XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA
COMO RECONHECER MICOSES EM
IMUNOCOMPROMETIDOS
Rodney Frare e Silva
Professor Adjunto Pneumologia UFPR
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
DADOS EPIDEMIOLÓGICOS




Prevalência exata édesconhecida
Estimada: 12 a 17/100.000
Mortalidade em Candidemia: 36 a 63%
Mortalidade em Aspergilose invasiva chega a 70%
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
 Agressiva para identificar etiologia
 A demora tem como consequência > mortalidade
 Broncoscopia permite identificação ou exclusão de
infecção
 TAC permite identificação de lesões não vistas ao Rx
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS
Hemoptise
Aspergillus
TEP
Hemorragia alveolar
Rinite/sinusite
Virose respiratoria
Aspergillus
DECH
CMV
Mucosite grave
Bacteria anaerobia
Atrito pleural
Aspergillus
TEP
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com
Alteração Radiológica
Infiltrado Pulmonar
Difuso
Focal
Afastar edema
(diurético?)
TAC
alveolar / sinal do halo
LBA (1)
TAC
intersticial / alveolar
Antibiótico de amplo espectro/anfo B
SIM
Continuar Tratamento
LBA
Diagnóstico
Não diagnóstico
Tratamento
Repetir LBA + Bx TB
Diagnóstico
Não Diagnóstico
Tratamento
Tratamento Empírico
(Considerar BX CA)
NÃO
LBA (2)
Bx
PAF
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Importância do Tipo de Infiltrado
DIFUSO
Viral
NODULAR (FOCAL)
Respiratorios
Bacteria
Familia Herpes
Aspergillus
PCP
Micobacteria
Aspergillus
Nocardia
S. pneumoniae
Edema pulmonar
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Procedimentos Diagnósticos para
Infecções em Pacientes
Imunocomprometidos
Tipo de Infecção
Diagnóstico
Sangue
Bactéria
Exame
Escarro
LBA
Hemocultura - PCR
Gram-Ziehl
Direto+cultura+PCR
Vírus
ANF
LBA + BxTB
Sangue
Imunofluorêscencia
Culturas virais
Shell vial – PCR
Fungos
LBA/BxTB
Escarro induzido
PAF - Galactomanana
Direto/Cultura
Direto/Cultura
Direto/Cultura
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Diagnostic accuracy of bronchoalveolar lavage samples in
immunosuppressed patients with subjected pneumonia: analisis of
a protocol
Velez L et al Respir Med 2007
N: 101 LBA: 109 amostras ( 80 HIV + e 21 HIV - )
Infecção : 79/122
Dx 64,8%
Tbc :
27
Bact :
19
P jirovecii : 18
Histoplasma : 6
Aspergilus : 5
Criptococo : 3
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
IDENTIFICAÇÃO DA MICOSE
 HEMOCULTURA
 IMAGEM
Radiografia : inespecífica
TCAR : alta suspeição
Sinal do halo em fase precoce
Mais sensível em neutropênicos
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumonias Fúngicas
Imagem
O Rx é inespecífico
Tendência para lesão
focal e não difusa
O sinal do HALO é
forte indicativo
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
SITUAÇÕES ESPECÍFICAS
CANDIDEMIA
 A presença de Candida no sangue nunca deve ser
encarada como contaminação
 Candidemia requer tratamento
 Além de imunodepressão clássica ( ex. Hemopatias
malignas e TMO ) tem frequência aumentada em UTI
 As manifestações clínicas são indistinguíveis de infecção
bacteriana grave
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
IDENTIFICAÇÃO DA MICOSE
 O Dx é complexo, sendo confirmado pela identificação
do fungo em secreções ou biopsias
 É comum o tratamento empírico
Paciente mais sujeito a efeitos colaterais
Alto custo
 Motiva a busca de testes diagnósticos que visam:
Diagnóstico mais precoce
Uso racional do antifúngico
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Diagnóstico Laboratorial de Aspergilose Invasiva
Galactomanana
Galactomanana (GM)
Polissacarídeo da parede celular
Liberado quando a hifa do Aspergillus que está crescendo
2003, EUA - Platelia ® teste ELISA
Limite inferior de detecção 0.5 a 1.0 ng/ml
Debates no ponto de corte
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Summary of Studies Evaluating the Performance of Double-Sandwich
ELISA in the Detection of Galactomannan Antigenemia
Type of study
Sensitivity
Specificity
Retrospective, analysis of serum and urine, leukemic patients with proven
or suggested IA. Cut-off >=0.79
100%
92%
Prospective, HSCT recipients, weekly sampling. Cut-off >= 0.5
80%
80%
90.6%
94%
Prospective, patients at risk for IA, 1–2 samples/week. Cut-off >= 1.0
50%
99.6%
Consecutive patients undergoing lung transplant. Biweekly. Cut-off >= 0.5
30%
93%
92.6%
95.4%
90%
84%
Prospective, children with hematological malignancies, adults after HSCT.
