FACULDADE TECSOMA
Biomedicina
Gilson Gonçalves dos Santos
PARTICIPAÇÃO DOS PEPTÍDEOS OPIÓDES ENDÓGENOS SINTETIZADOS POR
POLIMORFONUCLEARES NA MODULAÇÃO DA DOR
Paracatu, 16 de junho de 2012
Gilson Gonçalves dos Santos
PARTICIPAÇÃO DOS PEPTÍDEOS OPIÓDES ENDÓGENOS SINTETIZADOS POR
POLIMORFONUCLEARES NA MODULAÇÃO DA DOR
Monografia
apresentada
ao
curso
de
Biomedicina da Faculdade Tecsoma, como
requisito parcial para obtenção do titulo de
Bacharel em Biomedicina.
Orientador temático: Msc. Claudia Peres da
Silva
Co-orientador temático: Msc. Carlos Fernando
dos Santos
Orientador metodológico: Geraldo Benedito
Batista
Paracatu, 16 de junho de 2012
SANTOS, Gilson Gonçalves, 1986.
Participação dos peptídeos endógenos sintetizados por polimorfonuclares na
modulação da dor. Gilson Gonçalves dos Santos. Paracatu: Faculdade Tecsoma
–
TECSOMA, 2012.
Monografia. (Graduação). Biomedicina. Faculdade Tecsoma..
1. Fisiologia 2. Neurobiologia da dor 3. Gênero e saúde
Gilson Gonçalves dos Santos
PATICIPAÇÃO DOS PEPTÍDEOS OPIODES ENDOGENOS SINTETIZADOS POR
POLIMORFONUCLEARES NA MODULAÇÃO DA DOR
Monografia
apresentada
ao
curso
de
Biomedicina da Faculdade Tecsoma, como
requisito parcial para obtenção do titulo de
Bacharel em Biomedicina.
_______________________________________________
Orientador temático: Msc. Claudia Peres da Silva
_______________________________________________
Co-orientador temático: Msc. Carlos F. dos Santos
______________________________________________
Orientador metodológico: Geraldo Benedito Batista
Paracatu, 16 de junho 2012.
Aos meus pais,
pelo incentivo e carinho...
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, por sempre me manter de pé diante de todas
as situações e obstáculos difíceis que tive que enfrentar ao longo desta caminhada, a
meus pais pela dedicação, carinho e esforço para me proporcionar uma formação
acadêmica, sem dúvida foram fundamentais para meu bom desempenho durante o
curso e pela minha formação enquanto cidadão crítico. Não posso deixar de agradecer
os grandes amigos que fiz nessa caminhada, pessoas que sempre me apoiaram e me
ajudaram a crescer como pessoa e como acadêmica e que vão sempre ter um lugar
reservado no meu coração. Seria injusto em deixar de fora de meus agradecimentos,
aos meus Orientadores, Cláudia Peres da Silva, Carlos Fernando e Geraldo Batista.
Agradeço a todos meus professores. Enfim sou grato a Gilson Gonçalves dos Santos,
“Eu”, pela minha dedicação, persistência e perseverança ao longo destes 4 anos de
jornada.
(...)
“Se
pudéssemos
ter
a
consciência do quanto a nossa
vida
é
efêmera,
talvez
pensássemos antes de jogar fora
as oportunidades que temos de
ser e de fazer os outros felizes”
(GALVAO,2008).
RESUMO
O processo inflamatório é composto por uma série de eventos, dentre estes
eventos podemos citar a dor como uma experiência vivenciada pela quase totalidade
dos seres humanos e este é um dos fatos que levam a analgesia a ser vista como um
sexto sinal. A dor inflamatória é descrita como uma experiência sensorial e emocional
de caráter desagradável provocada por lesão tissular, ou atribuída a tal ainda pode se
manifestar mesmo na ausência de agressões teciduais vigentes, como na neuropatia
periférica e em outras psicopatologias, sendo que esta vem sendo tratada com agentes
que inibem a resposta imune. No processo inflamatório ocorre a migração de PMN
(polimorfonucleares), migram para o tecido inflamatório durante o complexo processo
de recrutamento por quimiocinas, adesão e extravasamento e tem sido reportada por
diversos trabalhos, como células portadoras de peptídeos opióides, tais como a βendorfina (END), met-encefalina (ENK), e dinorfina (DYN). Nestes tecidos, o peptídeo
opióide é liberado a partir de células imunitárias após a estimulação com o fator de
liberação de coticotropina (CFR), noradrenalina, e Interleucina 1B (IL-1B), células do
sistema imunológico depletados de peptídeos. Em resumo, no início de inflamação
antinocicepção opióide-mediado periférica é extremamente dependente PMN. Assim
vias endógenas e mecanismos envolvidos na analgesia periférica é um novo conceito
do controle da dor e abre um potencial de novas abordagens terapêuticas.
Palavras Chaves: Hiperalgesia, Antinocicepção, dor, polimorfonucleares, peptídeos
opióides.
ABSTRACT
The inflammatory process is composed of a series of events, among these events
we can cite pain, that is a experience for almost all human beings and this is one of the
events that factors lead analgesia to be seen as a sixth signal. The inflammatory pain is
described as an unpleasant sensory and emotional harshness caused by tissue
damage, or assigned to it can still manifest even in the absence of aggression existing
tissue, such as peripheral neuropathy and other psychopathology, and this has been
treated with agents that inhibit the immune response. In inflammation is the migration of
PMN (polymorphonuclear), migrate to inflammatory tissue for the complex process of
recruitment by chemokines, adhesion and extravasation, and has been reported by
several studies, such as opioid peptides bearing cells, such as β-endorphin (END), metenkephalin (ENK) and dynorphin (DYN). In these tissues, the opioid peptide is released
from the immune cells after stimulation with coticotropina releasing factor (CFR),
noradrenaline, and interleukin 1B (IL-1B), immune system cells depleted of peptides. In
summary, in early inflammation-mediated peripheral opioid antinociceptive effects is
highly dependent PMN. Thus endogenous pathways and mechanisms involved in
peripheral analgesia is a new concept of pain control and opens a potential new
therapeutic approaches.
Keywords: Hyperalgesia, antinociception, pain, polymorph and opioid peptides.
LISTA DE ABREVEATURAS
CFR - corticotropina
COX1 – Cicloxigenase -1
COX2 – Cicloxigenase -2
DYN - dinorfina
Ed – Edição
END – β-endorfina
ENK - met-encefalina
IL-1B - Interleucina 1B
P. – Pagina
PDYN - pró-dinorfina β-endorfina
PENK- Proencefalina
PGE2 - Prostagladina
PMN – Polimorfonucleares
POMC - pró-opiomelanocortina
V. – Volume
δ (delta) - Receptor Opióide
κ (kappa) - Receptor Opióide
μ (mu) – Receptor Opióide
LISTA DE SIGLAS
IASP – Associação Internacional do Estudo da dor
CDC – Centro de Controle de Doenças
UNICAMP – Universidade Estadual de Campinas
AINEs – Anti-inflamatorios não esteroidais
TTX-r IASP – Antagonistas de canais de sódio
SNC – Sistema Nervoso Central
SNP – Sistema Nervoso Periférico
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... . 13
1.1 Processo Inflamatório .......................................................................................... 13
1.2 OBJETIVOS ........................................................................................................ 15
1.2.1 Objetivo geral.................................................................................................. 16
1.2.2 Objetos específicos........................................................................................ 16
2. REFERENCIAL TEÓRICO .................................................................................... 16
2.1 Aspectos da dor ................................................................................................ 16
2.1.1 Dor Inflamatória ................................................................................................ 17
2.1.2 Dor Crônica ...................................................................................................... 18
2.1.3 Dor Neuropática ............................................................................................... 19
2.2 Mecanismos de Hiperalgesia ........................................................................... 20
2.3 Modulação da dor .............................................................................................. 21
2.3.1 Antiinflamatórios não-esteroidais - AINEs ........................................................ 22
2.3.2 Antiinflamatórios esteroidais ............................................................................. 22
2.3.3 Opióides ........................................................................................................... 22
2.4 Peptídeos opióides endógenos........................................................................ 24
2.4.1 Síntese dos peptídeos opióides endógenos ..................................................... 24
2.4.2 Modulação da dor por peptídeos opióides endógenos ..................................... 25
2.4.3 Mecanismo de ação dos peptídeos opióides endógenos ................................. 26
2.4.4 Perspectiva da modulação da dor via peptídeos opióides................................ 26
3. METODOLOGIA ................................................................................................... 27
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................. 27
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 28
APÊNDICES ............................................................................................................. 32
1. INTRODUÇÃO
1.1
Processo inflamatório
O processo inflamatório é composto por uma série de eventos que podem ser
desencadeados por diferentes estímulos físicos, químicos e biológicos. Este
processo dá-se como resposta do tecido à lesão celular envolvendo uma cascata de
eventos bioquímicos que incluem extravasamento de fluidos, migração celular,
liberação e ativação por mediadores, induzindo a lise celular e reparo tecidual. A
migração de leucócitos envolve um mecanismo de regulação de adesão destas
células ao endotélio, sendo que esta adesão constitui a ativação tanto do próprio
endotélio como dos leucócitos para que ocorra a expressão de moléculas de baixa
adesividade (selectinas) e de alta adesividade (integrinas). A inflamação ocorre de
maneira geral em três fazes diferentes, uma fase transitória aguda, uma fase
subaguda e a fase proliferativa crônica (GALLIN E SNYDERMAN, 1999).
A fase aguda compreende a vasodilatação de arteríolas, capilares e vênulas,
com o aumento da permeabilidade, do fluxo sanguíneo com exsudação de proteínas
para o plasma. A fase subaguda ou tardia é marcada principalmente pela
quimiotaxia e diapedese das células inflamatórias para tentativa do reparo e a
terceira fase compreende o processo crônico com a degeneração tecidual e fibrose
(INSEL, 1996).
São compreendidos desde a antiguidade os cinco sinais da inflamação: dor,
calor, rubor, tumor e perda de função. Sendo que a dor é uma experiência
vivenciada pela quase totalidade dos seres humanos e este é um dos fatos que
levam a analgesia a ser vista como um sexto sinal. É por meio dela que a maioria
das afecções se manifesta. A dor inflamatória é descrita pelo IASP – Associação
Internacional para o Estudo da Dor, como uma experiência sensorial e emocional de
caráter
desagradável
provocada
por
lesão
tissular,
ou
atribuída
a
tal.
(FLOREZ,1993) ainda pode se manifestar mesmo na ausência de agressões
teciduais vigentes, como na neuropatia periférica e em outras psicopatologias.
(MOSSO E KRUGR, 1972).
A dor decorrente de condições inflamatórias é muitas vezes tratada com
agentes que inibem a resposta imune, tais como os corticosteróides ou moduladores
13
da cascata inflamatória como o emprego dos (AINEs) antiinflamatórios nãoesteroidais (DEQUEKER 1999) apesar de seus efeitos adversos como agressão
gastrointestinal e osteoporose, quando administrados por longo tempo. (SIMON et al
1973; LEI et al., 2000).
Diferentes estímulos inflamatórios induzem a liberação de mediadores Próinflamatórios por células residentes o que gera uma sensibilização dos nociceptores
(FLOREZ, 1993). A participação de mediadores inflamatórios foi descrita utilizando
pelo menos três métodos nociceptivos, o teste de contorções abdominais em
camundongos (DUARTE et al,. 1988), o teste de pressão constante na pata de ratos
(NAKAMURA E FERREIRA, 1987) e o teste de estimulação elétrica em cobaias.
