Displasia Bronco pulmonar (DBP)
O que há de novo?
Paulo R Margotto
Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)
www.paulomargotto.com.br
[email protected]
Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de Aperfeiçoamento
Profissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/2009
Nova Displasia Broncopulmonar
• O uso de:
– Esteróide pré-natal
– Surfactante Pulmonar
– Ventilação Mecânica Gentil
• Tornou a DBP rara em RN > 1200 e/ou IG > 30 sem
• RN < 1000 g: dependência de O2 com IGpc de 36 sem: 30%
• A nova DBP – diminuição da Alveolização
• Não mais apresentam:
- Metaplasia escamosa das vias aéreas
- Fibrose peribrônquica
- Severa fibrose septal alveolar
- Mudança vascular hipertensiva
Jobe A (2001) (2002)
Nova Displasia Broncopulmonar
Pode começar na Sala de Parto (pelas mãos do neonatologista!)
- Volutrauma
- Alto volume corrente (VC), independentes dos altos picos de
pressão
↑ marcadores de lesão pulmonar
- Poucas insuflações com alto VC logo ao nascer
- redução da complacência pulmonar, diminuição da resposta
ao surfactante
- A nível microscópico:
-Alto VC: lesão epitelial alveolar com extravasamento de
proteína
alvéolo com formação de membrana hialina
- Altera a estrutura e função pulmonar
-Contribui com a Displasia Broncopulmonar (DBP)
Ingimarson J ,2004, Jobe A ,1998;,Miller JD,
Carlo WA ,2008; Miyoshi 2009
Nova Displasia Broncopulmonar
-Volutrauma
- Estratégias protetoras pulmonares:
-Lista G (2006): VC de 3ml/kg x 5 ml/kg: comparação dos níveis de
citocinas no aspirado traqueal
↑lesão pulmonar, ↑ tempo de ventilação. Não alterou a incidência de DBP
Atelectrauma :repetido colapso e re-abertura do alvéolo
- Melhor estratégia: -Adequada PEEP
Para manter a CRF* evitar o atelectrauma)
-Ótimo VC
Para evitar o volutrauma
*Capacidade residual funcional
Miller JD, Carlo WA, 2008
Nova Displasia Broncopulmonar
- Volutrauma
Miller JD, Carlo WA, 2008
Nova Displasia Broncopulmonar
• Anatomia dos pulmões da nova DBP
- Diminuição da septação alveolar
- Diminuição do desenvolvimento vascular
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Jobe A (2001) (2002)
DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO
PESO.
Alan Jobe
(EUA).
Nova Displasia Broncopulmonar
• O que mudou:
– Muitos RN não desenvolveram doença da
membrana hialina (DMH) e no entanto –
desenvolvem DBP
• Por quê?
• Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós –
surfactante
– DBP do desenvolvimento ou atípica: 15%
[(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)]
A infecção neonatal é uma parte da explicação
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Jobe A (2004)
Nova Displasia Broncopulmonar
• Yoon (1997):
– níveis de citocina pró-inflamatória no liq.amniótico
de RN
DBP
– Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de
pré-termos
A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal
A exposição crônica à inflamação
supressão
da resposta inflamatória fetal
não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a
suprimir a resposta inflamatória
Jobe A (2004)
Nova Displasia Broncopulmonar
• Fatores causadores: Corioamnionite
Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatórias
A corioamnionite:  o risco de DBP (se o RN não for ventilado)
A exposição a endotoxina
amadurecimento pulmonar
Por efeito direto no trato respiratório
(corticóide : efeito aditivo)
V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória
BP
(OR: 3,2)
Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica
o inicio da VM é a chance que
temos de lesar o pulmão do
RNPT, principalmente se
inflamação pré-natal
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Lesão Cerebral
Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002)
Van Marter (2002), Jobe A (2004)
Nova Displasia Broncopulmonar
• Fatores de Risco:
– Corioamnionite (isolada protege o pulmão)
– Ventilação mecânica > 7 dias
(amplifica a injúria pulmonar)
– Sepse
Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pósnatal (ventilação mecânica e ou sepse: efeito aditivo)
REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM
NASCIDO
DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS
Alan
Jobe
Paulo R.
Margotto
Van Marte (2002)
Jobe (2002).
Nova Displasia Broncopulmonar
• Fatores de Risco:
– Banks (2002)
• Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos
• 3,3 x DBP
-Supressão Adrenal
- IL 1 beta e 8
• Desnutrição
– Aschner (2005)
-Falha do crescimento no RNPT extremo: 89 (36 ª sem)
- 18 º - 22 mês: 40% < P10 para peso/comp e PC
– Don Massavo (2004)
• Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área
da superfície alveolar
– Mataloun (2006)
• Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0,001)
Nova Displasia Broncopulmonar
• É possivel prever ?