Biweekly. Cut-off >=1.5
Prospective, prolonged neutropenia and/or steroid-treated with
hematological disorders. Biweekly. Cut-off >=1.0
Retrospective, chemotherapy-induced neutropenia. Cut-off >= 1.0
Definite 64.5%
Neutropenic and HSCT. Cut-off >= 1.5
Probable 16.4%
94.8%
Possible 25.5%
Prospective, allogeneic HSCT recipients
94.4%
98.8%
Retrospective, case-control study of IA in liver transplant recipients
55.6%
93.9%
—
7%
Prospective, liver transplant recipients, cut-off >= 0.5
Abbreviations: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HSCT, hematopoietic stem cell transplant; IA, invasive aspergillosis.
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Diagnóstico de Aspergilose Invasiva
Galactomanana
Galactomanana (GM)
O desempenho do teste depende de vários
fatores:
Taxa de crescimento do Aspergillus
Grau de angioinvasão
Presença ou ausência de anticorpos anti-Aspergillus
Infecção
Pulmonarde
noAspergilose
Paciente Imunocomprometido
Diagnóstico
Invasiva
Galactomanana
Galactomanana (GM)
Dosagem de GM duas vezes por semana em um
paciente de risco para AI facilita o diagnóstico
precoce
Em mais de 2/3 a antigenemia precede os achados
radiológicos e microbiológicos em pelo menos 1
semana
Especificidade varia de 80 a 100%
Sulahian A, Value of antigen detection using an enzyme immunoassay in the diagnosis and prediction of invasive
aspergillosis in two adult and pediatric hematology units during a 4-year prospective study. Cancer 2001; 9:311–8.
Maertens J. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic
stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002; 186:1297–306.
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Diagnóstico de Aspergilose Invasiva
Galactomanana
Galactomanana (GM)
Falso positivo:
8 a 10% em adultos;
Primeiro mês após TMO
45% em crianças




Presença de GM no leite, comidas ricas em proteína, cereais
Primeiras duas semanas após terapia citoredutiva (translocação fúngica
durante a neutropenia)
Uso de Pip/tazo. Amoxi/clavulanato (reação cruzada Ac monoclonal EBA2)
Falso negativo:
Terapia Antifúngica
Doença Crônica Granulomatosa ( curso sub-agudo)
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Diagnóstico de Aspergilose Invasiva
Galactomanana
Galactomanana (GM) – Considerações
Conhecer as limitações do teste
Um exame negativo não afasta e um positivo
somente não confirma
Títulos aumentando-podem guiar início de terapia
Exame persistentemente negativo: procurar outra
etiologia
Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Diagnóstico de Aspergilose Invasiva
Galactomanana
PCR x Galactomanana (Gm)
109 pctes com Aspergilose invasiva
PCR= 49 (45%) x Gm= 57 (52%)
Costa C. J Clin Microbiol 2002
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta – D
glucan assay in invasive fungal infection
Yu J; Li RY Yi Xue Za Zhu 2010
Avalia o performance do Galactomannan e 1,3 Beta D glucan
no diagnóstico da Infecção fúngica invasiva
N : 115 pacientes
(diagn baseado nas diretrizes)
Ponto de corte: G 0,5 e Beta D Glucan 20 x 10(3) pg/L
S: 54,5%
e 63,6%
E: 77,9%
e 69,2%
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
SITUAÇÕES ESPECÍFICAS
CASO CLÍNICO
(VIDA REAL)
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT
há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com
secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e
dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição
do MV em 1/3 médio. Htx esq. Em uso de
cefepime e corticosteróides.