(NAKAMURA E LICO, 1986).
No processo inflamatório ocorre o aumento da permeabilidade vascular o que
leva a migração leucocitária para os sítios inflamados. Em estágios iniciais os PMN
(polimorfonucleares), são os primeiros a chegarem ao local da inflamação devido ao
seu potencial de diapedese e rápida velocidade de migração, entretanto a
participação destes na gênese da dor inflamatória é contraditória, uma vez que
pesquisas vêm demonstrando que essas células estão envolvidas tanto na indução
como na inibição da resposta dolorosa, já que são produtoras de peptídeos opióides
e também de precursores inflamatórios como prostaglandinas e eicosanóides.
(STEIN et al., 1997).
Os peptídeos opióides são produzidos por células do sistema imune e caem
na circulação, mas são produzidas localmente sendo sua ação parácrina, ou seja,
que age próximo ao local da secreção. Sob estímulos estressantes ou em resposta a
agentes, imunócitos podem secretar opióides periféricos e produzir analgesia por
inibir a excitabilidade dos nervos sensoriais, sendo que podem ser desprovidos de
efeitos colaterais como a depressão respiratória, sedação, disforia ou dependência
já que ocorrem a nível periférico (STEIN et al., 1997). No entanto como o sistema
imune não é um órgão fixo, mas é formado por células que estão constantemente
em trânsito entre a circulação e outros órgãos de origem e outros órgãos, o seu
campo de ação pode ser muito extenso, produzindo resposta local limitada quando
necessário. Esse parece ser o caso da analgesia produzida em sítios inflamatórios.
Logo é inquestionável que eventualmente diversos pesquisadores se depararem
com a interrogação: Quais são os mecanismos envolvidos na modulação da dor
14
inflamatória dos peptídeos opióides sintetizado endogenamente pelo sistema
imunológico humano frente a uma inflamação aguda?
Segundo a Sociedade Internacional da Dor, as últimas estatísticas são de que
30% da população mundial apresentam alguma dor, sendo que na atualidade a dor
inflamatória é tratada com o emprego de corticosteróides que inibem a resposta
imune ou com os AINE’s que modulam a cascata inflamatória, ao passo que os
agonistas dos receptores opióides tem um uso limitado provavelmente pela sua má
compreensão da ação inflamatória uma vez que o próprio sistema imunológico já é
descrito como liberadores de peptídeos opióides a partir de células imunes no foco
inflamatório (STEIN et al., 1997), assim e de grande relevância a busca de
conhecimento no que tange esta modulação endógena da dor, compreendendo as
vias endógenas e mecanismos envolvidos na analgesia periférica que é um novo
conceito descontrole da dor e abre um potencial de novas abordagens terapêuticas.
(MACHELSKA H, MOUSA SA, BRACK A et al., 2002), uma vez que o beneficio da
analgesia induzida por estes peptídeos está relacionada ao fato de serem
direcionadas no local da inflamação evitando-se assim efeitos secundários mediados
pela ativação de receptores opióides no sistema nervoso central (SNC), ou em
órgãos periféricos como o trato gastrointestinal. Atualmente não se compreende bem
o papel do sistema imune no que tange a analgesia endógena.
Presumindo-se que a literatura acerca do processo inflamatório agudo seja
extensa, espera-se encontrar dados relevantes quanto aos mecanismos de
fisiopatologia do processo inflamatório agudo, análise do processo da dor frente a
uma inflamação aguda, diferentes terapêuticas antiinflamatórias empregadas na
rotina clínica, ação e modulação da dor por peptídeos opióides endógenos.
1.2 OBJETIVOS
1.2.1 Geral
Revisão da literatura médica através das bases de dados PUBMED sobre a
atividade antinociceptiva de peptídeos opióides na modulação da dor inflamatória.
15
1.2.2 Específico
1.
Compreender a fisiopatologia da dor.
2.
Correlacionar o uso da terapêutica antiinflamatória atual com seus
custos e benefícios;
3.
Revisar a função dos peptídeos opióides endógenos, sintetizado por
neutrófilos, na modulação da dor inflamatória aguda;
4.
Realizar levantamento sobre as perspectivas atuais da terapia com
peptídeos opióides endógenos.
2. REFERENCIAL TEORICO
2.1 Aspectos da dor
Em condições normais, a informação sensorial captada pelos neurônios
periféricos através da transformação de um fenômeno físico ou químico (sensitivodoloroso) em potenciais de ação é transmitida ao Sistema Nervoso Central (SNC),
onde esta é descodificada e interpretada. Os sistemas neurais supra-espinhais
permitem ao organismo utilizar-se de experiências anteriores para controlar a
sensibilidade nos diferentes segmentos do neuroeixo e reagir de modo variado e
autodeterminado dependendo da intensidade e origem do estímulo nociceptivo
(STEIN et al., 1997).
Segundo, Brack A et al., (1973) a dor, do ponto de vista fisiológico, pode ser
definida como uma percepção desagradável, aversiva ou oposta ao prazer,
originada pela ativação de vias nociceptivas por estímulos intensos capazes de
provocar dano tecidual, injúria ou prejuízo. Evolutivamente, as vias nociceptivas,
responsáveis pela detecção e condução dos estímulos nocivos, têm como
importante função fisiológica a proteção do organismo diante de uma ameaça, isto é,
quando uma estimulação for potencialmente, ou, de fato, danosa, ou capaz de afetar
a integridade ou o equilíbrio homeostático do organismo. Enquanto percepção a
experiência desagradável a qual chamamos “dor” depende de processos cognitivos,
isto é, da memória, de aspectos culturais, motivacionais e psíquicos (FURST, 1999).
Os estímulos nocivos são detectados por terminações nervosas livres,
conhecidas como nociceptores. A principal característica dos nociceptores é
16
responder a estímulos de natureza variada (mecânico, térmico ou químico), porém
de intensidade elevada. São, portanto, receptores polimodais e de alto limiar de
excitabilidade. Os nociceptores, sobretudo do tecido cutâneo, são dotados de canais
de sódio relacionados com a transdução dos estímulos ambientais em potenciais
locais. Quando a soma temporal e espacial destes potenciais excitatórios, atingem o
limiar de excitabilidade das fibras nociceptivas, a qual se inicia em um ponto de
convergência dos nociceptores, forma-se um potencial de ação capaz de conduzir o
estímulo ao longo da fibra até as sinapses localizadas no corno dorsal da medula
espinal. Em outras palavras, o estímulo nociceptivo é conduzido pela fibra aferente
primária a outros neurônios até atingir os centros superiores encefálicos, onde será
percebido (SIMON et al., 1973; LEI et al., 2000). A dor tem muitas faces. Pode ser
pulsátil, contínua, cortante, difusa e até perfurante. A diferenciação destas formas
diversas de manifestação é crucial para o tratamento, pois providencia pistas acerca
da causa da dor e do local onde tem origem. É por essa razão que a dor também é
dividida em subtipos de dor. Pode ser classificada como dor inflamatoria,
neuropática e crônica, com base na sua causa e local de origem (VANE, 1967).
2.1.1 Dor inflamatória
Segundo Guyton, (2011) o processo inflamatório ocorre como uma resposta
do tecido à injúria celular e caracteriza-se por um fenômeno complexo, dinâmico e
multimediado, podendo manifestar-se a partir de qualquer agente lesivo, como físico
(queimadura, radiação, trauma), biológico (microorganismo, reações imunológicas)
ou químico (substância caustica). Este processo envolve uma complexa cascata de
eventos bioquímicos e celulares, que incluem: extravasamento de fluídos, ativação
enzimática, migração celular, liberação de mediadores, sensibilização e ativação de
receptores, lise tecidual e de reparo (GALLIN E SNYDERMAN, 1999).
Os macrófagos e os leucócitos polimorfonucleares recrutados pelos sítios de
lesão celular desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do processo
inflamatório mediante a liberação de fatores solúveis de regulação da fase aguda
denominados de citocinas A migração dos leucócitos envolve um rígido mecanismo
de regulação de adesão destas células ao endotélio e subsequente migração
transendotelial. Esta interação adesiva com o endotélio constitui um processo
17
dinâmico envolvendo a ativação tanto do endotélio quanto dos leucócitos, resultando
na liberação de um grande número de moléculas de adesão, incluindo as selectinas
e integrinas, fatores quimiotáticos conhecidos como quimiocinas, óxido nítrico e
receptores de adesão(INSEL, 1996).
Os mediadores inflamatórios uma vez liberados promovem de forma sinérgica
uma alteração no mecanismo de transdução periférica do estímulo nociceptivo
aumentando a sensibilidade de transdução dos nociceptores de elevado limiar, com
conseqüente redução no limiar de percepção do estímulo doloroso, exagerada
resposta a estímulos nociceptivos supralimiares (hiperalgesia) e dor espontânea
(alodínia), (SIMON et al., 1973; LEI et al., 2000).
2.1.2 Dor Crônica
A ocorrência de dor crônica na população mundial é crescente. Este fato é
decorrente dos novos hábitos de vida, da maior longevidade do indivíduo, do
prolongamento de sobrevida dos doentes com afecções clínicas naturalmente fatais,
das modificações do ambiente e, provavelmente, do reconhecimento de novas
condições álgicas e da aplicação de novos conceitos que traduzam seu significado.
A prevalência de dor crônica varia entre 7% a 40% em diferentes países, e se
apresenta de modo intenso e persistente em 8% dos indivíduos.
Segundo o Editorial DOL 2012 (...) As algias crônicas tornaram-se um ônus
para os serviços médicos e companhias de seguros. Nos E.U.A.
aproximadamente 89 bilhões de dólares são gastos anualmente para
tratamento, compensações trabalhistas e litígios. Segundo um inquérito
populacional realizado no Brasil, mais de 30% da população julga que a dor
crônica compromete as atividades habituais e mais de 75% consideram que
esta situação patológica limita as atividades recreacionais, relações sociais
e familiares. Devido à dor, cerca de 50% a 60% dos doentes tornam-se
parcial ou totalmente incapacitados, de maneira transitória ou permanente,
gerando estresse físico e emocional significativos para o paciente e seus
familiares constituindo, portanto, um fardo econômico e social.
A cronificação depende da experiência dolorosa pessoal prévia, como
estímulo e intensidade dos sinais nociceptivos, associado ao componente afetivo,
crença e motivação em um determinado espaço de tempo. A dor crônica além de
18
simplesmente manifestar-se por um longo período de tempo implica numa síndrome
debilitante que possui um significante impacto sobre a qualidade de vida do paciente
e caracteriza-se por uma resposta pobre às terapias analgésicas convencionais . O
sistema nociceptivo é capaz de sofrer alterações nos mecanismos de percepção e
condução dos impulsos, denominados neuroplasticidade. A neuroplasticidade pode
aumentar a magnitude da percepção da dor e pode contribuir para o
desenvolvimento de síndromes dolorosas crônicas (FERREIRA, 1983)
Vários métodos são utilizados para mensurar a percepção e sensação da dor,
que não é qualidade simples, única e unidimensional, mas sim, uma experiência que
comporta aspectos afetivo-emocionais. A dor crônica é uma enfermidade que se
alastra nos dias atuais, acometendo pessoas economicamente ativas, de tal maneira
que é necessário aos médicos peritos o conhecimento desta patologia para atestar a
capacidade ou incapacidade para o trabalho, assim como detectar fatores
desencadeantes de dor e estressores no ambiente laboral.
