HISTOPLASMOSE: Diagnóstico e Tratamento
Terezinha M. J. Silva Leitão
Universidade Federal do Ceará
Hospital São José
DEFINIÇÃO
• DOENÇA FEBRIL SISTÊMICA
•É A MICOSE ENDÊMICA QUE MAIS FREQUENTEMENTE
CAUSA INFECÇÃO NO HOMEM
•CAUSADA POR: Histoplasma capsulatum
Kauffman CA. Clin Chest Med. 2009. 30: 217-225
HISTOPLASMA E O SEU AMBIENTE
• Onde é Encontrado?
• Solo com substâncias orgânicas, rico em
fezes de pássaros e morcegos
• Qual sua Distribuição?
• Áreas endêmicas:
• Américas ao longo de grandes
vales fluviais, lagos e serras
• Partes da Ásia e África
• Fatores de Risco: limpeza de
galinheiros e forros, atividade com
terra, construção civil, demolição.
NEGRONI apud FOCACCIA, 2005; KWON-CHUNG; BENNETT, 1992; FERREIRA. Rev Soc Bras Med Trop 2009.
FISIOPATOGENIA
INFECÇÃO POR HISTOPLASMA
FORMAS CLÍNICAS
• Infecção Assintomática: maioria dos
casos
• Histoplamose Pulmonar:
• Aguda
• Crônica
• Histoplasmose Disseminada:
• Crônica
• Aguda/subaguda: infecção primária
ou reativação
HISTOPLASMOSE PULMONAR AGUDA
Características:
•Intensidade variável de
sintomas respiratórios, tosse,
febre, artralgias, lesões de
pele.
•Acomete Imunocompetentes
•Descrita na literatura como
em surtos. Autolimitada
•Exposição a grande
quantidade de propágulos
HISTOPLASMOSE PULMONAR AGUDA
Geralmente cura com formação de
calcificação ou nódulo
COMPLICAÇÕES
CASO CLÍNICO
• Menino de 13 anos
• De Sobral
• Há 6 meses com tosse produtiva.
Negava febre, dor torácica, dispnéia ou
adinamia. Teve discutível perda de
peso.
• Antecedentes de alergia respiratória
• Presença de pombos na praça em
frente ao colégio que estuda. Negava
contatos com morcegos.
• Bom estado geral
• Diminutos gânglios cervicais e
epitrocleanos.
• ACP=normal;
• Abdome sem massas palpáveis
Exames
HB
15,9
Leucócitos
6580
Plaquetas
247.000
Sorologia CMV: IgM e IgG
Neg
Sorologia Toxo: IgM e IgG
PPD
Neg
Neg
PCR
0,012
Sorologia para Histoplasma
Positiva
Tratado com Itraconazol 400 mg /dia com melhora significativa dos sintomas
HISTOPLASMOSE PULMONAR AGUDA
•Paciente masculino, 51 anos,
agricultor
•Trabalhou com demolição em
2010-11
•Março de 2011, com adinamia,
febre, tosse , artralgia e dor
torácica
•TCAR com padrão micronodular.
Pesquisas e culturas para BAAR
negativas. Sem melhora com
RIPE
•Histoplasma na biopsia
pulmonar
HISTOPLASMOSE PULMONAR AGUDA EM
IMUNOSSUPRIMIDOS
Paciente com HIV
Dos pacientes que tiveram infecção respiratória não tuberculosa,
em internação anterior, 42,2% destes evoluíram para óbito na
internação seguinte.
Pontes, et a., Rev Soc Bras Med Trop 43(1):27-31, jan-fev, 2010
HISTOPLASMOSE PULMONAR CRÔNICA
Características:
•Sintomas respiratórios,
progressivos e persistentes
•Acomete
Imunocompetentes com
doença pulmonar prévia
•Exposição a grande
quantidade de partículas
•Resposta pobre ao
tratamento
Diagnóstico sorológico
•Imunodifusão (ID):
-Qualitativa, detecta anticorpos a dois antígenos fúngicos:
banda H e banda M:
-Tem elevada especificidade mas baixa sensibilidade.
