comparação dos valores de máx na faixa de 400 a 200 nm, por varredura em
espectrofotômetro de uma amostra do comprimido matricial de propranolol
submetido à extração e diluição adequada, e a mistura dos excipientes do
comprimido, correspondente ao placebo. A linearidade do método foi
determinada por meio de regressão linear da curva padrão, determinando-se o
coeficiente de correlação de Pierson (R2) e a equação da reta.
2.5.5 Determinação do perfil de dissolução dos comprimidos matriciais de
liberação controlada de cloridrato de propranolol 40 mg
O perfil de dissolução foi realizado de acordo com metodologia
preconizada pela Farmacopéia Brasileira IV, 2001.(8). O experimento foi
realizado em aparelho de dissolução Nova Ética, modelo 299, tendo como meio
de dissolução 1000 mL de ácido clorídrico 1 %, empregando-se cesta (aparato
1) a 100 rpm e temperatura do meio de 37 ºC  5. Alíquotas de 10 mL foram
coletadas para determinação do perfil de dissolução da amostra nos seguintes
tempos: 5, 10, 20, 30, 60, 120, 180, 240 e 300 minutos. Após a retirada de
cada alíquota, efetuou-se a reposição do volume com mesmo meio de
dissolução.
As alíquotas foram previamente filtradas em membrana de acetato de
celulose (0,45 μm) e posteriormente quantificadas por espectrofotometria na
região do ultravioleta em 289 nm, utilizando meio de dissolução para ajuste do
zero.
7
2.5.6 Determinação do modelo cinético de dissolução dos comprimidos
matriciais de cloridrato de propranolol 40 mg
O modelo cinético de dissolução foi determinado através da análise
exploratória dos dados utilizando a eficiência de dissolução ED (equação 1) e
modelos cinéticos de liberação. A ED foi calculada a partir da curva de
porcentagem dissolvida versus tempo, após obter-se a área sob a curva (ASC)
e a área total do gráfico. Como parâmetros dependentes foram avaliados
quatro modelos matemáticos para interpretação da cinética de dissolução,
visando à determinação da ordem do processo: ordem zero, primeira ordem,
Higuchi e Korsmeyer-Peppas (Tabela 2).
O modelo mais adequado para descrever a cinética de dissolução da
formulação LC foi selecionado após análise de regressão linear, realizada no
intervalo em que a formulação permanecia liberando o fármaco. Essa seleção
foi baseada nos valores de coeficiente de correlação de Pearson (R2).
T
ED (%) 
 Y  dt
0
Y100  T
 100
(1)
onde Y = a porcentagem de fármaco em função do tempo, T = tempo total de
ensaio e Y100 = quantidade total de fármaco no comprimido.
Tabela 2 - Modelos matemáticos aplicados no estudo cinético no perfil de
dissolução. Onde: Q1 é a quantidade de fármaco liberada no tempo t, Q0 a
quantidade inicial de fármaco em solução, K1 a constante de primeira ordem; K0
é a constante de liberação de ordem zero; ft é a quantidade de fármaco
dissolvida no tempo t, KH é a constante de dissolução de Higuchi; M é a
quantidade de fármaco no tempo de equilíbrio, Mt a quantidade de fármaco
difundido no tempo t, K a constante de dissolução de Korsmeyer-Peppas.
8
Modelo
Equação
Primeira ordem
log Q1  (log Q0  K1t ) / 2,303
Zero ordem
Q1  Q0  K 0 t
Higuchi
ft  K H t 0,5
Korsmeyer-
Mt / M  Kt n log( M (t l ) / M  log K  n log( t  l )
Peppas
2.5.7 Avaliação preliminar da estabilidade acelerada dos comprimidos
A avaliação preliminar da estabilidade acelerada dos comprimidos foi
realizada acondicionando-os em frasco de vidro neutro e submetendo-os às
seguintes condições de stress: estufa elétrica a 40º C ± 2º C e 50º C ± 2º C,
geladeira a 5º C ± 2º C e exposição à luz solar em janela, durante 21 dias. Uma
amostra controle foi acondicionada à temperatura ambiente e no escuro. A
cada 7 dias, a contar do tempo zero, foram coletadas alíquotas para avaliação
das propriedades organolépticas (aspecto, cor e odor), dureza, friabilidade,
variação de peso e doseamento. O perfil de dissolução foi determinado no
tempo zero e ao final do teste de estabilidade, para a amostra controle e à que
foi submetida à temperatura de 40º C, para fins de comparação.