2.1.3 Dor neuropática
A dor neuropática fisiologicamente falando é causada por uma alteração
localizada em qualquer ponto de uma via nervosa. Uma anormalidade altera os
sinais nervosos, que são então anormalmente interpretados no cérebro. A dor
neuropática pode causar dor profunda ou sensação de queimação, e outras
sensações. A dor neuropática ou neurogênica é produzida pelo dano ao tecido
nervoso. Caracteriza-se pela aparição de hiperalgesia, dor espontânea, parestesia e
alodínia mecânica e por frio. (p.ex. atrofia ou osteoporose).
São produzidos padrões anormais de comunicação interneuronal na periferia,
nas quais um neurônio modifica a atividade de neurônios adjacentes. Logo após a
lesão, as fibras simpáticas (que normalmente não afetam a sinalização dos terminais
sensoriais) respondem a estímulos, tanto na periferia como nos gânglios da raiz
dorsal, a agonistas α (norepinefrina), em particular os neurônios Aβ. Os neurônios
aferentes lesados também sofrem alterações fenotípicas, observando-se maior
expressão de peptídeos pró-nociceptivos, como a colecistoquinina (FERREIRA;
VANE, 1967).
19
2.2 Mecanismos de Hiperalgesia
Um mecanismo universal à hiperalgesia inflamatória é a sensibilização dos
nociceptores. Em última instância ocorre a liberação de eicosanóides e aminas
simpatomiméticas, as quais sensibilizam diretamente os nociceptores, sendo, por
isso, chamados mediadores hiperalgésicos. Dentre esses mediadores estão as
prostaglandinas (PGs), formadas pela ação das enzimas ciclooxigenases (COX)
(FERREIRA; VANE, 1967). A participação das PGs na sensibilização dos
nociceptores tem sido observada em humanos e animais com a utilização de
técnicas eletrofisiológicas e comportamentais desde o século passado (FERREIRA,
1983) e várias evidências sugerem que principalmente as PGs do tipo E2 são
responsáveis por causar hiperalgesia inflamatória.
A excitabilidade dos neurônios é controlada por condutâncias iônicas através
da membrana plasmática e os canais iônicos são presumivelmente os alvos finais de
segundos-mensageiros que levam à sensibilização dos neurônios aferentes
primários na inflamação. Os canais de potássio (K+) e de sódio (Na+) presentes nas
membranas celulares são os principais responsáveis pela atividade elétrica que
conduz a informação neuronal. As dinâmicas de abertura e fechamento, alterando as
condutâncias iônicas, provocam mudanças no potencial elétrico da membrana
celular que, se forem suficientes para atingir o limiar de disparo, provocarão o
potencial de ação, que percorrerá a célula conduzindo a informação até o local onde
o neurônio faz conexão com outro neurônio subseqüente.
Figura 1.1 – Demonstração da variação no limiar nociceptivo do potencial de
ação da membrana neuronal que ocorre na hiperalgesia.
FONTE: Instituto de Biologia Unicamp. Departamento de Fisiologia/ Neurobiologia
da Dor 2012.
20
2.3 Modulação da dor
Com base nos eventos celulares e moleculares envolvidos na sensibilização
dos nociceptores durante um processo inflamatório e, conseqüentemente, no
aparecimento da hiperalgesia inflamatória, podemos classificar os fármacos de ação
periférica em dois tipos principais (FERREIRA, 1983):
Fármacos que previnem a sensibilização dos nociceptores (antálgicos):
 Inibidores da síntese de mediadores hiperalgésicos finais (AINHs);
 Fármacos antagonistas de receptores dos mediadores finais, simpatolíticos e
antagonistas dos receptores de bradicinina;
 Fármacos que bloqueiam a liberação ou a ação de citocinas (corticóides).
Fármacos que atuam diretamente, bloqueando o curso da sensibilização dos
nociceptores já instalada (analgésicos):
 Estimuladores da enzima óxido nítrico (NO) sintase neuronal (morfina de ação
periférica: codeína, dipirona);
 Mistos (AINHs e estimuladores da NO sintase neuronal): dipirona e alguns
antiinflamatórios não-esteroidais (diclofenaco ou ketorolaco) e opióides
periféricos;
 Fármacos
que
bloqueiam
a
excitabilidade
dos
neurônios
primários
(antagonistas de canais de sódio TTX-r).
2.3.1 Antiinflamatorios não esteroidais – AINEs
Os AINEs compõem um grupo de compostos, que consiste de um ou mais
anéis aromáticos ligados a um grupamento acido funcional. Essencialmente, todos
AINEs
são
convertidos
predominantemente,
em
excretados
metabolitos
pela
urina.
inativos
Os
pelo
mais
fígado
lipossolúveis
e
são,
como,
cetoprofeno, naproxeno são mais facilmente penetráveis no SNC e mais facilmente
associados com leve alterações de humor e na função cognitiva. Possuem um
mecanismo de ação de inibição especifica da COX e conseqüente redução da
conversão do acido aracdonico em prostaglandinas. Os AINEs atuais tem a
tendência de causar efeitos adversos gastrointestinais que podem variar de
dispepsia a sangramentos de estomago e duodeno, após um longo período de uso.
21
A associação dos AINEs com ulceras gástricas dá-se pelo fato dos mesmos inibirem
a síntese de prostaglandinas gástricas, especialmente a PGE2, que servem como
agentes crioprotetores da mucosa gástrica (Stein et al., 2003).
2.3.2 Antiinflamatorios Esteroidais
Também
conhecido
como
antiinflamtório
hormonais,
os
esteróides
compreendem os hormônios do córtex adrenal e, os hormônios sexuais. Mas,
somente os glicocorticóides apresentam uma atividade anti-inflamatoria importante,
alem de suprimir a imunidade (FIELDS et al., 1977).
Foram
desenvolvidos
vários
fármacos
derivados
semi-sintéticos
dos
glicocorticóides, e, indiretamente bloqueiam a liberação do acido araquidônico
devido estes fármacos estimularem a produção de lipocortina que tem a ação de
inibis a enzima fosfolipase A2, responsável pela transformação dos fosfolipídios em
acido araquidônico. Os corticóides também estabilizam a membrana celular do
mastocito, e dos leucócitos evitando assim a diminuição da liberação de histamina
assim como de fatores quimiotáxicos, e de mediadores inflamatórios, o que reduz o
influxo de leucócitos par ao local da inflamação. Assim, a inflamação é
acentuadamente reduzida com o emprego de glicocorticóides que também tem ação
de evitar que os neutrófilos migrem ate o local da inflamação. São utilizados na
pratica medica para terapia inflamatória e imunossupressora em varias patologias
(KIEFFER AND GAVERIAUX-RUFF, 2002)
2.3.3 Opióides
Os opióides são os fármacos mais potentes e os mais utilizados para o
controle da dor severa, porém seu uso prolongado é dificultado por seus efeitos
colaterais tal como a depressão do sistema respiratório, náuseas, constipação
intestinal, adição e/ou tolerância (KIEFFER AND GAVERIAUX-RUFF, 2002; STEIN
et al., 2003). O sistema opióide promove analgesia através de diversos mecanismos,
dentre eles a ativação das vias descendentes e a inibição da transmissão
nociceptiva no corno dorsal (FIELDS et al., 1977; FIELDS AND HEINRICHER,
1989). A ação medular da morfina pode ser explicada pela inibição da liberação de
22
neurotransmissores, incluindo a substância P, das terminações nervosas présinápticas de fibras do tipo C e pela redução da excitabilidade dos neurônios póssinápticos do corno dorsal, através da abertura dos canais de potássio (K+). Existem
três tipos principais de receptores opióides μ (mu), κ (kappa) e δ (delta), os quais
estão presentes no hipotálamo, na substância cinzenta periaquedutal, no corno
dorsal da medula e nos nervos aferentes periféricos (1997; Fields et al., 1980; 2004;
Stein et al., 1995). Com relação ao Sistema Nervoso Periférico, embora se saiba que
os receptores opióides são expressos quase exclusivamente nas fibras de pequeno
diâmetro, tipo C (PRZEWLOCKI AND PRZEWLOCKA, 2005), a presença de
receptores opióides nos terminais periféricos de fibras nervosas mielínicas de menor
calibre (Aδ), assim como em linfócitos, já foi demonstrada (FIELDS et al., 1980;
STEIN, 1995; STEIN et al., 1995). Os receptores mu são responsáveis pela maior
parte da analgesia induzida por um opióide, mas os receptores kappa e delta
também podem contribuir para esta analgesia (STEIN, 1993). Existem diferentes
ligantes endógenos, entre eles a endorfina, a qual apresenta maior seletividade
pelos receptores mu (HOLLT, 1986; PHILLIPS AND CURRIER, 2004).
Com objetivo de minimizar seus efeitos indesejáveis, atualmente uma nova
geração de fármacos opióides está emergindo. Esta nova classe de analgésicos
ativa seletivamente, receptores opióides localizados fora do Sistema Nervoso
Central (SNC), evitando assim qualquer mediação central, e conseqüentemente
efeitos não desejados (BROWER, 2000). Porém os mecanismos pelos quais os
opióides administrados no tecido periférico induzem analgesia ainda não estão
esclarecidos.
Tem sido demonstrado que a ação da morfina no SNC diminui o limiar
nociceptivo mecânico (WANG et al., 2006). De fato a ativação dos receptores
opióides inibe a adenilciclase, com conseqüente redução da concentração
intracelular de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) (DUARTE et al., 1992;
FERREIRA et al., 1991; LEVINE AND TAIWO, 1989), que está aumentada no
processo de sensibilização do neurônio nociceptivo periférico (LEVINE AND TAIWO,
1989; Makman et al., 1988; SHARMA et al., 1975). Estudos também indicam que os
opióides atuam diretamente nos neurônios nociceptivos periféricos (Duarte et al.,
1992; FERREIRA AND NAKAMURA, 1979) para produzir um efeito antihiperalgésico revertendo a sensibilização dos neurônios nociceptivos primários pela
23
ativação da via L-argenina-NO-GMPc (DUARTE et al., 1992; FERREIRA et al.,
1991).
2.4 – Peptídeos Opióides Endógenos
Nos mamíferos, pró-opiomelanocortina (POMC), pro-encefalina (Penk) e pródinorfina (PDYN) são as proteínas precursoras a partir do qual os principais
peptídeos opióides endógenos β-endorfina (END), met-encefalina (ENK), e dinorfinaA (DYN), respectivamente, são derivados (NAKANISHI et al, 1979; KAKIDANI et al,
1982; NODA et al, 1982). Dinorfina, tem uma afinidade relativamente elevada para o
KOR, mas também alguma afinidade para o MOR e DOR. ENK e leu-encefalina são
ligantes endógenos derivados de Penk que exibem ligação preferencial à DOR,
menor afinidade para MOR e ligação desprezível a KOR (PRZEWLOCKI E
PRZEWLOCKA 2001). END, juntamente com vários peptídos não opióides, é
derivado da proteína precursora de POMC e equipotente exposições MOR e DOR
ligação ao ter menor afinidade para KOR (PRZEWLOCKI E PRZEWLOCKA 2001).
As endorfinas são MOR-seletivos, de modo geral os ainda permanecem obscuros as
vias de regulação endógena da dor, pelos peptídeos opióides.
2.4.1 Síntese dos peptídeos opióides endógenos
De acordo com a literatura pesquisada no decorrer do processo inflamatório,
os PMN, que são células polimorfonucleares sintetizam diversos mediadores na área
inflamada.