-A banda H aparece após a M, mas ocorre de 7-20% dos
casos agudos
-A banda M é mais detectada e pode indicar infecção
passada, aguda (persiste por até 3 anos).
-A presença de ambas é considerada conclusiva para
histoplasmose.
•Fixação do complemento:
-Detecta anticorpo contra levedura ou micélio
-Mais sensível porém menos específico
-Quantitativo: 1:32 ou aumento de 4x é indicativo de doença
•ELISA: sensibilidade 92%; especificidade 96%
Braz J Microbiol. 2010 May 4.
FORMAS CLÍNICAS
• Infecção Assintomática: maioria dos
casos
• Histoplamose Pulmonar:
• Aguda
• Crônica
• Histoplasmose Disseminada:
• Crônica
• Aguda/subaguda
HISTOPLASMOSE DISSEMINADA CRÔNICA
Características:
•Def. Acomete tecidos
outros que pulmão e
linfonodos.
•Progressão lenta
•Ocorre em
Imunocompetentes
•Comumente afeta mucosa
oral, mas pode acometer
qualquer órgão
HISTOPLASMOSE DISSEMINADA
AGUDA/SUBAGUDA
Características:
•Doença grave com sintomas
inespecíficos
•Tropismo pelo sistema fagocítico
mononuclear
•Aids é principal fator de risco
CD4<70
•Letalidade elevada
•Boa resposta a Anfotericina B
HISTOPLASMOSE
DISSEMINADA
PROGRESSIVA E
AIDS:
208 Pacientes:
Morte: 42,3%
Manifestações pulmonares
MANIFESTAÇÕES DE PELE
Ramos IC. Dissertação de Mestrado, 2008
OUTRAS MANIFESTAÇÕES DE PELE EM PACIENTES COM
AIDS.
LESÕES DE MUCOSA
Aglaê F. Freitas. Dissertação de Mestrado, 2011.
AIDS /HD: MORTALIDADE
• A taxa de mortalidade na era HAART
continua alta em alguns países da
América Latina:
– 30.7% aos 6 meses
– 17.5% em 1 mês
• Ao contrário nos EUA e Panamá: 12-23%
Antoine Adenis. PLOS Neglected Tropical Diseases.
August 2014 | Volume 8 | Issue 8 e3100
Rev Soc Bras Med Trop
MORTALIDADE: O PORQUE
•
•
•
•
Demora no reconhecimento da doença
Demora no diagnóstico
Apresentação tardia da doença
Indisponibilidade de terapias mais efetivas
para os casos graves
• Impossibilidade de monitorar
concentrações de drogas
• Interações de drogas (ITRAC, RHZE e
EFZ)
• Estudo retrospectivo, em Fortaleza de 2002- 2008.
• 145 pacientes com Aids e HD
• Análise de recaída e mortalidade tardia em 3,32 anos.
Média CD4 no diagnosis de HD (95% CI)
Re-admissão hospitalar (%)
Recidiva (%)
Mortalidade (%)
Letalidade (%)
71 (48-94)
80/145 (55)
30/126 (23)
38/126 (30)
10/30 (33)
Lisandra at al.,Mycoses, 2013. 56(5): 520
RECIDIVA DE HISTOPLASMOSE DISSEMINADA NA AIDS
11/08/10
21/6/11
Foi a óbito em 23/7/12.
•Tempo médio para o óbito foi
de 1,5 anos.
0.75
0.50
0.25
•60 meses: sobrevida menor
(32% vs.77% - p = 0,00)
0.00
Probabilidade de Sobrevida
•Taxa de recidiva: 23,3%.
1.00
Sobrevida na Recidiva dos Pacientes com
Coinfecção HD/aids.HSJ. Fortaleza, Ceará. 20022008.
0
1
2
3
4
5
6
Tempo de Histoplasmose (anos)
Não
7
8
Sim
Damasceno LS, Dissertação de Mestrado, 2011
ANÁLISE MULTIVARIADA DOS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS
À RECIDIVA E MORTALIDADE TARDIA POR HISTOPLASMOSE EM
PACIENTES COM AIDS.
