Lecta, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004 19 Metodologias analíticas para a determinação da furosemida Iara Lúcia Tescarollo Dias1 * Graciliano de Oliveira Neto2 Jorge Luiz Seferin Martins3 Resumo: Este trabalho apresenta uma revisão das diferentes técnicas analíticas utilizadas para a quantificação da furosemida em medicamentos, fluidos biológicos e estudos de estabilidade. Palavras-chave: Furosemida; Análise farmacêutica. Analytical methods for the determination of furosemide Abstract: This work shows a review of the analytical procedures used for the dosage of furosemide in pharmaceutical preparations, biological fluids and stability studies. Keywords: Furosemide; Pharmaceutical analysis. Introdução A furosemida (Figura 1) corresponde quimicamente ao ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil) amino]-benzóico, ou ácido 4-cloro-N-furfuril-5sulfamoilantranílico (British pharmacopoeia, 1993; Merck, 1989; Sturn et al., 1966). O fármaco tem sido amplamente utilizado em virtude de sua rápida ação diurética, sobretudo em quadros agudos (Martindale, 1991; Silva, 1994). Cl N O H2NO2S COOH Figura 1 – Furosemida A furosemida, também denominada de diurético potente ou de alça, inibe a reabsorção de eletrólitos predominantemente na membrana luminal das células do ramo ascendente da alça de Henle e, como conseqüência, favorece a redução da reabsorção de água, resultando em diurese profusa. Tem sido relatado que a furosemida também possui uma ação vasodilatadora, que parece estar relacionada com a diminuição da retenção de sódio e aumento na síntese de algumas prostaglandinas. Dentre os diuréticos de alça, a furosemida parece ser mais efetiva por apresentar ampla curva dose-resposta, sendo empregada no tratamento de edema associado com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática e doença renal crônica, inclusive síndrome nefrótica; como adjuvante no tratamento de edema pulmonar agudo; na crise hipertensiva; na hipertensão leve e moderada associada a outros agentes anti-hipertensivos. Pode ainda ser usada em casos de hepatopatias e situações acompanhadas de hipercalcemia e oligúria por insuficiência renal (Martindale, 1991; Ponto; Shoenwald, 1990a, 1990b). A furosemida sofre hidrólise e precipita-se em meio ácido, além de ser suscetível à fotodecomposição, o que obriga ao uso de preparações líquidas em meio alcalino, além da necessidade de embalagens adequadas que evitam a exposição à luz (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982; Moore; Tamat, 1980; Rowbotham et al., 1976). No Brasil, o fármaco é comercializado sob as formas comprimido, cápsula e solução injetável, e em Universidade São Francisco, Bragança Paulista, São Paulo, Brasil Instituto de Química, Unicamp, Campinas, Brasil 3 Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil 1 2 * Endereço para correspondência: (Coml.) Universidade São Francisco – Curso de Farmácia Av. São Francisco de Assis, 218 – Bragança Paulista-SP – 12916-900 – Tel.: +55-11-4034-8076 (Res.) Avenida Carlos Tescarollo, n. 6 – Bairro da Ponte – Itatiba-SP – 13250-000 – Tel.: +55-11-4538-3091 E-mail: [email protected] 20 Iara Lúcia Tescarollo Dias, Graciliano de Oliveira Neto, Jorge Luiz Seferin Martins associações, sob as formas comprimido e cápsula (Korolkovas, 1995/96). Também é comercializado na forma farmacêutica injetável para uso veterinário. Em decorrência da importância terapêutica da furosemida, suas propriedades físico-químicas como instabilidade à luz, hidrólise em meio ácido e também por ser comercializada em associações medicamentosas, o presente trabalho traz uma revisão das principais técnicas analíticas utilizadas para a determinação do fármaco em medicamentos, estudos de estabilidade e fluidos biológicos. Método dos analíticos para a determinação da furosemida Titulação em meio aquoso A titulação com solução 0,10 M em hidróxido de sódio empregando-se azul de bromotimol como indicador é preconizada pela Farmacopéia brasileira, 3a edição (1977), britânica (British pharmacopoeia), edição de 1988 e 21a edição americana (United States pharmacopoeia, 1985), para a determinação da furosemida em matéria-prima. Apesar de ser uma técnica relativamente simples e econômica, apresenta a desvantagem de baixa seletividade na análise de amostras complexas, além de não poder ser utilizada para formas injetáveis de furosemida, pelo fato das mesmas serem comercializadas em pH superior a 7,0 (British pharmacopoeia, 1988). Espectrofotometria no ultravioleta e colorimetria A espectrofotometria na região do ultravioleta é o método preconizado pela Farmacopéia britânica, edição de 1993 (British pharmacopoeia), e americana, 21a edição (United States pharmacopoeia, 1985) para a análise do fármaco em medicamentos, e consiste na leitura das amostras a 271 nm, utilizando solução de hidróxido de sódio como solvente. Outros métodos espectrofotométricos para análise da furosemida na matéria-prima e medicamentos estão descritos na literatura. Salim et al. (1968) analisaram comprimidos de furosemida mediante a espectrofotometria na região do ultravioleta, utilizando metanol como solvente e leituras efetuadas a 274 nm. Moustafa e Abdel-Moety (1987) desenvolveram um método baseado no perfil espectrofotométrico apresentado pela furosemida entre 200 e 400 nm, utilizando etanol como solvente. Os autores verificaram que a furosemida apresentou picos máximos a 225, 273 e 326 nm, parâmetro, este, utilizado pelos autores para identificar e dosear o fármaco em medicamentos. Erran e Tipnis (1993) preconizaram métodos espectrofotométricos na região do ultravioleta para determinar a furosemida e cloridrato de amilorida em associações medicamentosas. Os autores empregaram soluções de hidróxido de sódio, ácido clorídrico e metanol como solventes para cada método e leituras efetuadas a 260 e 243 nm. Hadju e Haussler (1964) utilizaram a espectrofotometria na região do visível para identificar e dosear a furosemida. O método baseou-se na hidrólise do fármaco em meio ácido e na reação com dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina; o produto colorido foi analisado a 530 nm. Cassasas e Fabregas (1979) determinaram indiretamente a furosemida por meio da reação de condensação do furaldeído, um dos produtos de sua hidrólise ácida, com o reagente colorimétrico floroglucinol e leitura do produto colorido a 558 nm. A existência do grupo carboxílico (-COOH) na molécula de furosemida levou Abdel-Hady Elsayed e Nwakanma (1979) a desenvolverem um método baseado na reação deste radical com um reagente colorimétrico básico, a safranina. O produto de reação foi extraído com clorofórmio e analisado a 540 nm. O mesmo princípio foi adotado por Prasad et al. (1987); neste caso, a reação envolveu o reagente azul de metileno e leituras efetuadas a 655 nm. Sastry et al. (1988) analisaram a furosemida pela reação de copulação do fármaco com o reagente 3-metil-2benzotiazolinona hidrazona (MBTH), utilizando cloreto férrico como agente oxidante. As leituras das absorbâncias das amostras foram efetuadas a 630 nm. Issopoulos (1989) determinou microquantidades de furosemida em medicamentos baseados na oxidação do fármaco em presença de iso e heteropoliânions de molibdênio (IV). A redução do molibdênio (IV) levou à formação de um composto azul, cuja concentração foi proporcional à quantidade de furosemida oxidada. Os comprimentos de onda usados para análise foram 690 nm para o produto de reação com o isopoliânion e 700 nm para o heteropoliânion de molibdênio (IV). Zivanovic et al. (1990) utilizaram cloreto férrico em presença de tiocianato de amônio (pH 6,5) para a análise da furosemida em medicamentos. O complexo vermelho formado foi extraído com clorofórmio e determinado a 463 nm. A formação de complexos para a determinação da furosemida também foi preconizada por Agatonovic et al. (1990), neste caso com a utilização de paladium (II) em pH 10; a leitura da absorbância do produto colorido foi efetuada a 527 nm. Sevillano et