Mediadores
pró-algésicos
incluindo
citocinas
pró-inflamatórias,
quimiocinas, fatores de crescimento dos nervos e prostaglandinas são produzidos
por estas células. Menos conhecido é que os mediadores analgésicos, que
neutralizam a dor, são também produzidos em tecidos inflamados. Estes incluem
citocinas anti-inflamatórias e peptídeos opióides, logo tanto estas células estariam
envolvidas no processo algésico como antinociceptivo (MACHELSKA H et al 2008,
BRACK A et al 2004, LEVINE, J.D., et al 1989 ).
24
2.4.2 Modulação da dor por peptídeos opioides
Os receptores opióides são expressos no sistema nervoso central e periférico,
bem como em numerosos tecidos não neuronais. Tanto em modelos animais como
em modelos humanos, dados clínicos demonstram um envolvimento de receptores
opióides periféricos na analgesia, particularmente na inflamação, onde tanto se tem
a expressão aumentada de receptores opióides como a analgesia tem sua ação
aumentada. Células imunes têm sido reportada por diversos trabalhos, como células
portadoras de peptídeos opióides, tais como a β-endorfina (END), met-encefalina
(ENK), e dinorfina (DYN), embora o peptídeo opióide predominantemente envolvido
na antinocicepção seja o END. Estas células contendo opióides migram para o
tecido inflamatório durante o complexo processo de recrutamento por quimiocinas,
adesão e extravasamento. Nestes tecidos, o peptídeo opióide é liberado a partir de
células imunitárias após a estimulação com o fator de liberação de coticotropina
(CFR), noradrenalina, e Interleucina 1B (IL-1B), células do sistema imunológico
depletados de peptídeos. De acordo com esse modelo, a imunossupressão
sistêmica pode levar a uma analgesia endógena diminuída como componentes
celulares do sistema imunológicos que são essenciais para a liberação destes
peptídeos opióides (STEIN, HASSAN, et al, 1990).
Segundo Stein, Hassan, et al, 1990, os peptídeos opióides envolvidos na
antinocepção periférica END e ENK tem sido propostos como os mais
importantes envolvidos na antinocepção.Os anticorpos para ambas
extremidades e ENK pode reverter o efeito hiperalgesicos. Ainda, segundo
Cabot et al, 2001, os três peptídeos opióides parecem estar contidos dentro
das estruturas vesiculares semelhantes aos observados em neurônios. A
liberação desses ligantes endógenos a receptores opióides é dependente
de Ca2+ e pode ser evocado por estimulação de alta [ ]K+.
Em um estudo ultra-estrutural corfirmou-se que, macrófagos, monócitos,
linfócitos no tecido inflamado possuíam grânulos contendo END (MOUSA et al
2004). Sendo posteriormente o mesmo autor demonstra o processo de exocitose
destes peptídeos por estas células residentes inflamatória. Corroborando a estes
fatos Brack (2004) sugere que os estes peptídeos opióides endógenos são ligantes
dos receptores opióides μ (mu), κ (kappa) e δ (delta), promovendo assim uma
analgesia na hiperalgesia inflamatória, e que esta analgesia pode tornar se cada vez
25
mais importante como o numero de receptores opióides que são altamente
expressos com a progressão da inflamação.
2.4.3 Mecanismos de ação dos peptídeos opióides endógenos
Interações entre peptídeos opióides derivados de leucócitos e os receptores
de opióides pode conduzir à inibição potente clinicamente relevante da dor
(analgesia). Os receptores opióides estão presentes nas terminações periféricas dos
neurônios sensoriais. Peptídeos opióides são sintetizados em leucócitos circulantes,
que migram para os tecidos inflamados dirigidos por quimiocinas e moléculas de
adesão. Sob condições de stress ou em resposta a agentes libertadores (por
exemplo, fator de libertação da corticotropina, citocinas, noradrenalina), os
leucócitos podem segregar opióides. Eles ativam receptores opióides periféricos e
produzem analgesia por excitabilidade da inibição dos nervos sensoriais e / ou a
libertação de neuropéptidos excitatórios, (MACHELSKA H et al., 2008).
2.4.4 Perspectivas da modulação da dor via peptídeos opióides
Segundo estudo realizado por Brack (2004) Leucócitos contendo opióides
podem neutralizar a hiperalgesia inflamatória. Sob estresse ou após a injeção local
de fator liberador de corticotropina (CRF), peptídeos opióides são liberados a partir
de leucócitos, se ligam a receptores opióides periféricos em neurônios sensoriais e
mediar antinocicepção. Uma vez que as células polimorfonucleares (PMN) são a
subpopulação de opióides contendo predominante de leucócitos na inflamação
precoce, a hipótese de que o recrutamento e PMN por quimiocinas são importantes
para antinocicepção opióides periférica mediada nesta fase. Um estudo realizado
por Stein (1990), com depleção de PMN obtida por injeção intravenosa de anti-soro
e analise comportamental de Comportamento local condicionado, o limiar
nociceptivo foi reduzidos após depleção PMN. Em resumo, no início de inflamação
antinocicepção opióide-mediado periférica é extremamente dependente PMN. Assim
vias endógenas e mecanismos envolvidos na analgesia periférica é um novo
conceito do controle da dor e abre um potencial de novas abordagens terapêuticas.
(Machelska H, Mousa SA, Brack A et al., 2002).
26
3. METODOLOGIA
Trata-se de um estudo analítico-descritivo. Que segundo Marconi e Lajatos
(2011), têm como finalidade descrever as características, propriedades ou relações
existentes no fenômeno investigado, favorecendo a formulação clara do problema e
de hipóteses para tentativa de solução, utilizando-se de analise documental. Na
busca, serão avaliados e selecionados apenas os artigos, os capítulos de livros
impressos e texto de páginas eletrônicas oficiais dos órgãos públicos já relatados,
que possuírem título, resumo ou corpo textual que estejam de acordo com os
objetivos propostos pelo presente estudo.
Para a elaboração deste projeto foi realizado uma busca eletrônica na base
de dados NCBI - The National Center for Biotechnology Information com seguintes
termos: Pain, hyperalgesia, Inflammation, antinociception, opioids. Pós busca foram
selecionados os que se enquadraram no perfil da pesquisa, e que pudesse contribuir
para a estruturação dos objetivos propostos pelo presente estudo. Dos artigos
selecionados foi elaborado um fichamento.
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A dor pode ser uma condição fisiológica ou patológica desagradável,
vivenciada por quase toda população mundial. Atualmente diversos centros de
pesquisas buscam compreender os mecanismos e vias nociceptiva para atuar no
nível terciário de saúde. A literatura é vasta de estudos sobre dor, no que tange a
sua gênese à sua analgesia, contudo estudos se fazem necessários para
compreender o mecanismo molecular de ação analgésica dos peptídeos opióides
endógenos, já que os mesmos ao contrario de demais fármacos analgésicos, tem
uma ação local, o que pode diminuir os efeitos colaterais dos fármacos atuais
(AINEs, Corticóides, Opióides).
27
REFERÊNCIAS
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chemokine-mediated recruitment of opioid-containing polymorphonuclear cells. Pain,
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WANG, J.Y., ZHAO, M., YUAN, Y.K., FAN, G.X., JIA, H., TANG, J.S. The roles of
different subtypes of opioid receptors in mediating the nucleus submedius opioidevoked antiallodynia in a neuropathic pain model of rats. Neuroscience, v.138,
p.1319-1327, 2006.
30
APÊNDICE
32
1. Fichamentos de 20 artigos mais relevantes usados na elaboração deste trabalho.
1.Tema Central
Título: Control of inflammatory pain by chemokine-mediated recruitment of opioidcontaining polymorphonuclear cells
Autores: BRACK A, RITTNER HL, MACHELSKA H.
Revista de Publicação: Pain, v.112, p.229-238, 2004.
Resumo: Leucócitos contendo opióides podem neutralizar a hiperalgesia inflamatória. Sob estresse ou após a injeção local de fator liberador de corticotropina (CRF),
peptídeos opióides são liberados a partir de leucócitos, se ligam a receptores opióides periféricos em neurônios sensoriais e mediar antinocicepção. Uma vez que as
células polimorfonucleares (PMN) são a subpopulação de opióides contendo predominante de leucócitos na inflamação precoce, a hipótese de que o recrutamento e
PMN por quimiocinas são importantes para antinocicepção opióide periférica mediada nesta fase. Este estudo utilizando citometria de fluxo, imuno-histoquímica, e ELISA, subpopulações de leucócitos, receptor de quimiocina (CXCR2) expressão leucócitos contendo opióides e os ligandos de queratinócitos CXCR2 derivado de quimiocinas (KC), macrófagos inflamatórios proteína-2 (MIP-2) e de citocinas induzida
por neutrófilos quimioatraente-2 (CINC-2) foram quantificadas. E foi observado o limiar de pressão da pata (PPT) antes e após a injeção intraplantar e subcutânea de
CRF com ou sem naloxona. Depleção PMN foi conseguida por injecção intravenosa
de um anti-soro. As quimiocinas foram bloqueados por injecção intraplantar de antiMIP-2 e / ou anti-KC anti-soro, demonstrando assim que a hiperalgesia induzida teve
seus limiares nociceptivos após depleção PLM.
Observações e apontamentos:
A maioria das células polimorfonucleares são sintetizadores de peptídeos opióides, que participam da modulação da dor, e de fato isto pode ser analisados em
modelos experimentais nocautes destas células, em estudos de hiperalgesia.
Referência do texto:
Djouhri, L., Bleazard, L., Lawson, S.N. Association of somatic action potential shape
with sensory receptive properties in guinea-pig dorsal root ganglion neurones. The
Journal of physiology, v.513, p.857-872, 1998.
33
2.Tema Central
Titulo:Leukocytes in the regulation of pain and analgesia
Autores: MACHELSKA H, CABOT PJ, MOUSA SA.
Revista de Publicação: Pain, v.112, p.229-238, 2004.
Resumo: Quando o tecido é destruído ou invadido por leucócitos na inflamação,
numerosos mediadores são liberados na circulação por células residentes que migraram para o sitio de inflamação. Mediadores Pró-algésicos incluem citocinas próinflamatórias, quimiocinas, protões, fator de crescimento dos nervos, e prostaglandinas, que são produzidos pela invasão de leucócitos ou por células residentes. Menos conhecido é que os mediadores analgésicos, que neutralizam a dor, são também produzidos em tecidos inflamados. Estes incluem citocinas antiinflamatórias e
peptídeos opióides. As interações entre leucócitos derivados péptidos opióides e os
receptores de opióides pode conduzir à inibição potente clinicamente relevante da
dor (analgesia). Os receptores opióides estão presentes nas terminações periféricas
dos neurônios sensoriais. Peptídeos opióides são sintetizados em leucócitos circulantes, que migram para os tecidos inflamados dirigidos por quimiocinas e moléculas
de adesão. Sob condições de stress ou em resposta a agentes libertadores (por exemplo, fator de libertação da corticotropina, citocinas, noradrenalina), os leucócitos
podem segregar opióides. Eles ativar receptores opióides periféricos e produzir analgesia por excitabilidade da inibição dos nervos sensoriais e / ou a liberação de
neuropeptídios excitatórios. Esta revisão apresenta descobertas que levaram aos
conceitos de geração de dor por mediadores secretados a partir de leucócitos e de
analgesia por imuno-derivados opiáceos.