3. RESULTADOS
3.1 Extração da xiloglucana das sementes de Tamarindus indica.
Partiu-se de 3,2 Kg de frutos de tamarindo, de onde foram obtidas as
sementes que após o processo de extração, originaram 48,76 g de xiloglucana
purificada,
com
coloração
bege
clara
e
odor
levemente
adocicado,
representando um rendimento de 75,9 % em relação ao peso inicial dos frutos.
3.2 Formulação e fabricação dos comprimidos de cloridrato de
propranolol 40 mg
Foram
obtidos
novecentos
comprimidos
matriciais
de
liberação
controlada de cloridrato de propranolol 40 mg, doravante designados por LC.
9
3.3 Controle de qualidade dos comprimidos
3.3.1 Características organolépticas
Os comprimidos obtidos apresentaram aspecto homogêneo, com
coloração caramelo e inodoros.
3.3.2 Dureza
Tabela 03: Resultados do teste de dureza das amostras de comprimidos LC
Amostra
Dureza média (kgf) ± desvio
padrão
Comprimidos de liberação controlada (LC)
7,66 0± 0,516
3.3.3 Friabilidade
Tabela 04: Resultados do teste de friabilidade das amostras de comprimidos
LC.
Amostra
% média de friabilidade ±
desvio padrão
Comprimidos de liberação controlada (LC)
0,583 ± 0,1305
3.3.4 Uniformidade de peso
Tabela 05: Resultados do teste de uniformidade de peso das amostras de
comprimidos LC.
Amostra
Peso médio (mg) de 20
comprimidos ± desvio padrão
Comprimidos de liberação controlada (LC)
179,56  3,471
.
10
3.3.5 Determinação do perfil de dissolução dos comprimidos matriciais de
liberação controlada de cloridrato de propranolol 40mg
Figura 1: Perfil de dissolução do comprimido de propranolol (LC) 40 mg.
100
% Dissolvida
80
60
40
20
0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
Tempo (min)
3.3.6 Doseamento dos comprimidos de cloridrato de propranolol por
espectrofotometria no ultra-violeta (UV)
A curva padrão do cloridrato de propranolol, bem como o coeficiente de
correlação de Pierson (R2) e a equação da reta.
A partir da curva padrão, determinou-se que a concentração de
propranolol nos comprimidos LC foi de 34,12 mg  4,3292, correspondendo a
97,48%  1,236926 de substância ativa.1,236926
3.3.7 Avaliação preliminar da estabilidade acelerada dos comprimidos
matriciais de cloridrato de propranolol 40 mg (LC)
As propriedades organolépticas dos comprimidos LC mantiveram-se
inalteradas, se comparadas com o tempo zero, durante os vinte e um dias de
avaliação da estabilidade acelerada, para todas as condições de stress, ou
seja, os comprimidos permaneceram com aspecto homogêneo, coloração
caramelo e inodoros.
A dureza dos comprimidos LC durante o teste de estabilidade preliminar
acelerada manteve-se estável dentro dos limites de 7,66 0± 0,516 kgf e 8,06±
11
0,4328 kgf, em todas as condições de stress a que as amostras foram
submetidas.
Tabela 6: resultados da porcentagem (%) de friabilidade dos comprimidos LC,
durante os vinte e um dias do teste preliminar de estabilidade acelerado, nas
várias condições de stress.
