MUTAÇÕES Mudança no material genético • Mutação Processo pelo qual ocorre a mudança • São mudanças herdáveis no material genético • Principal fonte de toda variação genética • Fornece a matéria prima para a evolução • Mutações gênicas - eventos mutacionais que ocorrem dentro de genes individuais MUTAÇÕES SOMÁTICAS E DE LINHAGEM GERMINATIVA MUTAÇÕES GÊNICAS • Mutações de ponto - envolvem mudanças em sítios específicos de um gene • Principais tipos de mutações de ponto são: • Substituições de bases - um par de base é substituído por outro – Transição - subs. de uma base por outra da mesma categoria química (A-G / C-T) Purina Pirimidina Purina Pirimidina A G G A T C C T MUTAÇÕES GÊNICAS – Transversão - subs. de uma base por outra de categoria química diferente (purina por pirimidina) Purina Pirimidina Pirimidina A A G G C T C T Purina C C T T A G A G MUTAÇÕES Inserções e Deleções • Inserções e Deleções - adição ou remoção de um ou mais pares de nucleotídeos • Inserções e Deleções - são mais freqüentes do que as substituições de bases • Podem levar a mudança na matriz de leitura, alterando todos os aminoácidos após a mutação • Em geral essas mutações tem efeitos drásticos no fenótipo • Del e Ins em múltiplos de 3 podem deixar a matriz intacta, embora ainda afete o fenótipo MUTAÇÕES Inserções e Deleções • Inserção T ..GGG AGT GTT AGA • Deleção TGG TCC ... A inserção ou a deleção alteram a matriz de leitura e podem mudar muitos códons ..GGG AGT GTA GAT T GGT CC .... MUTAÇÕES GÊNICAS • Mutações silenciosas - mudança de um códon por outro originando o mesmo aminoácido • Mutações de sentido trocado - mudança de um códon por outro originando aminoácido diferente. – Sinônimas - códon especifica aa quimica/e semelhante – Não-sinônimas - aa quimica/e diferente • Mutações sem sentido - substituição de um códon para AA qquer por um stop codon • Mutação direta - altera o fenótipo do tipo selvagem MUTAÇÕES Silenciosa Exemplos AGG CGG Ambas codificam Arginina Sinônima de Sentido Trocado AAA AGA Muda Lisina para Arginina básica (não altera a função da proteína em alguns casos) Não-Sinônima de Sentido Trocado UUU Hidrofóbica Fenilalanina UCU Polar Serina SUBSTITUIÇÃO DE BASES MUTAÇÕES GÊNICAS • Mutação Reversa - altera o fenótipo mutante de volta para o selvagem. • Mutações de perda de função - ausência completa ou parcial do funcionamento normal da proteína. • Mutações de ganho de função - produz um característica nova, ou faz com que uma característica apareça em tecidos impróprios • Mutações Letais - causam a morte prematura MUTAÇÕES GÊNICAS • Mutações Induzidas - surgem após um tratamento proposital com mutágenos, agentes ambientais conhecidos por aumentar a taxa de mutações. • Pontos Quentes - sítios mutacionais que podem surgir da preferência de alguns mutágenos. • Mutações Espontâneas - as que surgem na ausência de tratamento, são supostamente a fonte natural da variação genética que é vista nas populações MUTAÇÕES Expansão de Repetição de Trinucleotídeos • Em 1991 - descoberto um novo tipo de mutação no gene FMR1 que causa a síndrome do X Frágil, que é a 2a causa hereditária mais comum de retardo mental • O gene FMR1 contém um número de cópias adjacentes de trinucleotídeos CGG. • O alelo normal tem 60 cópias ou menos desse trinucleotídeo • Pessoas que possuem a mutação podem ter centenas ou mesmo milhares de cópias de CGG MUTAÇÕES Expansão de Repetição de Trinucleotídeos • O número de cópias está relacionado à gravidade ou a idade de início da doença • O número de cópias também está correlacionado à instabilidade das repetições de trinucleotídeos • Quando estão presentes mais repetições, a probabilidade de expansão das repetições aumenta • Essa instabilidade leva ao fenômeno de Antecipação - se tornam mais graves a cada geração MUTAÇÕES Expansão de Repetição de Trinucleotídeos • Exemplos de doenças genéticas causadas por expansão de trinucleotídeos Doença Seq. Repetida No. de Cópias Normal Com Doença Atrofia muscular espinhal e bulbar CAG 11 - 33 40 - 62 Síndrome do X Frágil CGG 6 - 54 50 -1500 Síndrome de Jacobsen CGG 11 Ataxia espinocerebelar CAG 4 - 44 21 - 130 Distrofia miotônica CTG 5 - 37 44 - 3000 Doença de Huntington CAG 9 - 37 37 - 121 Ataxia de Fiedreich GAA 6 - 29 200 - 900 100 - 1000 MUTAÇÕES Expansão de Repetição de Trinucleotídeos • Ainda não está claro como o aumento produz os sintomas das doenças • Algumas doenças a expansão se dá dentro da parte codificante do gene produzindo uma proteína tóxica • Em outras doenças a repetição está fora da região codificante, e portanto deve ter algum outro modo de ação • O mecanismo que leva à expansão ainda não está claro - deslizamento na replicação do DNA ou crossing over desigual