Observações e apontamentos:
A maioria das células polimorfonucleares, são bem conhecidas por sua função antinflamatoria, como os leucócitos, neutrófilos, mastocitos dentre outros, que agem secretando metabolitos ativos eu promovem a resolução da inflamação, outro mecanismo pouco conhecido e pouco abordado é que essas mesmas celulas são secretoras de potentes moléculas que agem no processo inflamatorio produzindo analgesia,
estudos abordam a necessidade de pesquisas voltadas para descobertas sobre a
modulação por estes peptídeos.
Referência do texto:
34
Fields, H.L., Emson, P.C., Leigh, B.K., Gilbert, R.F., Iversen, L.L., 1980. Multiple
opiate receptor sites on primary afferent fibres. Nature, v.284, p.351-353, 1980.
35
3.Tema Central
Titulo: Opioid control of inflammatory pain regulated by intercellular adhesion molecule.
Autores: MACHELSKA H, MOUSA SA, BRACK A.
Revista de Publicação: J Neurosci, v.22(13), p. 5588-5596, 2002
Resumo: A dor pode ser efetivamente controlada por mecanismos endógenos com
base em interações neuro-imunes. Em tecido inflamado peptídeos opióides derivados de células ativam os receptores opióides de nervos sensoriais periféricos que
conduzem a analgesia potente. Isto é provocado por uma liberação de opióides a
partir de células inflamatórias após a estimulação por estresse ou hormônio liberador
da corticotropina (CRH). Sendo que os imunócitos migram a partir da circulação para
o sitio inflamado por varios passos, incluindo a sua laminação, adesão e transmigração através da parede do vaso. Isto é orquestrado pelas moléculas de adesão nos
leucócitos e endotélio vascular. Molécula de adesão intercelular-1 [ICAM-1 (ou
CD54) é expressa pelo endotélio e adesão medeia e extravasamento de leucócitos.
O objetivo deste estudo foi mostrar que ICAM-1 regula a migração de células produtoras de opióides com uma geração subseqüente de analgesia nos sites de doloroso
em inflamação. Isto foi observado através de imunofluorescência, citometria de fluxo,
e ensaio comportamental (pressão pata/ von Frei Eletrônico). Este estudo demonstrou que ICAM-1 é regulada no endotélio vascular, simultaneamente com uma imigração melhorada dos receptores de opióides de células imunes no tecido da pata
inflamada. A administração intravenosa de um anticorpo monoclonal contra ICAM-1
marcadamente diminuída a migração leucócitos contendo opióides e de granulócitos, monócitos-macrófagos e T células para o tecido inflamado. Ao mesmo tempo,
imunócitos circulantes aumentou em número, e inflamação macroscópica (hiperalgesia, o volume da pata, e temperatura da pata) permaneceu essencialmente inalterada. Mais importante ainda, que foi observado que a analgesia periférica dos opióides sintetizados por imunócitos é induzida por estresse, quer de água fria mergulho
ou por administração intraplantar do CRH foi reduzido drasticamente. Em conjunto,
os resultados indicam que ICAM-1, expresso em endotélio vascular recrutam imunócitos contendo opióides para promover o controle local da dor inflamatória, e que
esta molécula de adesão é extremamente importante para a migração e adesão leucocitária.
36
Observações e apontamentos:
O emprego de opiáceos atualmente é limitado proveniente de seus efeitos colaterais como dependência, constipação entre outros, ao passo que nossos próprios
organismos sintetizam endogenamente moléculas responsáveis por uma automodulação da dor, estas moléculas sintetizadas endogenamente não causa o efeito
adverso já eu as mesmas são produzidas e biodegradadas no seu sitio de ação, no
local inflamado. Não tendo uma ação sistêmica, este é um dos motivos pelo qual
estudos têm sido convergidos a este foco de pesquisa.
Referência do texto:
RUIZ F, DIERSSEN M, FLÓREZ J, HURLÉ MA. The Ca2+ channel agonist Bay K
8644 induces central respiratory depression in cats, an effect blocked by naloxone.Eur J Pharmacol, v.240(2-3, p.155-61, 1993.
37
4.Tema Central
Titulo A peripheral sympathetic component in inflammatory hyperalgesia.
Autores: NAKAMURA M, FERREIRA SH.
Revista de Publicação: Eur J Pharmacol, v.135(2), p.145-53, 1987.
Resumo: Antiinflamatórios não esteroidais (AINE’s), inibem parcialmente a
hiperalgesia na inflamação induzida por carragenina na pata de rato posterior, um
dos testes mais freqüentemente utilizados nociceptivos. Este trabalho mostra que a
tanto a depleção de guanetidina periféricas aminas simpatomiméticas ou o tratamento com os antagonistas de adrenoceptores (beta-bloqueadores) e um específico de
dopamina DA-1 antagonista (SCH 23390) reduziu significativamente a hiperalgesia
induzida por carragenina. Estes antagonistas também aboliram a hiperalgesia induzida pata de rato por várias aminas simpatomiméticas, bem como a induzida por
uma seletiva DA-1, agonista de SKF 38393. O bloqueio da captação-1 pela cocaína
potenciada a hiperalgesia induzida por carragenina e aminas simpatomiméticas. Assim conclui-se que existe um componente simpático, possivelmente mediado por um
receptor de DA-1, que reduz a hiperalgesia induzida por carragenina. Este componente pode ser predominante em certos tipos de dor não sensíveis aos antiinflamatórios não esteroidais (AINE’s). Se assim for, agentes seletivos periféricas DA-1 poderiam ser um dos grupos seletos de antagonistas a serem desenvolvidos como
uma nova classe de analgésicos pela indústria farmacêutica.
Observações e apontamentos:
O emprego de opiáceos atualmente é limitado proveniente de seus efeitos colaterais
como dependência, constipação entre outros, ao passo que nosso próprio organismo sintetizam endogenamente moléculas responsável por uma auto-modulação da
dor, estas moléculas sintetizadas endogenamente não causa o efeito adverso já eu
as mesmas são produzidas e biodegradadas no seu sitio de ação, no local inflamado. Não tendo uma ação sistêmica, este é um dos motivos pelo qual estudos têm
sido convergidos a este foco de pesquisa.
Referência do texto:
STEIN C, HASSAN AHS, PRZEWLOCKI R. Opioids from immunocytes interact with
receptors on sensory nerves to inhibit nociception in inflammation. Proc Natl Acad
Sci USA, v. 87: p.5935–9,1990.
38
5.Tema Central
Titulo: The Ca2+ channel agonist Bay K 8644 induces central respiratory depression
in cats, an effect blocked by naloxone.
Autores: RUIZ F, DIERSSEN M, FLÓREZ J, HURLÉ MA.
Revista de Publicação: Eur J Pharmacol, v.240(2-3), p.155-61, 1993.
Resumo: Neste estudo foram analisados os efeitos respiratórios induzidos pelo Ca2+
utilizando-se seus respectivos agonista, aplicados ao ventral superfície medular de
gatos e os mesmos produziram uma depressão respiratória dose dependente. A naloxona (0,1 mg / kg), mas não D-naloxona, inverteu estes efeitos, indicando que uma
mecanismo de opióides endógenos estava envolvido. Bay R 4407 (100 microgramas) foi ineficaz. Os efeitos depressores respiratórios induzidos pela Bay K 8644 e
seu (-) enantiómero eram uma consequência das suas propriedades agonistas sobre
a Ca2+ tipo canal, uma vez que a actividade de Bay K 8644 foi estereoespecífico, e
nimodipina impediu o efeito. Sugere se assim que a ativação potente de Ca2 + canais ou outros mecanismos de doses elevadas de agonistas de Ca2 + induz a liberação de peptídeos opióides endógenos nas estruturas medulares relacionadas com
a respiração.
Observações e apontamentos:
Os canais de Ca2+ são necessários durante a transmissão sináptica, uma vez que no
decorrer da transmissão eles tendem a ser liberados pelo reticulo sarcoplasmático,
participando do potencial de ação. Assim quando os potencias não são dispostos
logo ocorre uma hiperpolarização.
Referência do texto:
SHARMA, S.K., NIRENBERG, M., KLEE, W.A. Morphine receptors as regulators of
adenylate cyclase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America, v. 72, p.590-594, 1975.
39
6.Tema Central
Titulo: Opioid Peptides in Immune Cells
Autores: SMITH E.M.
Revista de Publicação: Adv Exp Med Biol, v.521, p.51–68, 2003.
Resumo: Os papéis de opiáceos e opióides (peptídeos endógenos com atividade
opióide) no sistema imunológico só recentemente começaram a receber rigoroso
estudo, haja vista que com o desenvolvimento de uma sociedade de estudo da dor,
diversos trabalhos científicos vem sendo desenvolvido com a finalidade de se conhecer os mecanismos e as vias de sinalização da dor, que é uma experiência sensorial desagradável que tem uma alta incidência. E estudos têm mostram que aspecto pouco compreendido do campo, a produção de opióides por células linfóides. Os
peptídeos opióides não só afetam as funções do sistema imunológico, mas leucócitos mononucleares expressar genes de peptídeos opióides e secretar os peptídeos
ativos. Produção linfóide de opióides pode, em parte explicam muitos dos resultados
contraditórios observados efeitos de opióides no sistema imunitário. O âmbito da
discussão será limitado a sistemas de vertebrados, como os invertebrados são abordados no capítulo por Stefano neste livro. O objetivo deste trabalho inicial na área, particularmente foi rever as ultimas descobertas no que concerne à dor e SUS
mecanismos de ação bem como as vias nociceptivas.
Observações e apontamentos:
A elevada incidência e por ser a dor um dos sinais cardinais da inflamação, são fatores que contribuem para o desenvolvimento de pesquisas e aparatos que possam
trazer resposta aos mecanismos fisiológicos e moleculares da mesma. Este estudo
aborda as ultimas descobertas destes mecanismos no que concerne ao sistema único de saúde, um dos pontos de referencia deste artigo é o Cuidados Paliativos Oncologicos Controle da Dor, do Instituto Nacional do Cancer, sendo que o mesmo trás
assuntos no que cerne ao conceito de dor. O uso de Opiáceos permanece a área de
maior interesse entre muitos médicos e o aumento da variedade das formulações
disponíveis reforça a situação.
Referência do texto:
RITTNER HL, MACHELSKA H, STEIN C .Leukocytes in the regulation of pain and
analgesia. J Leukoc Biol, v.78, p.1215-1222, 2
40
7.Tema Central
Titulo: Opioids from immunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibit
nociception in inflammation
Autores: STEIN C, HASSAN AHS, PRZEWLOCKI R.
Revista de Publicação: Proc Natl Acad Sci USA, v. 87: p.5935–9,1990.
Resumo: Opióides endógenos podem produzir antinocicepção localizada, mediada
pelos receptores opióides no tecido inflamado periférico. Estudos anteriores mostram que a ativação de opióides endógenos por um mergulho de água fria em ratos,
e resultados da inflamação na pata tem um efeito antinociceptivo local similar, decorrente da mesma ativação dos peptídeos opióides endógenos, sugerindo que a pituitária-adrenal estão diretamente envolvidos na produção deste efeito. Este estudo
demonstrou aumento da quantidade de peptídeos opióides nas células imunológicas
que infiltram o tecido inflamado. Além disso, receptores opióides imunoreativos nos
terminais periféricos dos neurônios sensitivos. A administração local de anticorpos
contra os péptidos opióides, seus receptores ou de pré-tratamento sistémico com os
blocos de imunossupressoras de ciclosporina, diminui a nocicepção mergulho induzido. Estas descobertas sugerem que antinocicepção na inflamação pode ser provocada por opióides endógenos de células do sistema imunológico que interagem com
receptores de opióides em nervos sensoriais periféricos.