TEMPO
7 DIAS
14 DIAS
21 DIAS
0,583 %
0,513 %
0,585 %
0,590 %
Estufa 40°C
0,583 %
0,554 %
0,629 %
0,580 %
Estufa 50°C
0,583 %
0,699 %
31 %
37 %
Geladeira 4°C
0,583 %
0,303 %
0,4081 %
0,338 %
Exposição à
0,583 %
0,355 %
0,425 %
0,774 %
ZERO
Amostra
controle
luz solar
.
Tabela 7: resultados de peso médio em mg dos comprimidos LC, durante os
vinte e um dias do teste preliminar de estabilidade acelerado, nas várias
condições de stress.
Amostra
TEMPO ZERO
7 DIAS
14 DIAS
21 DIAS
179,56  3,471
178,52  6
177,785,811
175,445,768
179,56  3,471
174,77 7,09
173,5055,782
171,1 4,717
179,56  3,471
177,5  6,609
174,85  4,78
172,61  5,12
179,56  3,471
177,984,004 178,4254,913 173,275,153
179,56  3,471
176,014,516 177,95  5,385 175,576,318
controle
Estufa
40°C
Estufa
50°C
Geladeira
4°C
Exposição
à luz solar
12
Verificou-se que em todas as condições de stress os comprimidos
mantiveram o peso médio ao longo do tempo relativamente estável, de forma
que nenhuma das vinte unidades analisadas em cada condição em função do
tempo apresentou peso acima ou abaixo de 7,5%, conforme estabelecido pela
monografia do comprimido de propranolol da Farmacopéia Brasileira IV, (2001)
(8)
.
Tabela 8: Resultados do doseamento dos comprimidos LC de cloridrato de
propranolol 40 mg, durante 21 dias do teste de estabilidade acelerado nas
diferentes condições de stress (%± desvio padrão relativo).
Condições de stress
Tempo
Estufa 40º C
Estufa 50º C
Geladeira
Controle
Janela
7º dia
102,834 ±
1,0034
102,834
±2,754
98,8866
±1,096
86,2348
±1,763
97,0647
±1,852
14ºdia
104,7571
±1,532
104,7571
±0,986
113,0567
±2,764
102,6316
±2,863
105,8704
±1,643
21º dia
102,1255
±2,321
115,8907
±2,543
101,9231
±1,748
101,1134
±1,037
104,417
±0,853
4. DISCUSSÃO
4.1 Extração da xiloglucana da semente de Tamarindus indica
Durante o método de extração da xiloglucana do fruto do tamarindo, as
sementes foram aquecidas em água destilada, em banho-maria por 30 minutos
a 60 ºC para inativação das enzimas germinativas, que poderiam decompor o
polissacarídeo de interesse após a extração. O processo de extração por
turbólise das sementes em água destilada, em liquidificador convencional
mostrou-se eficiente, promovendo de forma rápida a desintegração das
sementes e liberação do polissacarídeo, que imediatamente se hidrata,
formando uma solução de elevada viscosidade. Esta solução foi tratada com
NaCl 0,1 mol/L para ocorrer um aumento da solubilidade das proteínas livres
(efeito Salting in), facilitando a purificação do polímero.(4) A adição de álcool
etílico absoluto em excesso ao meio de extração leva à precipitação do
biopolímero hidratado, que é pouco solúvel neste solvente. A filtração sob
vácuo faz a separação da torta de polissacarídeo do meio de extração, que
13
quando lavada com álcool absoluto sucessivas vezes sofre desidratação. A
resuspensão da torta em acetona PA, com posterior agitação por 30 minutos,
favorece a purificação da xiloglucana das proteínas presentes na semente, que
são extraídas junto, segundo metodologia preconizada por Redeschi MCM,
2006
(4)
. Após a filtração sob vácuo e secagem, a xiloglucana purificada foi
passada por tamis de 32 mesh para uniformização de suas partículas e
obtenção do excipiente matricial para desenvolvimento da formulação dos
comprimidos de propranolol 40 mg de liberação controlada.