Leucócitos:100.
Rx de seios da face: Pansinusite.
Rx e TAC de Tórax .
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumonia Focal
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumonias Fúngicas
Fatores Predisponentes
 Lesões de mucosa
 Corticosteróides
 Neutropenia
 Cateteres
 Antibióticos de amplo espectro
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumonias Fúngicas
Diagnóstico
 Padrão ouro: identificação histológica ou cultura
 Sinal do Halo
 Sinal de crescente aérea
 PCR
 Galactomannan (ELISA)
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes
com Câncer e Receptores de Transplante de Célula
Tronco Hematopoiética
HOSPEDEIRO
Neutropenia
(<500cels;>10d)
Cultura positiva para fungo
de escarro ou lavado
broncoalveolar
Febre persistente (>96h;atb
apropriado)
Temperatura >38oC ou
<36oC + 1 dos seguintes:
• Neutropenia prolongada
• Uso recente ou corrente
de agentes
imunossupressores
• IFI prévia
• AIDS
• DECH
MICOLÓGICO
Cultura ou microscopia de
aspirado de seios da face
positiva para hifas
Antigenemia positiva para
Aspergillus no lavado
broncoalveolar, líquor ou 2
amostras de sangue
Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes
com Câncer e Receptores de Transplante de Célula
Tronco Hematopoiética
Critério Clínico
Trato Respiratório Inferior
MAIOR (“Major”)
Qualquer um dos seguintes na TC : halo, crescente de ar ou
cavidade em uma área de consolidação
MENOR (“Minor”)
Sintomas de infecção do TRI (tosse, dor torácica, hemoptise,
dispnéia)
Achado de atrito pleural
Qualquer novo infiltrado que não seja “major”
Derrame pleural
Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes
com Câncer e Receptores de Transplante de Célula
Tronco Hematopoiética
Critério Clínico
Seios da Face
MAIOR (“Major”)
Evidência radiológica sugestiva: erosão óssea ou extensão para
estruturas vizinhas, destruição da base do crânio
MENOR (“Minor”)
Sintomas: coriza, obstrução nasal
Ulceração nasal, epistaxe
Edema periorbitário
Dor no maxilar
Lesão necrótica ou perfuração do palato
Definitions of Invasive Fungal Infections CID2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes
com Câncer e Receptores de Transplante de Célula
Tronco Hematopoiética
Critério Clínico
Sistema Nervoso Central
MAIOR (“Major”)
Evidência radiológica: abscesso ou infarto cerebral
MENOR (“Minor”)
Sintomas e sinais focais (incluindo convulsões focais, hemiparesia
e paresias de pares cranianos)
Alterações mentais
Sinais de irritação meníngea
Altereações no líquor (celular e bioquímica)
Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição
de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e
Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética
Infecção Provada
Fungo Filamentoso – Aspergillus, Fusarium, Zigo
• Histopatologia ou citopatologia obtida de aspiração por
agulha ou biópsia mostrando hifas + evidências de lesão
tissular (por microscopia ou inequivocamente por
imagem).
• Cultura positiva obtida de procedimento estéril, de um
tecido ou líquido normalmente estéril, que tenha alteração
compatível com infecção, avaliada clinica ou
radiologicamente, exceto urina e mucosas.
Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes
com Câncer e Receptores de Transplante de Célula
Tronco Hematopoiética
Provada (fungemia)
Infecção Provada
Leveduras - Candida
Exame histo ou citopatológico de material obtido por
aspiração com agulha ou biópsia, excluindo-se
mucosas, mostrando leveduras.
Candida pode mostrar hifas falsas ou até verdadeiras.