Observações e apontamentos:
Um novo contexto de analgesia endógena é que peptídeos opióides endógenos sintetizados por polimorfonucleares. Experimentos tem demonstrado que esta diretamente proporcional ao numero de polimorfonucleares bem, como os seus receptores
opióides, ou proteino-cinases, ou moléculas de adesão leucocitária responsável pela
migração e adesão das células polimorfonucleares.
Referência do texto:
FURST S, RIBA P, FRIEDMANN T, ET AL. Peripheral versus central antinociceptive
actions of 6-amino acid-substituted derivatives of 14-O-methyloxymorphone in acute
and inflammatory pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2005;312:609–18.
41
8.Tema Central
Titulo: No tolerance to peripheral morphine analgesia in presence of opioid expression in inflamed synovial
Autores: STEIN C, PFLÜGER M, YASSOURIDIS A.
Revista de Publicação: J Clin Invest, v.98, p. 793–9, 1996.
Resumo: O tratamento da dor com opiáceos de ação central é limitada pela tolerância, e também pelo fato dos mesmos serem muitas vezes utilizados como droga de
abuso. A tolerância é um efeito decrescente de um fármaco com a administração
prolongada de que droga ou de um correspondente, composto agindo no mesmo
receptor. Isto é muitas vezes associada a uma baixa regulação dos receptores. Em
tecido inflamado periférico, tanto localmente peptídeos opióides endógenos expresso como a morfina podem produzir analgesia mediada poderoso por populações
semelhantes de receptores opióides. Este estudo decorre da hipótese de que a presença crônica de opióides endógenos em articulações inflamadas podem transmitir
regulação de receptores opióides periféricos e tolerância aos efeitos analgésicos da
morfina intra-articular. Neste estudo foram avaliados os efeitos após a cirurgia artroscópica em pacientes com e sem infiltração sinovial celular, como pôde ser abservado através da histológia, e examinamos peptídeos opióides sinoviais e receptores
opióides por imunocitoquímica e autorradiografia, respectivamente. Assim, pode se
afirmar que, apesar da abundância de opióides contendo células em sinovite pronunciada, a morfina é pelo menos tão eficaz como em pacientes sem tais infiltrações
celulares, e não há nenhuma regulação grande de receptores opióides periféricos.
Assim, os opióides expressos em tecidos inflamados não produzir tolerância à analgesia morfina periférica. A tolerância pode ser menos pronunciada do que para perifericamente para opióides que atuam centralmente, o que proporciona uma perspectiva promissora para o tratamento da dor crônica na artrite e outras condições inflamatórias.
Observações e apontamentos:
Quando abordamos a utilização dos opiáceos na clinica medica é inevitável que não
se aborde as vertentes decorrente da utilização do mesmo, que são dependência e
tolerância, por que são efeitos que podem ser observados nos pacientes que fazem
a utilização dos mesmos, entretanto, quando analisado a ação dos peptídeos opióides endógenos, percebe-se que os mesmos causam menos tolerância e menos
42
dependência, uma vez que sua ação e local e periférica, não atingindo assim as vias
superiores relacionadas a memória, o que pode influenciar no desenvolvimento de
dependência e tolerância, o que fazem destes um novo campo de pesquisa para a
industria farmacêutica com finalidade de melhoria da qualidade de vida e eficácia de
substancia.
Referência do texto:
Brack A, Rittner HL, Machelska H, et al. Mobilization of opioid-containing polymorphonuclear cells by hematopoietic growth factors and influence on inflammatory pain.
Anesthesiology. 2004c;100:149–57.
43
9.Tema Central
Titulo: Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control
Autores: DANIEL KAPITZKE, IRINA VETTER, AND PETER J CABOT
Revista de Publicação: Published online 2005 December..
Resumo: Receptores opióides são amplamente expressos no sistema nervoso central e periférico, bem como em numerosos tecidos não neuronais. Ambos os modelos de animais e humanos de dados clínicos suportam o envolvimento de receptores
opióides periféricos em analgesia, particularmente na inflamação, onde tanto a expressão do receptor opióide e eficácia são aumentadas. Células imunes têm sido
mostrados para conter vários péptidos opióides, tais como β-endorfina (FIM), metencefalina (ENK), e dinorfina-A (DYN), embora o péptido opióide predominante envolvido em imune mediada por células antinocicepção se pensa ser END. Estas células opióide contendo imunes migrar para tecidos inflamados durante um processo
complexo de recrutamento por quimiocinas, adesão e extravasamento. Nestes tecidos, o péptido opióide é libertado a partir das células imunitárias após estimulação
com factor de libertação de corticotropina (CRF), noradrenalina, e 1β interleucina (IL1β), e as células do sistema imunológico retornar para o nó de linfa locais depletados de péptido. De acordo com este modelo, imunossupressão sistêmica pode levar
a analgesia endógena diminuída como competentes células do sistema imunológico
são essenciais para conseguir liberação de peptídeos opióides endógenos no tecido
inflamado. Outro nível de complexidade é adicionado pela observação de que opióides exógenos pode prejudicar a função das células imunes, embora haja alguma
evidência para sugerir que peptídeos opióides endógenos não partilham o efeito imunossupressor. Melhorar a nossa compreensão dos mecanismos endógenos de
opióides irá fornecer informações valiosas para o desenvolvimento de novos tratamentos para a dor com perfis de efeitos colaterais melhoradas.
Observações e apontamentos:
Diversos estudos, como este realizado por Brack et al, 2004, sugerem que os estes
peptídeos opióides endógenos são ligantes dos receptores opióides μ (mu), κ (kappa) e δ (delta), promovendo assim uma analgesia na hiperalgesia inflamatória, e que
esta analgesia pode tornar se cada vez mais importante como o numero de receptores opióides que são altamente expressos com a progressão da inflamação.
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Referência do texto:
ABBADIE C, PAN Y, PASTERNAK G. Differential distribution in rat brain of mu opioid
receptor carboxy terminal splice variants MOR-1C-like and MOR-1-like immunoreactivity: evidence for region-specific processing. J Comp Neurol. 2000;419:244–56.
45
10.Tema Central
Titulo: Gene expression and localization of opioid peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role in antinociception
Autores: STEIN C, HASSAN AHS, PRZEWLOCKI R.
Revista de Publicação: Neuroscience, v.48, p.491–500, 1992.
Resumo: Este estudo faz uma abordagem indicativa de que os opióides endógenos
(principalmente beta-endorfina) liberados durante estímulos de stress pode interagir
com receptores opióides periféricos para inibir a nocicepção no tecido inflamado de
ratos. Este estudo procurou localizar mRNAs precursoras de opiáceos e os peptídeos opióides deles decorrentes no tecido inflamado, identificar as células que contêm opiáceos e demonstrar sua importância funcional na inibição da nocicepção, já
que muitos trabalhos tem descrito a mesma função para os polimorfonucleares. Em
ratos com inflamação de Freund na pata posterior induzida por adjuvante unilateral,
este estudo mostrou que: (I) pró-opiomelanocortina e proencefalina-mRNAs, são
abundantes em células de inflamada, mas ausente em não-inflamado tecido, (II)
numerosas células infiltrando o tecido subcutâneo inflamados são coradas intensamente com beta-endorfina e [Met] encefalina; (III) beta-endorfina está presente em T
e linfócitos B, monócitos e macrófagos, e (IV) a irradiação de corpo inteiro suprime
antinocicepção induzida por estresse na pata inflamada. Tomados em conjunto, estes dados sugerem que os peptídeos opióides endógenos são sintetizados e processado dentro de vários tipos de células imunitárias no local da inflamação. Imunossupressão abole o antinocicepção intrínseca em tecido inflamado confirmando o significado funcional destas células.
Observações e apontamentos:
Diversos estudos sobre dor e antinocicepção tem sido proposto com a finalidade de
entender os processos e mecanismos para o manejo da dor, desde a clinica medica
a oncologia e laboratórios de modelos experimentais tem proposto estes trabalhos
para elucidar mecanismos e vias nociceptivas, atualmente tem se um foco de estudo
que são os polimorfonucleares que sintetizam peptídeos opióides que agem localmente sem causar os mesmos efeitos indesejáveis que os opiáceos de maneira geral causam, como a constipação, a dependência e tolerância dentre outros. Este estudo demonstra a participação da antinocicepção intrínseca dos imunócitos em tecido inflamado, e que a depleção dos mesmos podem levar a uma depressão do seu
efeito intrínseco antinociceptivo.
Referência do texto:
PRZEWLOCKI R, HASSAN AH, LASON W, ET AL. Gene expression and localization
of opioid peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role in antinociception. Neuroscience, v.48, p.491–500, 1992.
46
11.Tema Central
Titulo: The endogenous opioid system and clinical pain management
Revista de Publicação: AACN Clin Issues, v. 16, p.291-301, 2005.
Resumo: O sistema de opióides endógenos é um dos mais estudados inatos para
aliviar a dor sistemas. Este sistema consiste de neurônios amplamente dispersos
que produzem três opióides: beta-endorfina, o encontrou e leu-encefalinas e as dinorfinas. Estes opióides agem como neurotransmissores e neuromoduladores em
três classes principais de receptores, denominados mu, delta e kappa, e produzir
analgesia. Tal como os seus homólogos endógenos, as drogas opióides, ou opiatos,
agem nestes mesmos receptores para produzir tanto analgesia e efeitos colaterais
indesejáveis. Este artigo analisa algumas das descobertas recentes sobre o sistema
opióide, incluindo interações com outros neurotransmissores, a localização e existência de subtipos de receptores, e como essa informação impulsiona a busca por
melhores analgésicos. Consideramos também como uma compreensão do sistema
opióide afeta as respostas clínicas à administração de opiáceos e que o futuro reserva para o alívio da dor melhor. O objetivo deste artigo foi ajudar o corpo clínico
clínicos a desenvolver intervenções farmacológicas que melhor atendam as necessidades analgésicas seu paciente.
Observações e apontamentos:
Opióides se ligam a receptores específicos de opióides no sistema nervoso central e
outros tecidos. Existem três classes principais de receptores opióides, μ, κ, δ (mu,
kappa e delta), embora até dezessete têm sido relatados e incluem a ε, ι, λ e ζ (Epsilon, Iota, Lambda e Zeta ) receptores. Por outro lado, ζ (Sigma) receptores não são
mais consideradas como receptores opióides por que: sua ativação não for revertida
pela naloxona inversa-agonista opiáceo, eles não apresentam de alta afinidade para
opióides clássicos, e eles são estereosseletiva de dextro-rotatórios isômeros enquanto os outros receptores opióides são estéreo-seletiva para laevo-rotatórios isómeros.
Referência do texto:
HOLDEN, J.E., JEONG, Y., FORREST, J.M. The endogenous opioid system and
clinical pain management. AACN Clin Issues, v. 16, p.291-301, 2005.
47
12.Tema Central
Titulo: Modulation of adenylate cyclase activity of mouse spinal cord-ganglion explants by opioids, serotonin and pertussis toxin.
Autores: MAKMAN, M.H., DVORKIN, B., CRAIN, S.M.
Revista de Publicação: . Brain research , v.445,p.303-313, 1998.