4.2 Formulação dos comprimidos de cloridrato de propranolol 40 mg
A formulação dos comprimidos matriciais de liberação prolongada de
propranolol 40 mg apresenta celulose microcristalina HP 102 (partículas de 100
µm) como diluente e aglutinante. O dióxido de silício entra na formulação com
função de excipiente lubrificante e absorvente de umidade. O silicato de
magnésio (talco) favorece o fluxo do material da grade distribuidora do pó, da
máquina de comprimidos, para o interior da câmara de compressão, tendo,
portanto, função de deslizante, o que garante a regularidade de peso dos
comprimidos do mesmo lote. Já, o estearato de magnésio tem função de
antiaderente, evitando que os componentes da formulação fiquem aderidos às
partes metálicas da máquina de compressão, como punções e matrizes,
comprometendo a eficiência do processo de compressão, e até mesmo
levando a formação de falhas como lascas nos comprimidos fabricados. A
xiloglucana foi utilizada como biopolímero hidrofílico, formador de matriz,
visando controlar a velocidade de liberação do propranolol, após administração
oral do comprimido.
O método de fabricação dos comprimidos matriciais LC foi compressão
direta, que envolveu a mistura de todos os componentes da formulação
previamente pesados e padronizados por tamis de 32 mesh. Este método é o
eleito, na maioria das vezes pela indústria farmacêutica, por ser de fácil
execução, rápido e mais econômico que os métodos de compressão por
granulação.
A formulação LC foi levada para compressão, regulando-se a máquina
compressora para obtenção de comprimidos de 170 mg e dureza de 8 kgf. O
peso dos comprimidos é definido pela altura do punção inferior da máquina
14
compressora, no ponto mais baixo do ciclo, regulado pela posição mais alta ou
mais baixa da rampa de alimentação. Subindo-se a rampa de alimentação,
desloca-se o punção superior para cima, reduz-se o volume da câmara de
compressão, diminuindo também o peso do comprimido obtido. A força de
compressão é definida pela altura do punção superior, no ponto mais baixo do
ciclo, sendo definida pela posição dos rolos compressores superior e inferior.
Quanto mais elevado o rolo compressor inferior, e mais baixo o rolo
compressor superior, maior a força de compressão e, consequentemente,
maior a dureza dos comprimidos obtidos. Desejavam-se comprimidos de
liberação controlada para LC, que não desagregasse, formando uma matriz
hidrófila de xiloglucana, pela hidratação ao entrar em contato com o meio de
dissolução in vitro, ou suco gástrico in vivo. Por este motivo os comprimidos
matriciais LC devem ter uma dureza elevada, garantindo uma maior
aglutinação do biopolímero com os demais componentes da formulação,
mantendo-o intacto sem desagregar por várias horas.
4.3 Controle de qualidade dos comprimidos
4.3.1 Características organolépticas
As características organolépticas de um medicamento representam um
critério de qualidade considerado subjetivo, não sendo usadas como critérios
únicos para avaliação da qualidade, porém guardam uma relação direta com as
características físico-químicas
e microbiológicas
do produto.
Qualquer
alteração no aspecto, cor, odor ou sabor de um medicamento pode ser um
indício de alterações físicas, químicas e/ou microbiológicas, durante sua vida
de prateleira ou para fins avaliação de estabilidade.
4.3.2 Dureza
O teste de dureza é caracterizado pela resistência do comprimido ao
esmagamento ou ruptura sob pressão radial. Segundo a Farmacopéia
Brasileira IV (1988) (7), o critério de aceitação para dureza de comprimidos é no
mínimo 3kgf, medido em durômetro de mola. Não existe valor máximo para
dureza, uma vez que o tempo de desagregação é quem o determinará. Os
comprimidos
obtidos
apresentaram
dureza
média
de
10
unidades
15
correspondente a 7,66 kgf 0± 0,516 para formulação LC, gerando comprimidos
matriciais que não sofrem desagregação.