al. (1997) preconizaram a espectrofotometria por extração, utilizando o reagente naftoquinona sulfonato de sódio. Garcia et al. (1997) utilizaram análise em fluxo empregando detecção espectrofotométrica. De forma geral, os maiores problemas envolvendo a utilização da espectrofotometria na determinação da Lecta, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004 Metodologias analíticas para a determinação da furosemida furosemida em medicamentos, estão relacionados à necessidade de extração ou presença de substâncias interferentes, o que inviabiliza, muitas vezes, a utilização destes métodos como rotina em laboratórios de controle de qualidade. Métodos cromatográficos A Farmacopéia americana, 23a edição (United States pharmacopoeia, 1995), preconiza a cromatografia líquida de alta eficiência para a determinação da furosemida em comprimidos e injetável. A coluna recomendada é L1, de 4,6 mm x 25 cm, fase móvel constituída por água, tetrahidrofurano e ácido acético glacial (70:30:1) e detecção a 254 nm e 272 nm. Roth et al. (1981) empregaram a cromatografia líquida de alta eficiência com a utilização da bumetanida como padrão interno para a análise da furosemida em comprimidos e injetável. A coluna escolhida foi a Bondapak C18, fase móvel constituída por acetonitrila e acetato de sódio (pH 5) na proporção de 40:60 e detecção a 280 nm. Anapure et al. (1989) utilizaram a cromatografia líquida de alta eficiência para análise de preparações farmacêuticas contendo furosemida associada à espironolactona. A coluna utilizada foi Novopak C18, fase móvel constituída de acetonitrila e (NH4)2HPO4 0,02 M (pH 4) na proporção de 55:45 e detecção a 254 nm. Sadana e Ghogare (1990) também utilizaram a cromatografia líquida de alta eficiência para a análise da furosemida associada à espironolactona, neste caso, utilizando a coluna Bondapak C18, eluente constituído por acetonitrila 0,05 M e tampão fosfato (pH 4) na proporção de 15:85 e detecção a 240 nm. A reserpina foi utilizada como padrão interno. A utilização de técnicas cromatográficas para a determinação da furosemida tem apresentado inúmeras vantagens, como capacidade de realizar separações e análises quantitativas do fármaco presente em vários tipos de amostras, com alta resolução, eficiência e sensibilidade; entretanto, muitos exigem trabalhosos procedimentos pré-analíticos. Métodos potenciométricos O desenvolvimento de métodos potenciométricos empregando eletrodos íon-seletivos foram Lecta, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004 21 impulsionados com a evolução dos eletrodos seletivos aos fármacos desenvolvidos desde a década de 70. Os eletrodos íon-seletivos, na sua grande maioria, têm demonstrado vantagens por permitir a medida da atividade de vários íons orgânicos, em muitos casos, sem separação prévia da substância na amostra, bem como a determinação de fármacos em medicamentos, sendo necessária apenas uma etapa de pré-diluição ou dissolução de amostras sólidas no solvente apropriado seguida do ajuste de pH e força iônica (Cosofret, 1991; Cosofret; Buck, 1993; Ligth, 1997; Stefan et al., 1997). Neste sentido, Tescarollo Dias et al. (2004) efetuaram a determinação quantitativa da furosemida, de uma forma simples, rápida e econômica mediante a utilização da potenciometria com eletrodos íon-seletivos. O método proposto demonstrou ser útil quando aplicado em amostras complexas, sendo possível a análise em uma única etapa de dissolução, sem necessidade de filtração. O estudo da seletividade analítica demonstrou que os excipientes, veículos, o produto de decomposição da furosemida e fármacos de associação como a espironolactona não interferiram no método proposto. Os autores evidenciam as vantagens da potenciometria com eletrodos íon-seletivos. Nikolic e Medenica (1990) também preconizaram a potenciometria para a determinação da furosemida em medicamentos. Determinação da furosemida em estudos de estabilidade A literatura destaca vários trabalhos relacionados com a estabilidade da furosemida em preparações farmacêuticas. Além da exposição à irradiação ultravioleta, fatores como pH, solventes e adjuvantes farmacotécnicos podem afetar a estabilidade do fármaco. A Figura 2 apresenta, simplificadamente, a degradação da furosemida (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982; Moore; Tamat, 1980; Rowbotham et al., 1976). Em condições ácidas a furosemida (I) sofre hidrólise, havendo ruptura do grupo furfuril para formar seu principal produto de decomposição, o ácido 4-cloro-5amino-sulfamoilantranílico ou saluamina (II) e álcool furfurílico (III), que decompõe-se, subseqüentemente, em ácido levulínico (IV) (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982). 22 Iara Lúcia Tescarollo Dias, Graciliano de Oliveira Neto, Jorge Luiz Seferin Martins H N Cl O OH H2NO2S NH2 Cl + H H2O O OH H2NO2S O HO + ( III ) O (I) MeOH u.v. MeOH u.v. Cl H N H2O ( II ) MeOH u.v. H2NO2S ( IV ) NH2 O OH CH3COH2CH2COOH OH HO3S O ( VI ) O (V) Figura 2 – Degradação da furosemida Rowbotham et al. (1976) avaliaram a solubilidade e a estabilidade da furosemida em soluções aquosas neutras e tamponadas submetidas à irradiação ultravioleta. O fármaco foi analisado pela espectrofotometria a 271 nm, utilizando-se hidróxido de sódio como solvente. Os autores concluíram que além da hidrólise em meio ácido, a presença de agentes oxidantes favorece a decomposição do grupo sulfamoil (-SO2NH2), formandose o ácido 4-cloro-5-sulfoantranílico (V). Os efeitos da temperatura, tempo, influência do pH e presença de agentes estabilizantes em preparações contendo furosemida foram avaliados por Ghanekar et al. (1978). O fármaco foi analisado pela cromatografia líquida de alta eficiência com detecção a 254 nm, coluna Bondapak C18 e fase móvel constituída por (NH4)2HPO4 0,01 M e metanol a 25%. Os autores concluíram que a furosemida possui estabilidade limitada em presença de sorbitol, álcool e conservantes como o metilparabeno e propilparabeno. Cruz et al. (1979) avaliaram a cinética da reação de hidrólise da furosemida em relação à variação do pH do meio e temperatura. A identificação do fármaco e seu produto de hidrólise ácida, a saluamina, foi efetuada por meio da cromatografia em camada delgada utilizando placa de celulose como fase estacionária e mistura de 2-propanol, acetato de butila, água e amônia concentrada (50:30:15:1) como fase móvel. Após secagem do solvente, os cromatogramas foram revelados sob luz ultravioleta. O doseamento foi feito pela espectrofotometria na região do ultravioleta a 271 nm em solução de hidróxido de sódio. Os autores concluíram que a hidrólise obedece à cinética de 1a ordem e que em meio alcalino o processo hidrolítico é irrelevante. Moore e Tamat (1980) estudaram os efeitos da irradiação ultravioleta em soluções aquosas e metanólicas contendo furosemida e outros fármacos halogenados. Os autores observaram completa substituição do cloro após poucos minutos de exposição; o halogênio substituído foi analisado potenciometricamente. Em complementação ao trabalho anterior, Moore e Sithipitaks (1982) utilizaram a cromatografia gasosa, a espectroscopia de massa, a cromatografia líquida de alta eficiência e a espectrofotometria na região do visível para avaliar a estabilidade e identificar os produtos de decomposição do fármaco em soluções aquosas e metanólicas expostas à luz. Os autores concluíram que em presença de metanol o fármaco sofre fotorredução com formação do ácido N-furfuril-5-sulfamoilantranílico (VI) e o ácido 4-cloro-5-sulfoantranílico (VI). Rapaka et al. (1982) preconizaram metodologia baseada na cromatografia líquida de alta eficiência para determinar quantitativamente a saluamina em preparações farmacêuticas contendo furosemida. Os autores utilizaram coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila 0,08 M e ácido fosfórico na proporção de 20:80 e detecção a 280 nm. Neil et al. (1984) utilizaram a cromatografia líquida de alta eficiência para separar e dosear a furosemida em presença da saluamina em soluções injetáveis expostas à luz. Para a análise foi utilizada coluna SAS-Hypersil Lecta, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004 Metodologias analíticas para a determinação da furosemida fase móvel constituída por n-propanol e KH2PO4 20 mM (pH 7) na proporção de 25:75, contendo 0,25% de cetrimida e detecção a 273 nm. O método demostrou ser eficiente na determinação do fármaco em presença de produtos de decomposição. Abdel-Hay (1993) avaliou a estabilidade do fármaco sob condições ácidas em temperatura de 80° + 1°C. O método empregado para análise foi espectrofotometria por derivada de 1a e 2a ordem na região do ultravioleta com leituras efetuadas a 254 e 262 nm. A espectrofotometria por derivada de 1a ordem também foi proposta por Tescarollo (1997); para a análise da furosemida em amostras expostas sob irradiação ultravioleta, as leituras foram efetuadas a 262 nm empregando-se NaOH 0,1 M como solvente. Este método também foi preconizado por Panchagnula et al. (1997), para análise da furosemida em preparações farmacêuticas contendo associação do fármaco com a espironolactona, em decorrência da interferência que esta causa nos métodos comumente utilizados. Outros estudos também revelaram que a estabilidade da furosemida pode estar relacionada com a natureza polimórfica dos cristais do fármaco (Coherty; York, 1988; Matsuda; Tatsumi, 1990). Determinação da furosemida em fluidos biológicos A furosemida pode apresentar dois metabólitos, um sob a forma de conjugação glicuronida e outro caracterizado pela saluamina, porém a origem desta, in vivo, ainda não está bem definida (Ponto; Shoenwald, 1990a, 1990b). Acredita-se que a acidificação das amostras de plasma, soro e urina utilizada para minimizar a interferência de substâncias endógenas no método pode favorecer a 23 formação da saluamina. Entretanto, alguns autores preconizam técnicas para sua determinação em presença de furosemida. Dentre os métodos destacam-se a cromatografia líquida de alta eficiência (MacDougal et al. 1975; Rapaka et al., 1982) e cromatografia em camada delgada (Mikkelsen; Andreasen, 1977; Wesley-Hadzija; Mattocks, 1991). Os métodos mais utilizados para a análise da furosemida em fluidos biológicos são a cromatografia líquida de alta eficiência (Bauza et al., 1985; Carr et al., 1978; Farting et al., 1992; Guermouche et al., 1985; Kerremans et al., 1882; Lin et al., 1979; Love; Fett, 1991; Nation et al., 1979; Panchagnula et al., 1997; Prandi et al., 1992; Prasad et al., 1987; Radeck; Heller, 1980; Rapaka et al., 1982; Reeuwijk et al., 1992; Russel et al., 1989; Saugy et al., 1991; Sidhu; Charles, 1993; Uchino et al., 1984; Wolfgang; Heller, 1989), a cromatografia em camada delgada associada à análise densitométrica (Steiness et al., 1979), a espectrofotometria (Ahmad et al., 1980; Hadju; Haussler, 1964; Lim et al., 1986) e a espectrofluorimetria (Andreasen; Jakobsen, 1974). Conclusão A furosemida ocupa lugar de destaque na terapêutica médica. As pesquisas apontadas neste artigo indicam que vários fatores podem interferir na determinação quantitativa do fármaco em medicamentos; assim, observa-se grande interesse no desenvolvimento de metodologias capazes de oferecer resultados seletivos, exatos e precisos, sobretudo quando aplicados em testes de estabilidade ou em amostras complexas. Desta forma, pode-se concluir que a análise deste fármaco ainda merece atenção na procura de novas metodologias. Referências bibliográficas ABDEL-HADY ELSAYED, M.; NWAKANMA, C. O. Basic dye method for assay of hydrochlorothiazide and furosemide in tablets. Pharmazie, Berlin, v. 34, n. 4, p. 251-252, 1979. ABDEL-HAY, M. H. Stability-indicating derivative spectrophotometric determination of frusemide. Int. J. Pharm., Amsterdam, v. 99, p. 333-336, 1993. AGATONOVIC, S.; ZIVANOVIC, L.; RADULOVIC, D.; PECANAC, D. Spectrophotometric determination of furosemide and palladium (II) complex. J. Pharm. Biomed. Anal., Oxford, v. 8, p. 983-986, 1990. 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