Resumo: Culturas organotípicas da medula espinhal (ganglionar) de fetos de ratos
(2-4 semanas in vitro) contêm forscolina-estimulado actividade adenilato ciclase
(AC), que é inibida por levorfanol e outros agonistas opióides, de uma forma dependente da dose. Inibição por levorfanol já não ocorre se de sódio é omitido da incubação e a inibição levorfanol é bloqueado pelo antagonista de opióides, naloxona. Estas descobertas, juntamente com a ineficácia da dextrorfano indicam que a inibição
opióide é mediada pelo receptor. Ambos os subtipos de delta-e o kappa-receptor
parecem estar envolvidas uma vez que o agonista seletivo de delta-opióide , encefalina, e o agonista seletivo de kapa-opióide, são eficazes em concentrações nanomolares. Em contraste, o agonista seletivo de mu-opióide, não tem nenhum efeito significativo, mesmo em concentrações micromolares. Ambos os componentes da medula e do gânglio dos explantes contêm opiáceos sensível AC. A estimulação com
Forscolina AC dos explantes é também inibida pela serotonina e carbacol. O efeito
da serotonina parece ser mediada por receptores específicos como o 5-HT1A, com
base no agonista relativa e seletividade antagonista. O efeito estimulante de opióides é marcadamente aumentada após ou morfina.
Referência do texto:
MAKMAN, M.H., DVORKIN, B., CRAIN, S.M. Modulation of adenylate cyclase activity
of mouse spinal cord-ganglion explants by opioids, serotonin and pertussis toxin.
Brain research , v.445,p.303-313, 1998.
48
13.Tema Central
Titulo: . A peripheral sympathetic component in inflammatory hyperalgesia.
Autores: NAKAMURA M, FERREIRA SH.
Revista de Publicação: Eur J Pharmacol, v.135(2), p.145-53, 1987.
Resumo:
Antiinflamatórios não esteroidais (AINE’s), inibem parcialmente a hiperalgesia na
inflamação induzida por carragenina na pata de rato posterior, um dos testes mais
freqüentemente utilizados nociceptivos. Este trabalho mostra que a tanto a depleção
de guanetidina periféricas aminas simpatomiméticas ou o tratamento com os antagonistas de adrenoceptores (beta-bloqueadores) e um específico de dopamina DA-1
antagonista (SCH 23390) reduziu significativamente a hiperalgesia induzida por carragenina. Estes antagonistas também aboliram a hiperalgesia induzida pata de rato
por várias aminas simpatomiméticas, bem como a induzida por uma seletiva DA-1,
agonista de SKF 38393. O bloqueio da captação-1 pela cocaína potenciada a hiperalgesia induzida por carragenina e aminas simpatomiméticas. Assim conclui-se que
existe um componente simpático, possivelmente mediado por um receptor de DA-1,
que reduz a hiperalgesia induzida por carragenina. Este componente pode ser predominante em certos tipos de dor não sensíveis aos antiinflamatórios não esteroidais
(AINE’s). Se assim for, agentes seletivos periféricas DA-1 poderiam ser um dos grupos seletos de antagonistas a serem desenvolvidos como uma nova classe de analgésicos pela indústria farmacêutica.
Observações e apontamentos:
O emprego de opiáceos atualmente é limitado proveniente de seus efeitos colaterais
como dependência, constipação entre outros, ao passo que nosso próprio organismo sintetizam endogenamente moléculas responsável por uma auto-modulação da
dor, estas moléculas sintetizadas endogenamente não causa o efeito adverso já eu
as mesmas são produzidas e biodegradadas no seu sitio de ação, no local inflamado. Não tendo uma ação sistêmica, este é um dos motivos pelo qual estudos têm
sido convergidos a este foco de pesquisa.
Referência do texto:
NAKAMURA M, FERREIRA SH. A peripheral sympathetic component in inflammatory hyperalgesia.. Eur J Pharmacol, v.135(2), p.145-53, 1987.
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14.Tema Central
Titulo: No tolerance to peripheral morphine analgesia in presence of opioid expression in inflamed.
Autores: STEIN C, PFLÜGER M, YASSOURIDIS A
Revista de Publicação: J Clin Invest, v.98, p. 793–9, 1996.
Resumo: O tratamento da dor com opiáceos de ação central é limitada pela tolerância. A tolerância é um efeito decrescente de um medicamento com a administração
prolongada de que o fármaco ou de um composto (eg, endógena) relacionado agindo no mesmo receptor. Isso é muitas vezes associada a uma baixa regulação dos
receptores. Em tecido inflamado periférico, tanto localmente expressos peptídeos
opióides e morfina podem produzir analgesia mediada poderoso por populações
semelhantes de receptores opióides. Nossa hipótese é que a presença crônica de
opióides endógenos em articulações inflamadas pode transmitir downregulation de
receptores opióides periféricos e tolerância aos efeitos analgésicos da morfina intraarticular. Foram avaliados os efeitos após a cirurgia artroscópica em pacientes com
e sem histológico infiltração sinovial celular, e examinamos sinoviais peptídeos opióides e receptores opióides por imunocitoquímica e autoradiografia, respectivamente. Descobrimos que, apesar de uma abundância de opióide que contêm células em
sinovite pronunciada, a morfina é pelo menos tão eficaz como em pacientes sem tais
infiltrações celulares, e não há downregulation grande de receptores opióides periféricos. Assim, os opióides expressos em tecidos inflamados não produzem tolerância
à analgesia morfina periférica. A tolerância pode ser menos pronunciado do que para perifericamente para opióides actuam centralmente, o que proporciona uma perspectiva promissora para o tratamento da dor crónica na artrite e outras condições
inflamatórias.
Observações e apontamentos:
Os opiáceos são substâncias derivadas do ópio e, portanto, estão incluídos na classe dos opióides- grupo de fármacos que atuam nos receptores opióides neuronais.
Eles produzem ações de insensibilidade à dor (analgesia) e são usados principalmente na terapia da dor crônica e da dor aguda de alta intensidade. Agem Produzindo em doses elevadas euforia, estados hipnóticos e dependência e alguns (morfina
e heroína) são usados como droga recreativa de abuso.
Referência do texto:
FURST S, RIBA P, FRIEDMANN T, ET AL. Peripheral versus central antinoci-ceptive
actions of 6-amino acid-substituted derivatives of 14-O methyloxymorphone in acute
and inflammatory pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. v.;312:p.609–18 ,2005.
50
15.Tema Central
Titulo: Opioid control of inflammatory pain regulated by intercellular adhesion molecule-1.
Autores: MACHELSKA H, MOUSA SA, BRACK A.
Revista de Publicação: J Neurosci, v:22(13), p:5588-5596, 2002.
Resumo: A dor pode ser efectivamente controlada por mecanismos endógenos com
base em interações neuroimunes. No tecido inflamado imunitárias de células derivadas de peptídos opióides ativar os receptores opióides nos nervos sensoriais periféricos que conduzem a analgesia potente. Esta é provocada por uma liberação de
opióides a partir de células inflamatórias após estimulação por estresse ou hormônio
liberador de corticotropina (CRH). Imunócitos migram a partir da circulação para o
tecido inflamado em múltiplos passos, incluindo a sua laminação, adesão e transmigração através da parede do vaso. Isto é orquestrada por moléculas de adesão sobre os leucócitos e o endotélio vascular. Molécula de adesão intercelular-1 [ICAM-1
(ou CD54)] é expressa pelo endotélio e adesão medeia e extravasamento de leucócitos. O objetivo deste estudo foi mostrar que o ICAM-1 regula a saida de células
produtoras de opiáceos e a geração subseqüente de analgesia em locais de inflamação dolorosa. Isto foi conseguido através de imunofluorescência, citometria de
fluxo, e ensaio (pressão pata) comportamental. Neste artigo é demonstrado que ICAM-1 é regulada no endotélio vascular, simultaneamente com uma imigração melhorada do opióide contendo células imunes no tecido da pata inflamada. A administração intravenosa de um anticorpo monoclonal contra ICAM-1 diminuiu marcadamente a migração de leucócitos e macrocitos contendo opióide, monócitosmacrófagos e células T para o tecido inflamado. Ao mesmo tempo, imunócitos circulantes aumentou em número, e inflamação macroscópica (hiperalgesia, o volume da
pata, e temperatura da pata) permaneceu essencialmente inalterada. Mais importante ainda, analgesia opióide periférica provocada pelo estresse ou frio de água de
natação ou por administração intraplantar do CRH foi reduzido drasticamente. Em
conjunto, estes resultados indicam que ICAM-1, expresso em recruta endotélio vascular imunócitos contendo opióides para promover o controle local da dor inflamatória.
Observações e apontamentos:
De modo geral, as células endoteliais são adaptadas a expressar altos níveis de moléculas de adesão da família das inas (ina E e ina P), molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1). A expressão dessas moléculas é resultado do processo de ativação
do endotélio que ocorre em condições de lesão tecidual, na presença de subprodutos de microrganismos (e.g., lipopolissacáride - LPS) ou mediante contato com fatores provenientes da resposta inflamatória como componentes das cascatas do complemento, coagulação, citocinas (IL-1, TNF-a) e mediadores como a histamina. Entre
51
os fatores quimiotáticos destacam-se fragmentos de fibrina, colágeno, fatores solúveis plaquetários, mediadores dos mastócitos, subprodutos do complemento (C5a,
C3a e C4a), resíduos do metabolismo bacteriano como os peptídeos n-formilados,
entre outros. São também importantes as quimiocinas, grupo de citocinas secretadas por diferentes tipos celulares e responsáveis por direcionar as células para o
foco inflamatório.
Referência do texto:
DANIEL KAPITZKE, IRINA VETTER, AND PETER J CABOT. Endogenous opioid
analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control. Ther Clin
Risk Manag. v.1 (4):p. 279–297, 2005..
52
16.Tema Central
Titulo: Leukocytes in the regulation of pain and analgesia.
Autores: RITTNER HL, MACHELSKA H, STEIN C .
Revista de Publicação: J Leukoc Biol, v.78, p.1215-1222, 2005.
Resumo: A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória. A inflamação é um processo biológico complexo que envolve componentes
vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis, apresentando como sinais clínicos característicos rubor, calor, edema, dor e prejuízo funcional. A finalidade do processo inflamatório é remover o estímulo lesivo e iniciar a recuperação tecidual local. Quando o tecido é destruído ou invadido por leucócitos na inflamação, mediadores numerosas são entregues pela circulação e / ou libertado de
residente e imigrou células no sítio. Mediadores Pró-algésica incluem citocinas próinflamatórias, quimiocinas, protões, do fator de crescimento dos nervos, e prostaglandinas, que são produzidos pela invasão de leucócitos ou por células residentes.
Menos conhecido é que os mediadores analgésicos, que neutralizam a dor, são
também produzidos em tecidos inflamados. Estes incluem citocinas antiinflamatórias
e péptidos opióides. As interações entre leucócitos derivados peptídos opióides e os
receptores de opióides pode conduzir à inibição potente clinicamente relevante da
dor (analgesia).
Observações e apontamentos:
Os receptores opióides estão presentes nas terminações periféricas dos neurônios
sensoriais. Peptídos opióides são sintetizados em leucócitos circulantes, que migram
para os tecidos inflamados dirigidos por quimiocinas e moléculas de adesão. Sob
condições de stress ou em resposta a agentes libertadores (por exemplo, factor de
libertação da corticotropina, citocinas, noradrenalina), os leucócitos podem segregar
opióides. Eles ativam receptores opióides periféricos e produzem analgesia por excitabilidade da inibição dos nervos sensoriais e / ou a libertação de neuropéptidos excitatórios. Esta revisão apresenta descobertas que levaram aos conceitos de geração de dor por mediadores secretados a partir de leucócitos e de analgesia por imuno-derivados opiáceos.
Referência do texto:
FURST S, RIBA P, FRIEDMANN T, ET AL. Peripheral versus central antinoci-ceptive
actions of 6-amino acid-substituted derivatives of 14-O-methyloxymorphone in acute
and inflammatory pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2005;312:609–18.
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17.Tema Central
Titulo: A peripheral sympathetic component in inflammatory hyperalgesia.
Autores: NAKAMURA M, FERREIRA SH.
Revista de Publicação: Eur J Pharmacol, v.135(2), p.145-53, 1987.
Resumo: Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE’s) são um grupo variado de
fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, de analgesia
(reduzir a dor). Caracterizam-se por inibir a atividade de subtipos da ciclo-oxigenase,
impedindo assim a síntese de eicosanoides pela via metabólica da cascata do ácido
araquidónico. Fazem parte deste grupo medicamentos muito conhecidos, em parte
por alguns já estarem disponíveis há muito tempo, por serem de venda livre (MNSRM), e pelo vasto número de situações em que são usados. Alguns nomes sonantes
incluem o ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e naproxeno. O paracetamol, embora
possua um mecanismo de acção semelhante e tenha efeito antipirético e analgésico[2], é praticamente desprovido de efeito anti-inflamatório.Antiinflamatórios não esteroidais (AINE’s), apenas parcialmente inibir a hiperalgesia na inflamação induzida
por carragenina na pata de rato traseira, um dos testes mais frequentemente utilizados nociceptivos. Vamos agora relatam que, quer o esgotamento guanetidina de periféricos aminas simpatomiméticas ou o tratamento com antagonistas de adrenoceptores (beta-bloqueadores) e um dopamina específico (DA) -1 antagonista (SCH
23390) reduziu significativamente carragenina hiperalgesia. Estes antagonistas também aboliu a hiperalgesia da pata de rato induzido por várias aminas simpatomiméticas, bem como a induzida por uma selectiva DA-1, agonista de SKF 38393. O bloqueio da captação-1 pela cocaína potenciada a hiperalgesia induzida por carragenina e aminas simpaticomimética. Concluímos que existe um componente simpático,
possivelmente mediada por um receptor de DA-1 tipo em carragenina hiperalgesia
induzida. Este componente pode predominar em certos tipos de dor não é sensível
aos AINEs. Se assim for, seletivos periféricos DA-1 antagonistas poderia ser desenvolvida como uma nova classe de analgésicos.
Observações e apontamentos:
Os AINEs são inibidores específicos da enzima ciclooxigenase (COX). A COX possui
duas formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. Estas são importantíssimas na cascata do ácido araquidónico, pois transformam o ácido araquidônico, uma substância formada a partir de lípidos presentes na membrana celular pela
acção da fosfolípase A2, em dois tipos de compostos, as prostaglandinas e os tromboxanos. O papel destes mediadores na inflamação e na dor, assim como em vários
outros processos A prostaglandina é um mediador importante para a activação do
centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de
prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura.
O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquan54
do da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as
terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina. Os efeitos antiinflamatórios também estão largamente
dependentes da inibição da produção de prostanoides, já que estes mediadores são
importantes em quase todos os fenômenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atração de mais leucócitos ao local.
Referência do texto:
STEIN C, HASSAN AHS, PRZEWLOCKI R. Opioids from immunocytes interact with
receptors on sensory nerves to inhibit nociception in inflammation. Proc Natl Acad
Sci USA, v. 87: p.5935–9,1990..
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18.Tema Central
Titulo: Morphine receptors as regulators of adenylate cyclase activity.
Autores: SHARMA, S.K., NIRENBERG, M., KLEE, W.A.
Revista de Publicação: Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America, v. 72, p.590-594, 1975.
Resumo: A morfina inibe a adenilato ciclase a atividade de células de neuroblastoma vezes glioma híbridos. A inibição é estéreo específica e é invertida pelo antagonista, naloxona. A afinidade relativa dos narcóticos para o receptor de opiáceos concorda bem com a sua eficácia como inibidores da adenilato ciclase. A morfina sensíveis linhas e insensíveis celulares foram encontrados, e do grau de sensibilidade
mostrou ser dependente da abundância de receptores de narcóticos. Assim, os receptores de morfina são funcionalmente acoplado a adenilato ciclase. Um mecanismo molecular para a dependência de narcóticos e tolerância é proposto. A morfina é
um agonista exógeno dos receptores opióides, presentes em neurônios de algumas
zonas do cérebro, medula espinhal e nos sistemas neuronais do intestino. Existem 4
tipos de receptores opióides: o receptor μ (que recebe a denominação moderna de
OP3), o receptor δ (OP1), o receptor κ (OP2) e mais recentemente, foi descoberto
um novo receptor, designado primeiro como receptor órfão e, mais tarde, como receptor nociceptina (OP4):
Observações e apontamentos:
A morfina atua por estimulação dos receptores opióides: é um dos agonistas exógenos preferenciais dos receptores μ, tem elevada afinidade para os receptores κ e δ,
mas não se fixa aos receptores ζ.Este amplo espectro de afinidade da morfina, associado à distribuição dos receptores opióides por todo o sistema nervoso central e
por muitos tecidos periféricos e à multiplicidade de funções em que estes parecem
estar envolvidos, levam a que a morfina tenha uma farmacodinâmica exuberante,
que serve de padrão à de todos os analgésicos de ação central.
Referência do texto:
RUIZ F, DIERSSEN M, FLÓREZ J, HURLÉ MA. The Ca2+ channel agonist Bay K
8644 induces central respiratory depression in cats, an effect blocked by naloxone.
Eur J Pharmacol, v.240(2-3, p.155-61, 1993.
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19.Tema Central
Titulo: The control of pain in peripheral tissue by opioids.
Autores: STEIN C.
Revista de Publicação: N Engl J Med, v.332, p.1685-1690, 1995.
Resumo: A dor neuropática é uma compilação de alterações sensitivas, cognitivas e
emocionais em desenvolvimento lesões nervosas seguintes. Essa dor geralmente
dura mais que a causa inicial e se torna uma doença própria que desafia sua gestão.
As ações de anticonvulsivantes, antidepressivos atualmente usados e opióides são
prejudicados por graves efeitos no sistema nervoso adversos, que impedem a sua
dosagem suficiente e uso a longo prazo. Inversamente, a ativação seletiva dos receptores opióides periféricos em neurônios sensoriais tem a vantagem de alívio da
dor, sem efeitos colaterais centrais. Número considerável de estudos em animais
suporta o efeito analgésico de opióides exogenamente aplicadas atuam em receptores opióides periféricos em condições neuropáticas. Em contraste com a dor de
promoção atualmente destacada propriedades das interações neuroimunes associados com a neuropatia, descobertas recentes sugerem que células do sistema imunológico que se acumulam em nervos danificados também pode aliviar localmente a
dor através da modulação via sistema intrínseco de opióide. Objetivos futuros incluem a exploração do receptor opióide sinalização em nervos lesados e da função do
receptor opióide leucocitária na modulação da dor, com o desenvolvimento tende se
a encontrar os mecanismos pelos quais as células imunes, sintetizam e secretam
estes peptídeos e a ação dos mesmos. Esses esforços devem estabelecer uma base para o controle eficiente e seguro da dor neuropática. Este artigo abrangente analisa as conseqüências da lesão do nervo na expressão de receptores opióides periféricos e peptídeos, e o impacto dessas mudanças sobre a analgesia opióide, discutir criticamente os resultados positivos e negativos. Foco adicional é um carácter dual de respostas imunitárias no controle de neuropatias dolorosas.
Observações e apontamentos:
Nos últimos 20 anos, os médicos que tratam da dor neuropática tem receitado uma
classe de medicamentos conhecidos como antidepressores triciclos, como por exemplo, amitriptilina. Mas com os avanços recentes no tratamento da dor, Dworkin e
20 co-autores recomendam 5 tipos de medicamentos. Além dos antidepressantes
triciclos, eles recomendam gabapentina, desenvolvido originalmente como uma medicação para convulsões, emplastro de lidocaína, narcóticos como oxicontina e o
analgésico tramadol. "Tanto os pacientes como os médicos precisam saber que agora existem diversas opções efetivas no que se refere ao controle da dor neuropática", afirma Dworkin em seu artigo. "Esses desenvolvimentos são significativos, tornam possível o alívio para alguns pacientes que antes não era possível".
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Referência do texto:
RITTNER HL, MACHELSKA H, STEIN C .Leukocytes in the regulation of pain and
analgesia. J Leukoc Biol, v.78, p.1215-1222, 2005.
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20.Tema Central
Titulo: The roles of different subtypes of opioid receptors in mediating the nucleus
submedius opioid-evoked antiallodynia in a neuropathic pain model of rats
Autores: WANG, J.Y., ZHAO, M., YUAN, Y.K., FAN, G.X., JIA, H., TANG, J.S
Revista de Publicação: Neuroscience, v.138, p.1319-1327, 2006.
Resumo: Estudos anteriores indicaram que núcleo talâmico sub médio está envolvido na antinocicepção mediada por opióides, de acordo com seus modelos de estudo
com o teste retirada da cauda e teste de formalina. O presente estudo examinou os
efeitos de opióides microinjetados no núcleo talâmico sub médio sobre a alodinia
desenvolvido em ratos modelo de dor neuropática, e determinou se os papéis de
diferentes subtipos de receptores opióides no talâmico sub médio evocado antialodinia. Os comportamentos induzidos por analgésica antialodínica L5/L6 ligadura nervo
espinal foram avaliados por processos mecânicos (filamentos de von Frey) e fria (4
graus C placa) estímulos. A morfina (em concentrações de 1,0, 2,5, e 5,0 mcg) microinjeção no núcleo talâmico sub médio contralateral à pata lesão do nervo produziu uma inibição dependente da dose da alodinia mecânica e frio, e estes efeitos foram revertidos por microinjecção do antagonista do receptor opióide não-selectivos
naloxona (1,0 mcg) no mesmo local. Microinjecção de endomorfina-1 em concentração de 5,0 mcg, um agonista do receptor altamente seletivo mu-opióides,. Estes resultados sugerem que o núcleo talâmico sub médio está envolvido na antialodinia
opióide-evocada, que é mediada por receptor mu, mas não delta-e kappa-opióide
nos ratos modelo dor neuropática,
Observações e apontamentos: A dor neuropática é uma das mais difícil de ser cuidada. É assim, necessário a atuação em duas frentes: Tratamento da causa da dor
neuropática: correção de fraturas, tratamento do diabetes, tratamento do herpes zoster, tratamento do acidente vascular cerebral e etc; Tratamento da dor neuropática: é
o tratamento sintomático da manifestação dolorosa. A estratégia é multimodal, ou
seja é a reunião de vários instrumentos terapêuticos como medicamento analgésico,
antiepilético, modulador de neurotransmissores, fisioterapia, acupuntura, bloqueios
terapêuticos, técnicas analgésicas minimamente invasivas. Abordagem multiprofissional: médico, psicoterapeuta, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, nutricionista.
Referência do texto:
STEIN, C., SCHAFER, M., MACHELSKA, H., 2003. Attacking pain at its source: new
perspectives on opioids. Nat Med, v.9, p.1003-1008, 2003.
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