CEARÁ. 2002-2008.
Recidiva
Mortalidade tardia
Fatores de risco
OR
ajustada
IC 95%
p
OR
ajustada
IC 95%
p
Não adesão à
HAART
6.28
1.22-32.27
0.028
8.03
1.76-36.63
0.007
Manutenção
irregular de
antifúngicos
2.60
0.85-7.97
0.094
1.88
0.62-5.67
0.259
Uso de EFZ
1.54
0.57-4.18
0.388
4.50
1.59-12.77
0.005
Lisandra S Damasceno et al. Mycoses. 2014 Jul;57(7):406-13..
•Estudo retrospectivo de
1992-2011
•Objetivo: taxa de mortalidade
com 30dias
•124 mortes entre 274
pacientes
•17% de mortes precoces
• Tem importante implicações para o diagnóstico,
tratamento e prognóstico.
• Ambas infecções tem quadro clínico semelhante.
• Existe significante interação entre rifampicina,
itraconazol e ARV (NNRTIs ou IPIs)
Histoplasmose disseminada, HIV e TB
INTERAÇÕES
• Rifampicina é um importante indutor de
citocrome P450 e resulta em níveis
indetectáveis de itraconazol.
• Rifampicina pode diminuir significantlivamente
a concentreção plasmática de NNRTI and IP.
• Uso concomitante de itraconazol e IP pode
resultar em elevada concentração plasmática
das duas drogas .
• Administração concomitante de NNRTI and
itraconazol pode produzir níveis aumentados
de NNRTI e redução no nível do azol.
ALTERNATIVAS
•Rifabutina também diminui a
concentração sérica do itraconazol.
•Anfotericina B pode ser uma alternativa
•Posaconazole tem menor interação com a
citocromo P450, mas a experiência é
limitada.
•Substituição da Rifampicina pela
moxifloxacina
INTERAÇÃO ITRACONAZOL E RIFAMPICINA
Eur J Clin Pharmacol (1998) 54:155±158
DIAGNÓSTICO HISTOPLASMOSE DISSEMINADA:
DOIS MUNDOS
Não desenvolvidos
• Presuntivo
Desenvolvidos
• Antígeno (US$80 / teste)
• Pesquisa do Fungo
• Testes moleculares (95.4%
de sensibilidade e 96.0%
de especificidade)
• Cultura
• Histopatológico
S. Simon et al. Diag Microbiol Infect Dis. 66 (2010) 268–273; Wheat LJ. Trends Microbiol 11 (2003) : 488–494.
Nahuel et al.,Mycopathologia (2012) 174:451–456
Creme
Leucocitário
Positivo
Com doença
Sem doença
8
0
Negativo
9
131
Total
17
131
Sensibilidade
Especificidade
47%
100%
Fatores independentes para o diagnóstico de HD em
pacientes com Aids. Ceará, 2006-2007.
Adjusted OR
95% CI
p value
Hepatomegalia
32.2
4.09-253.34
0.001
CD4 ≤ 75 cel/mm3
17.7
2.65-117.68
0.003
LDH ≥ 5x LSN
17.0
2.36-122.51
0.007
Rash
14.4
1.58-130.23
0.02
Temp ≥ 38.5°C
7.8
1.02-59.38
0.04
Ramos, Dissertação de Mestrado, 2008
Valor Preditivo Positivo dos Fatores Independentes
Associados ao Diagnóstico de HD E AIDS. Ceará, 20062007.
DIAGNÓSTICO
Testes
Infecção
%
Detecção de Ag
39
25-75
15-21
92
Pesquisa coloração
9
10-48
17-40
43
Cultura
15
15
58-85
85
Sorologia
98
95
100
71
PCR
-
-
-
69-100
Elevada
Elevada
Elevada
Biópsia
Pulmonar
Aguda
Pulmonar
Crônica
Disseminada
Obrigada
Açude Orós, Ceará