4.3.3 Friabilidade
O teste de friabilidade é a falta de resistência dos comprimidos à
abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica,
denominada friabilômetro. A friabilidade dos comprimidos LC foi de 0,583% ±
0,1305. Segundo a Farmacopéia Brasileira IV (1988)
(7)
, consideram-se
aceitáveis comprimidos que tenham friabilidade inferior a 1,5% do seu peso,
sem nenhum comprimido lascado ou quebrado ao fim do teste. Com base
neste critério, consideram-se aprovados em friabilidade os comprimidos
desenvolvidos.
4.3.4 Uniformidade de peso
Com base nos dados da Farmacopéia Brasileira IV (1988)
(7)
,
comprimidos com peso entre 80 e 250 mg (tabela 1) devem apresentar um
limite de variação de peso de  7,5%, em relação ao peso médio. Numa
amostra de 20 comprimidos, até dois comprimidos podem estar fora deste
limite, porém nenhum poderá estar abaixo ou acima do dobro da porcentagem
indicada na tabela 1, ou seja 15%. Neste caso a variação de peso aceita é de
193,02 mg a 166,093 mg, uma vez que o peso médio ficou em 179,56 mg para
os comprimidos LC. Todos os comprimidos analisados apresentaram-se dentro
dos limites, fato que define o lote como válido em relação à uniformidade de
peso.
4.3.5 Perfil de dissolução dos comprimidos matriciais de cloridrato de
propranolol 40 mg
Na figura 1 é observado o perfil de dissolução da formulação LC.
Com este resultado foi possível calcular o parâmetro de eficiência de
dissolução (ED%). Este parâmetro, proposto por Khan e Rhodes, é
amplamente utilizado quando se deseja avaliar a equivalência farmacêutica
entre formulações.(9)
Através da ED é permitido avaliar não apenas a quantidade de fármaco
liberada ao fim de um determinado tempo, mas a cinética de liberação ao longo
16
de todo período em questão. Esse conceito detém a vantagem de poder ser
teoricamente relacionado com os dados in vivo, uma vez que a extensão da
absorção de um fármaco in vivo é proporcional à sua concentração dissolvida e
ao tempo que permanece em contato com as regiões de absorção do trato
gastrintestinal. O resultado da ED% obtido foi 58,07 % para LC.
Outros modelos cinéticos foram avaliados por meio da linearização dos
dados de dissolução de acordo com o tempo e porcentagem de fármaco
liberado. Para a escolha do modelo cinético mais adequado foi utilizado o
coeficiente de correlação de Pearson (R), que se aproxima da perfeita
linearidade.
Tabela 2 - Linearização do perfil de dissolução ajustado de acordo com o
coeficiente de correlação de Pearson (r) para formulação LC.
Perfil
Zero Ordem
LC
0,9654
Primeira Ordem Higuchi
0,9794
Korsmeyer-Peppas
0,9934
0,9939
A partir dos resultados foi observado que o modelo cinético obtido para
os comprimidos matriciais de xiloglucana foi de Korsmeyes-Peppas.
O modelo de korsmeyer-Peppas é geralmente usado para analisar o
mecanismo de liberação de fármacos a partir de matrizes poliméricas, quando
este é desconhecido ou quando existe mais de um mecanismo envolvido.
Peppas em 1985 utilizou o valor n (tabela 9) para caracterizar os diferentes
mecanismos de liberação, incluindo os Fickianos e não-Fickianos ou anômalos.
O valor de n obtido para os comprimidos matriciais de xiloglucana foi 0,3881
confirmando o mecanismo de liberação por difusão fickiana.
Tabela 9: Relação entre o valor n e o mecanismo de liberação, segundo
PEPPAS (1985).
Expoente de liberação
Mecanismo de
(n)
transporte
0,43
Difusão Fickiana
0,43 < n < 0,85
Transporte anômalo
0,85
Transporte caso II
17
> 0,85
Transporte supercaso II
4.3.6 Doseamento dos comprimidos de cloridrato de propranolol por
espectrofotometria no ultravioleta (UV)
Verifica-se pela figura 2 (curva padrão do cloridrato de propranolol em
289 nm), que o coeficiente de correlação de Pierson Rr2 foi de 0,9926,
caracterizando método quantitativo linear no intervalo de concentração de 28 a
42g/mL, uma vez que a RDC nº 899/2003,(3) que determina o guia de
validação de metodologias analíticas e bioanaliticas estabelece que o valor de
R2 para análises quantitativas deve ser no mínimo 0,99, para garantia de
relação diretamente proporcional entre concentração e absorbância.
A partir da curva padrão, determinou-se que a concentração de
propranolol nos comprimidos LC foi de 34,12 mg  4,3292, correspondendo a
97,48%  12,36926 de substância ativa, estando de acordo com a
especificação para prova de atividade, com base na monografia do comprimido
de cloridrato de propranolol segundo Farmacopéia Brasileira IV (2001), (8) que
estabelece que o critério de aceitação é no mínimo 90 % e no máximo 110 %
de fármaco.
4.3.7 Avaliação preliminar da estabilidade acelerada dos comprimidos
Levando
em
conta
que
as
características
organolépticas
dos
comprimidos LC mantiveram-se estáveis, se comparado com o tempo zero,
para todas as condições de stress, durante o teste preliminar de estabilidade
acelerado, pode-se afirmar que não devem ter ocorrido alterações físicoquímicas e/ou microbiológicas significativas na amostra.
A determinação da dureza dos comprimidos ao longo dos vinte e um
dias de estabilidade preliminar acelerada mostrou que a amostra LC também
se comportou de maneira estável frente ao parâmetro dureza, pois não houve
variação significativa para nenhuma das condições de stress à que os
comprimidos foram submetidos.
A análise de friabilidade dos comprimidos LC ao longo do teste de
estabilidade preliminar acelerado indica estabilidade de valores para a amostra
controle durante todo o período avaliado. Na temperatura de 40° C, a
18
friabilidade sofreu pequeno aumento no décimo quarto dia do teste, retornando
ao valor próximo ao do tempo zero em 21 dias. A 50° C, houve aumento na
porcentagem de friabilidade em relação ao tempo zero, aos sete dias do teste
preliminar de estabilidade acelerada, sendo que a partir de quatorze dias a
porcentagem subiu para valores maiores que 1,5 %, indicando falta de
estabilidade dos comprimidos para este atributo, uma vez que a porcentagem
limite de friabilidade estabelecida supera o valor máximo esperado de 1,5 %,
conforme especificado pela Farmacopéia Brasileira IV (1988) (7). Na geladeira a
4° C, observa-se uma redução da porcentagem de friabilidade, ao longo dos
vinte e um dias do teste preliminar de estabilidade acelerado. Este fato pode
ser justificado pelo aumento da contração interpartículas, em função do
abaixamento da temperatura, levando ao aumento da coesão entre as
mesmas, com redução da porcentagem de friabilidade da Farmacopéia
Brasileira IV (1988).
(7)
. A exposição à luz solar foi a condição de stress que
mais gerou oscilações nos valores de porcentagem de friabilidade, havendo
aos sete dias uma redução no valor, comparado com o tempo zero, seguido de
aumento significativo e progressivo aos quatorze e vinte um dias de análise.
Este resultado sugere que os comprimidos LC devem ser embalados em frasco
que os proteja da ação da luz solar.