Ou cultura positiva obtida através de procedimento
estéril de um sítio normalmente estéril e clinicamente
ou radiologicamente anormal, consistente com infecção
(exceto urina, seios da face e mucosas)
Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes
com Câncer e Receptores de Transplante de Célula
Tronco Hematopoiética
Infecção Provável
1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico + 1 critério
clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível
com infecção
Infecção Possível
1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico ou 1 critério
clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível
com infecção
Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT
há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com
secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo
e dor em seios da face. Mucosite grau II.
Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Em
uso de cefepime e corticosteróides.
Leucócitos:100.
Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de
Tórax .
Aspiração cirúrgica de seio da face
Cultura: Aspergillus sp
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
SITUAÇÕES ESPECÍFICAS
HISTOPLASMOSE DISSEMINADA
Febre, tosse, perda de peso, hepatoesplenomegalia,IRA
Método Diagnóstico mais frequente: Bx pulmonar
Fator de risco para morte:
Hb <8g/dl
Uréia > 40 mg/dl
Cr.> 1,5 mg/dl
134 casos
Pontes et al Rev Soc Bras Med Tr 2010
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Detection of Histoplasma capsulatum DNA in human sample by
real-time polymerase chain reaction
Simons S et al Diagn Micr Infect Dis mar 2010
PCR real-time
S: 95,4%
N: 341
E : 96,0%
38 casos PCR neg com cultura pos
Tempo de cultura 31 dias
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
SITUAÇÕES ESPECÍFICAS
CRIPTOCOCOSE
99% SÃO SINTOMÁTICOS
20% ASSOCIADO AMENINGITE
PRINCIPAL MÉTODO DIAGNÓSTICO: HISTOLÓGICO
TCAR: NÓDULOS SOLITÁRIOS OU MÚLTIPLOS, COM
OU SEM CAVITAÇÃO, GERALMENTE SUB PLEURAIS
Pulmonary cryptococcosis in Non-AIDS patients
Wu TT Clin Inv Med 2009
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pulmonary cryptococcosis manifestations in the era of acquired
immunodeficiency sindrome
Wu TT et al J Form Med Ass 1999
N: 63
10 HIV +
Dx: Biopsia / aspiração guiada por Eco
Menos frequentem/ C neoformans presente no LCR
HIV + 7 /10 forma disseminada
HIV - associada a:
Diabete(12%)
Malignidade(12%)
apresentação clínica mais benigna
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumocistose
P. Carinii x P. jiroveci
Carini, A
Formas de schizogonia do T. lewisi
Com Soc Med São Paulo 16:204, 1910
Stringer, JR
A new name (Pneumocystis jirovecii)
for Pneumocystis from humans
Em Inf Dis 2002
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumocistose
Incidência
Pré-profilaxia 75% pneumonia ao longo da dç
Pós-profilaxia 28% pneumonia ao longo da dç
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumocistose
Quadro Clínico Inicial
Febre
Dispnéia
Emagrecimento
Tosse Seca
Astenia
Tosse Produtiva
Vômito
Dor Torácica
Outros
HC/UFPR - HNSG
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumocistose
Diagnóstico
 Diferença (A-a)O2
M = 41mmHg (Kovacs)
 LDH
em 90%
(< especificidade)
 Escarro induzido:


S= 55-95%
Qdo (-) LBA contribui com 50%
do dx
 LBA 79-98%
 LBA + Biópsia 94-100%
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumocistose
Raio X
Infiltrado intersticial ou
alveolar
Infiltrados assimétricos
Cistos
Pneumotórax
Derrame pleural
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Pneumocistose
TAC
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
SUMÁRIO - INFECÇÕES FÚNGICAS
1.Imunodeprimidos em geral , porém neutropênicos e em
uso de corticosteróides são mais suscetíveis
2. Padrão ouro diagnóstico é a identificação do fungo
3. O uso da clínica, métodos de imagem (TCAR) e
métodos auxiliares auxiliam nos diagnósticos:
provável e possível
4. Os recursos acima nos permitem inciar anti-fúngicos
com maior segurança, menos efeitos colaterais, e
evitar altos custos das medicacões
Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido
Curitiba 16-20 DE NOV 2010
XXXV CONGRESSO BRASILEIRO DEPNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA