DEFESA DE TESE DE DOUTORADO
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA:
estudo do líquido cefalorraquidiano
Aluno: Domingos Sávio de Souza Vieira
Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres
Co-orientador: Profa. Dra. Maria de Graça Naffah Mazzacoratti
Pós-graduação
em
Clínica
Pós-graduação
Programa
emNeurologia
Neurologia
de pós-graduação
Clínicaem Neurologia Clínica
Departamento
ee
Neurocirurgia
Departamentode
deNeurologia
Neurologia
Neurocirurgia
Departamento de Neurologia e Neurocirurgia
CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)
≥ 15 dias em um mês por mais de três meses
< 4 horas/crise
cefaléia em salvas crônica
hemicrania paroxística crônica
cefaléia hípnica
SUNCT
> 4 horas/crise
cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC)
Migrânea – Enxaqueca crônica (EC)
cefaléia persistente e diária desde o início
hemicrania contínua
Cephalalgia. 2004;24((Suppl. 1)):9-160.
CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)
 prevalência de 4% a 5% na população
 No brasil 6,9%
 incidência anual de 3%
 remissão de 50%/ano
 predomínio no sexo feminino
 baixa escolaridade e condição econômica
 EC x CTTC
 representa 70% dos casos em centros especializados de cefaléia
 enxaqueca crônica 80% casos de CCD
ENXAQUECA CRÔNICA (EC)
A.cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias
por mês por pelo menos três meses;
B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco
crises de cefaléia que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca
sem aura;
C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a
cefaléia preenche C1 e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios
para a dor e sintomas associados de enxaqueca sem aura;
1. tem pelo menos dois itens de “a-d”:
a.localização unilateral;
b.caráter pulsátil;
c.intensidade moderada ou forte;
d.exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades
físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir
escada);
2.tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do
desenvolvimento de características listadas em C1;
3.sem abuso de medicação e não atribuída à outra causa.
Olesen J et al. Cephalalgia. 2006;26(6):742-6.
ENXAQUECA CRÔNICA (EC)
Comorbidades e fatores para cronificação :








Abuso de medicações
Transtornos psiquiátricos
Fibromialgia
Trauma craniano ou cervical
Transtorno do sono
Estresse
Obesidade
Hipertensão intracraniana idiopática (HII)
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
 Sem evidências de patologia intracraniana
 Exame neurológico normal ou associado papiledema, aumento
da mancha cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e
alterações visuais transitórias







Mulheres/Homens 4-15:1
Obesidade
Cefaléia 68-98%
Sintomas visuais 72%
Paralisia do VI nervo 20-47%
Tinidos, zumbidos, parestesias 8-60%
Ausência de papiledema
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
SEM PAPILEDEMA (HIISP)
Mecanismos para a ausência de papiledema:

Defeito congênito da bainha do nervo óptico.

Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico.

HII com resolução do papiledema.

Elevação intermitente da pressão intracraniana
abaixo do limiar para a instalação do papiledema.
Marcelis J, Silberstein SD. Arch Neurol. 1991;48(4):392-9.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Fisiopatologia
 Aumento da produção do líquor
 Edema do parênquima cerebral
 Redução da absorção do líquor
 Aumento da pressão venosa cerebral
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
Quattrone A et el. Neurology. 2001;57(1):31-6.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
Bono F et al. Neurology. 2006;67(3):419-23.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Critérios para HII (2a ed. CIC) :
Pressão de abertura do líquor (LCR)
> 200 mm H2O em não obesos
> 250 mm H2O em obesos
Bono et al., Neurology, 2002.
Whiteley et al., Neurology, 2006.
HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
SEM PAPILEDEMA
Ano
Casos/mulheres
Pressão mmH2O
1972
1/1
550
1991
10/8
230 - 450
Methew et al.
1996
12/10
230 - 450
Wang et al.
1998
25/24
240 - 550
Quatrone et al.
2001
11/10
232 - 315
Bono et al.
2006
19/18
242 - 420
Autor
Lipton &
Michelson
Marcelis &
Silberstein
Métodos
 62 pacientes (52 mulheres)
 idade entre 15 e 69 anos;
 critérios diagnósticos para enxaqueca crônica CIC (2ª ed. – 2004) e
os novos critérios propostos como apêndice à CIC (2006).
 Índice de massa corpórea (IMC em Kg/m2)
 RM a angio-RM (1,5T)
 Punção lombar (agulha calibre 22) em DLD
 uma paciente excluída por meningite crônica
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Resultados
 Sete (11,47%) pacientes dos 61 casos tiveram
pressão liquórica > 200 mm H20.
 Uma paciente apresentava edema de papila
 Seis (10%) pacientes não apresentavam papiledema.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Conclusões
1.
Encontramos 10% de hipertensão intracraniana idiopática
sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem
tratamento profilático prévio.
2.
Se considerarmos a pressão liquórica > 250 mm H2O (CIC
2aed - 2004), ainda sim 4 (6,5%) pacientes teria hipertensão
intracraniana idiopática.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
Conclusões
3.
Os nossos números de HIISP em pacientes com enxaqueca
crônica sem tratamento profilático prévio (10%) são
semelhantes com o da literatura em pacientes com
enxaqueca crônica refratários (5% a 14%).
4.
Não apenas pacientes com enxaqueca crônica intratável,
mas também aqueles com enxaqueca crônica de início
recente e com IMC >30 Kg/m2 devem se submeter a punção
lombar no início da investigação.
Cephalalgia. 2008;28:609-613.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Goadsby, PJ et al, N Engl J Med. 2002;346(4):257-70.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
TEORIA VASCULAR, Graham e Wolf, 1938
Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry. 1938;39:737-63.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
AURA
CEFALÉIA
Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry, 1938;39:737-63.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
CGRP
Neurocinina A
Substância P
NO
5-HT
Glutamato
Histamina
Bradicinina
Moskowitz MA et al. Lancet. 1979;2(8148):883-5.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Depressão cortical alastrante de Leão, 1944
Leao AAP. J Neurophysiol.1944;7:359-90.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(8):4687-92
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
TEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL
Hiperatividade da neurotransmissão excitatória
↑Ca++, glutamato ↓Mg++
Baixa atividade da neurotransmissão inibitória
GABA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
5-HT1D/1F - terminais pré-sinápticos do nervo trigêmeo → inibi
liberação de CGRP e subs. P
5-HT1B - vasos sanguíneos → vasoconstricção
5-HT1F/1B - SNC → inibi liberação de 5-HT, Ach e Nora
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
O tronco cerebral pode modificar o
processamento central da dor
Estudos com PET mostram ativação
do tronco cerebral em ataques
espontâneos de enxaqueca
A ativação do tronco cerebral persisite
depois do tratamento da cafaléia
Tronco cerebral: gerador ou modulador?
Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.
FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
R2* Map
Substantia Nigra
Red Nuclei
Periaqueductal Grey Matter
Welch KMA et al. Headache. 2001;41:629-637.
Métodos
 20 pacientes com diagnóstico de EC ( 2a ed. CIC) submetidos a punção
lombar para exclusão de HIISP
 Todos os pacientes abusavam de analgésicos/ AINES e triptanos (2a ed.
CIC), exceto item C – A cefaléia apareceu ou piorou durante o uso
excessivo da medicação
 Um paciente foi excluído pelo abuso de triptano e analgésico
 19 pacientes ( 13 mulheres e 6 homens)
 Média de idade: 42,89 ±11,64 anos
 Freqüência: 28,94 ± 2,43 dias/mês
 Intensidade 5,1 ± 1,3 (basal), 9,2 ± 0,8 (exacerbação)
Headache. 2007;47:842-847.
Métodos
Grupo 1(G1) – 8 pacientes com abuso de analgésicos/AINES
Grupo 2 (G2) – 5 pacientes sem abuso de medicação
Grupo 3 (G3) – 6 pacientes com uso abusivo de triptanos
19 Controles
 Níveis ge glutamato no LCR – dosados por cromatografia líquida de
alta resolução (HPLC)
Headache. 2007;47:842-847.
Headache.2007;47:842-847.
Resultados – Níveis de glutamato no LCR (µmol)
Casos enxaqueca crônica > Controles (p <0,01)
G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) > Controles (0,109 ± 0,066) ( p = 0,039)
G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = 0,015)
G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G1 - AINES (0,335 ± 0,225) (p =NS)
G1 - AINES (0,335 ± 0,225) = G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = NS)
Headache. 2007;47:842-847.
Headache. 2007;47:842-847.
Conclusões
1. Os níveis de glutamato foram significativamente maiores nos
pacientes com enxaqueca crônica quando comparados aos
controles. (Peres et al. 2004 e Gallai et al. 2002)
2. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de
glutamato menores que pacientes com uso abusivo de outros
analgésicos/AINES, porém sem significância estatística.
3. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de
glutamato significativamente mais baixos que pacientes que não
abusavam de nenhum tipo de medicação.
Headache. 2007;47:842-847.
ENXAQUECA E DEPRESSÃO
 Enxaqueca comórbida - depressão e ansiedade
 Enxaqueca – 3x mais chances de depressão
 Depressão – 3x mais chances de enxaqueca
 Enxaqueca ↔ Depressão
 85% a 90% CCD → Depressão
ENXAQUECA E DEPRESSÃO
Progressao da doença
ANSIEDADE
40
35
ENXAQUECA
30
25
20
15
10
5
DEPRESSÃO
0
ansiedade
depressao
ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO - GABA
 Neurotransmissor inibitório mais importante do SNC
 Um terço das sinapses do SNC
 Glutamato
Glutamato descarboxilase
GABA
 Controle
inibitório
sobre
os
sistemas
noradrenérgico, dopaminérgico, sorotoninérgico e
glutamatérgico
 Atua nos receptores GABAA e GABAB
GABA E ENXAQUECA
 Vasodilatação (nível experimental)
 ↑ níveis de GABA no LCR - crise de enxaqueca
(Welch,KMA et al., Br. Med. J. 1975)
 ↑ níveis de GABA nas plaquetas – cefaléia
tensional (Kowa H et al., Headache 1992 )
GABA E DEPRESSÃO
EXPERIMENTAL
 Aplicação de GABA no córtex pré-frontal de animais reverte o comportamento
depressivo induzido por estresse.
 Aplicação e antagonistas gabaérgicos promovem depressão induzida em ratos
CLÍNICO
 Em pacientes com depressão são encontrados nívies diminuídos de GABA no
plasma e no líquor
 Diminuição da atividade da glutamato descarboxilase e aumento do número de
receptores GABA no SNC
 Estudo de SPECT observou diminuição dos receptores de GABA no córtex préfrontal
Métodos
 14 pacientes (3 homens e 11 mulheres)
 6 pacientes com EC e depressão
 8 pacientes com EC
 14 controles
 Todos os paciente estavam com dor durante a PL
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.
Resultados – Níveis de GABA no LCR
 Pacientes EC = controles (NS)
 EC e depressão(7,29 ± 1,44) < EC (8,3 ± 1,12) (p<0,04)
 EC e depressão(7,29 ± 1,44) < controles (8,46 ± 1,93)(NS)
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.
Fig 1. - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and without depression and controls
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.
Conclusões
1. Não houve diferenças nos níveis liquóricos de GABA entre
pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e
controles.
2. Os níveis de GABA foram significativamente menores em
pacientes com enxaqueca crônica e depressão quando
comparados aos pacientes sem depressão.
3. Os nossos dados estão de acordo com dados a nível clínico e
experimental que mostram deficiência de GABA na depressão,e
no nosso trabalho associada também à enxaqueca crônica.
Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.