Para uniformidade de peso, observa-se que os comprimidos LC
mantiveram-se estáveis, com pequenas variações de peso ao longo dos vinte e
um dias do teste de estabilidade preliminar acelerado, para todas as condições
de stress. Observa-se também que neste atributo, o lote de comprimidos LC
não sofreu variação de peso significativa que viesse a reprovar o mesmo em
nenhuma das condições de stress, com base nas especificações de variação
de peso estabelecidas pelo teste de determinação de peso em formas
farmacêuticas da Farmacopéia Brasileira IV (1988). (7)
Verifica-se que os resultados do doseamento dos comprimidos LC
sofreram pouca variação ao longo dos vinte um dias do teste preliminar de
estabilidade acelerada, para todas as condições de stress. Esperava-se que
para a amostra controle, mantida na temperatura ambiente a porcentagem de
propranolol no comprimido sofresse pouca variação, pois nesta condição temos
a menor velocidade de decomposição do fármaco, ao longo do teste preliminar
de estabilidade. Já para as temperaturas elevadas, 40º C e 50º C e exposição
19
à luz solar, esperava-se que a porcentagem de propranolol nos comprimidos
LC tivesse uma variação maior, se comparado com o controle, sofrendo um
decréscimo mais significativo ao longo o tempo de duração do teste preliminar
de estabilidade acelerado. Este fato é justificado pelo aumento da temperatura
levar ao aumento da velocidade de degradação do propranolol, bem como a
radiação solar catalisar a maiorias das reações de degradação de fármacos.
Verifica-se, com base nos resultados da tabela 8 que a porcentagem do
propranolol nos comprimidos LC praticamente não sofreu decréscimo nas
temperaturas elevadas, nem por exposição à luz solar, durante os vinte e um
dias do teste de estabilidade preliminar. Pode-se afirmar, portanto, que o
método espectrofotométrico de doseamento utilizado para quantificar o
propranolol nos comprimidos não se mostrou específico frente aos produtos de
degradação do fármaco para estudo de estabilidade, ou seja, os produtos de
degradação absorvem em comprimento de onda igual ou muito próximo do
propranolol não degradado. Em função destes resultados, não foi possível
determinar a cinética de degradação do propranolol nos comprimidos LC, bem
como estimar seu prazo de validade. Pelo mesmo motivo, também não foi
determinado o perfil de dissolução dos comprimidos LC ao final do teste
preliminar de estabilidade acelerada, uma vez que o método de quantificação
do propranolol para ensaio de dissolução também é espectrofotométrico,
segundo a Farmacopéia Brasileira IV (2001). (8)
5. CONCLUSÃO
Comprimidos matriciais de liberação controlada (LC), contendo cloridrato
de propranolol 40 mg, como fármaco modelo foram desenvolvidos neste
trabalho a partir do biopolímero xiloglucana, extraída das sementes de
tamarindus indica. Podemos afirmar, portanto, que a xiloglucana apresenta
potencial capacidade de ser utilizada como excipiente para comprimidos
matriciais de liberação controlada, uma vez que o perfil de dissolução in vitro,
do comprimido de liberação controlada (LC) com xiloglucana, levou 300
minutos para liberar 96 % da dose de cloridrato de propranolol veiculada no
comprimido. O modelo cinético de dissolução para os comprimidos matriciais
(LC) foi definido como Korsmeyer-Peppas, mais especificamente difusão
fickiana. Todos os demais parâmetros de qualidade dos comprimidos LC
20
mostraram-se dentro das especificações preconizados pela Farmacopéia
Brasileira IV (1988).
(7)
O teste de estabilidade preliminar acelerado dos
comprimidos matriciais LC, tendo como método de doseamento do propranolol
nos comprimidos a espectrofotometria no ultravioleta em 289 nm não
apresentou resultados satisfatórios, sendo impossível determinar o modelo
cinético de decomposição do fármaco e também estimar seu prazo de validade.
O método espectrofotométrico adotado para quantificar o propranolol nos
comprimidos LC, durante o teste de estabilidade preliminar acelerado não se
mostrou específico frente aos produtos de degradação, impedindo que fosse
verificado o decréscimo natural da concentração do fármaco nos comprimidos,
ao longo do teste, sobretudo nas condições de stress de temperaturas
elevadas e frente à exposição à luz solar, que são fatores que catalisam as
reações de decomposição e aceleram o envelhecimento do medicamento.
Frente a estes resultados, sugere-se que a monografia do comprimido de
cloridrato de propranolol da Farmacopéia Brasileira IV (2001) (8) seja revisada
no que se refere ao método de doseamento do comprimido, bem como em
relação ao método de quantificação do propranolol para ensaio de dissolução,
suprimindo-se o método espectrofotométrico e mantendo-se somente o método
cromatográfico validado, que certamente se mostrará específico para efeito de
avaliação da estabilidade. Pode-se afirmar também que com o método
espectrofotométrico, mesmo que uma amostra de comprido de cloridrato de
propranolol esteja com seu prazo de validade vencido, pode ser aprovada
segundo especificação de doseamento pela monografia da Farmacopéia
Brasileira IV (2001),(8) em função da falta de especificidade do método frente
aos produtos de degradação do fármaco a medida que o mesmo vai
envelhecendo.
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21
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modificada: polímeros hidrifílicos; Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas
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3.Brasil, Resolução RDC nº 899/07 de 29 de maio de 2003.Dispõe sobre o
registro de Guia para validação de métodos quanlitativos e bioanalíticos junto
ao
Sistema de Vigilância Sanitária, ver Agência Nacional de Vigilância
Sanitária [legislação on line] 2000 Ago [capturado 2010 maio 01]; [1] Disponível
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4.Redeschi MCM. Preparação e caracterização de filmes a base de xiloglucana
extraída de sementes de Hymenaea courbaril. Universidade Estadual Paulista,
Faculdade de ciências farmacêuticas, Campus Araraquara; 2006. Disponível
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Isolamento
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2006, V.29, n.3, p.391-397.
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ed. Rio de Janeiro: McGraw-hill; 1996: p.146-182.
7. Farmacopéia Brasileira. 4th Ed. São Paulo: Atheneu, 1998 v.1
8..Farmacopéia Brasileira, 2001. Parte II. Terceiro fascículo. Monografia do
comprimido de propranolol. 4O Ed.São Paulo.Atheneu;2001
9. Disponível em:<http://www.latamjpharm.org/trabajos/26/2/LAJOP_26_2 1 3
2Q4PNLKTWR.pdf> Acesso em 28 de set. de 2010
ABSTRACT
The use and acceptance of controlled-release matrix tablets of drugs
have increased considerably, but the expansion of the pharmaceutical industry
has not been accompanied by the recommended criteria of efficiency, stability,
safety and quality by the relevant authorities. Because of this, the present study
was to evaluate the preliminary accelerated stability matrix tablets of
propranolol hydrochloride 40 mg, formulated with xyloglucan extracted from
22
seeds of Tamarindus indica L. The method used in the manufacture of matrix
tablets (LC) was the direct compression. We can state that xyloglucan has a
potential capacity to be used as carriers for controlled release matrix tablets,
because the tablet matrix (LC) took 300 minutes to release 96 % of the dose of
propranolol hydrochloride. We also found that the kinetic model for the
dissolution of matrix tablets (LC) was defined as Korsmeyer-peppas, more
specifically Fickian diffusion. The preliminary accelerated stability test of the LC
matrix tablets, with the method for the determination of propranolol in tablets
using ultraviolet spectrophotometry at 289 nm did not show satisfactory results,
it is impossible to determine the cinetic model of decomposition of the drug and
to estimate its validity. The spectrophotometric method adopted to quantify
propranolol tablets in LC during the preliminary accelerated stability test was not
compared to specific degradation products were verified by preventing the
natural decrease of drug concentration in the tablets during the test.
Key- words: stability , propranolol, xyloglucan, quantification.
23