Influência da genética
-Por ser uma doença multifatorial é difícil prever o risco de
desenvolver a doença
- Kazzi el al (2004): estudou os alelos da citocina TNFα
– A presença do alelo adenina no locus 238 do TNF α
resistência a DBP
– RN com severa DBP – grande presença de guanina guanina
Influência genética na determinação das doenças respiratórias
Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto
Nova Displasia Broncopulmonar
-Definição: necessidade de O2 aos 28 dias de vida
-Severidade
Graduada de acordo com o suporte respiratório requerido: 36
sem de IGpc em RN < 32 sem ou 56 dias RN > 32 sem
Incidência: 9,59% (Margotto, PR, 2009)
(RN de 26 a 34 sem)
(Pré-natal: BETA:6,85% X DEXA:13,9% (0,46: 0,13-1,61)
Leve: FiO2 de 0,21
- Moderada: FiO2 entre 0,22 – 0,29
- Severa: FiO2 ≥ 0,30 em CPAP ou em VM
Jobe (2004)
; Baraldi E, Filipone M, 2007
Nova Displasia Broncopulmonar
• Prevenção
• Ventilação Mecânica:
– Baixo volume corrente
– Retirar o mais precoce*
– Tolerar PaCO2 entre 50 – 55 mmHg
– Tolerar menor PaSO2
(Saturação de O2 de 85 – 93%)
* VM por <48 horas aumenta os dia de internação
(Aly H, 2005)
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Nova Displasia Broncopulmonar
Tolerar menor PaSO2
Tin W et.al (Arch.Dis.Child Fetal
Neonatal Ed;84:F106-10 2001
Chow LC. et al. (Pediatrics. 2003;111:339-45)
Alvos: 85-95% (RN>=32 semanas) e 85-92% (RN<32 semanas)
Resultados? Queda dramática da incidência de RP e RP/cirurgia
(4,5% para 1,5% em um ano)
93-95%:desmamar!
Nova Displasia Broncopulmonar
• Nutrição:
• A não alimentação em animais – inibe a
septação alveolar
• Iniciar aminoácidos precoce: 1,5 – 2 g/Kg/dia
TIG: 6 mg/Kg/min
• Iniciar precocemente a dieta enteral
• LH enriquecido: 3,5 – 4 g/Kg de proteínas
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Nova Displasia Broncopulmonar
• Tratamento:
• Redução de fluido pulmonar
• T. Hídrica: 70 ml/Kg
• Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1os 7 dias)
– ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia
*
• Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 sem
Redução de 7% da DBP em relação aos controles
Fechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno
• Cafeína (aminofilina): da DBP:OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76)
(36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A
patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial
de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82) :500-1250g
• Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas
Importante: na integridade do
epitélio brônquico e alveolar
Cafeina e apnéia neonatal-estudo
colaborativo internacional
Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por
Paulo R. Margotto
Tyson (1999)
Bancalari (2001)
Nova Displasia Broncopulmonar
-Uso do diurético
-A análise de 14 estudos com furosemide, 8 usando via
sistêmica e 6 via inalatória: sem evidência eficácia RN
com DBP abaixo de 3 semanas de idade
-O uso da associação hidroclorotiazida + espironolactona
não mostrou melhora na função pulmonar, além de não
reduzir o requerimento de suplementação de potássio ( a
espironolactona só age na presença de aldosterona; <34
semanas nefron não responde a aldosteronona). O uso
prolongado pode levar a nefrocalcinose
-Uso do furosemide: somente nos casos de edema
pulmonar (1mg/kg/dia)
Margotto PR
Nova Displasia Broncopulmonar
• Uso do NOi (Oxido Nitrico Inalatório)
– Ann R Stark (2006)
• Não parece melhorar a sobrevida ou DBP
• Não está recomendado o seu uso
• Dose? Duração? Época de Início ?
• Follow-up ? (lições do passado)
• Droga cara: 3000 dl/dia (12.000/mês)
Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia
broncopulmonar e lesão cerebral
Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo
R. Margotto
• Aschner J, 2008
Nova Displasia Broncopulmonar
Uso do sildenafil na hipertensão
pulmonar em crianças com
Displasia broncopulmonar
Mourani PM et al
J Pediatr 2009;154:379-84
Estudo realizado em Denver
(alta altitude)
-Sildenafil na dose de : 1,5 -8mg/kg/dia (3 x/dia)
-inicio: aos 171 dias (14-673 dias)
-duração: 241 dias (28-950 dias)
Resultados:
-após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica
-11/13 crianças: redução clinica significativa da HP
-interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção
recorrente/ 1 com pneumatose intestinal)
Uso crônico do sildenafil:seguro, efetivo e bem tolerado
Nova Displasia Broncopulmonar
Uso de dexametasona no HRAS: 10,5% (Margotto PR, 2009)
Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP
Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl):
PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65)
(para cada 3 a 4 RN
1 deficiente desenvolvimento neurol.)
Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta
Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN:
PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7)
Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19)
Sugere: abandonar (NNT=11)
Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg
LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04)
- Hiperglicemia, perfuração intestinal
- sem redução da DBP com IGpC de 36 sem
Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia
broncopulmonar
Paulo R
Margotto
Nova Displasia Broncopulmonar
- Uso de Esteróide pós-Natal
- Dose preconizada por Alan Jobe
- Dexametasona: 0,1-0,2 mg/Kg/dia por 3 dias
- Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu!
- 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias
- 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias
Tem estudos de follow-up com estas doses?
- Experimentos animais:
- apoptose neuronal
- redução da divisão celular
- redução da diferenciação das cel. neuronais
- redução da mielinização
-Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agora
autor(es): Paulo R. Margotto
-Jobe AH, 2009
Nova Displasia Broncopulmonar
- Uso de Esteróide pós-Natal
- Dados de 2007 com uso destas pequenas doses
(regime conservador)
- Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000g:
- 30 RN não receberam esteróide
- 11 RN receberam dexametasona
- > 28 dias
- Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias)
- Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9)
- Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 dias
Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recémnascidos de extremo baixo peso
- Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú,
Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto
Nova Displasia Broncopulmonar
- Uso de Esteróide pós-Natal
- Dados de 2007 com uso destas pequenas doses
(regime conservador)
- Parikh Na et al (2007):
Resultados:
- ↓ volume tecidual cerebral: 10,2%
- ↓ volume tecidual cortical: 8,7%
- ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%)
- ↓ cerebelo: 20,6%
(Alterações significativas mesmo com o controle da
IGpc, peso ao nascer e DBP)
Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Nova Displasia Broncopulmonar
• Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?
Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona?
-1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM
-1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso
-1998: quase uma rotina
-1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental
-O´Shea: aumento da paralisia cerebral
-2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa
(5 vezes mais que a hidrocortisona)
-não contém sulfitos (preservativo)
-resultados clinicos semelhante a dexa
-sem seguimento
-2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa
0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa)-não contém sulfitos
-resultados clínicos semelhante a dexa
Vida média:Dexa:36-48hs -sem seguimento
Hidrocortisona: 8-12 horas
Nova Displasia Broncopulmonar
• Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?
Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona?
-1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM
-1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso
-1998: quase uma rotina
-1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental
-O´Shea: aumento da paralisia cerebral
-2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa
(5 vezes mais que a hidrocortisona)
-não contém sulfitos (preservativo)
-resultados clinicos semelhante a dexa
-sem seguimento
-2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa
0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa)-não contém sulfitos
-resultados clínicos semelhante a dexa
Vida média:Dexa:36-48hs -sem seguimento
Hidrocortisona: 8-12 horas
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Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?
2006/2008: Dexametasona x hidrocortisona
-Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona,
52 casos controles): UTIs diferentes
DOSES: Hidrocortisona: 5mg/Kg/dia com diminuição de 1mg/kg/dia (22 dias)
Dexametasona: 0,5mg/kg/dia com diminuição de 0,1mg/kg;dia por 21 dias
Efeitos clínicos semelhantes
-IDADE ESCOLAR:
-Grupo da DEXA: Mais problemas neuromotores em relação grupo controle
-Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona (50x mais a dose
de hidrocortisona em relação a dexa para a supressão; dose usada de
hidrocortisona: 10 x a da dexa)
-Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com
dexametasona
-Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças
autoimunes na vida adulta
-tratamento com dexametasona severo curso da encefalomielite
experimental autoimune, modelo animal para esclerose múltiplo no adulto
Nova Displasia Broncopulmonar
- Uso de Esteróide pós-Natal
- Where are we now?
- (Watterberg KL, 2007)
- Os efeitos da corticoterapia podem ser:
- Consequência da droga
- Dose
- Época de iniciar
- Duração da terapia
- Quem? Quando ? Quanto ? Até quando?
- Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasona
Após 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos)
(29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessário
ensaio com poder suficiente (814 RN)
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Nova Displasia Broncopulmonar
Uso do esteróide pós-natal:
quando e qual usar?
Recém-nascidos com mais de 14-21 dias de vida
dependentes da ventilação mecânica e que
apresentam lesão pulmonar progressiva, com o
objetivo de extubar
Hidrocortisona: 1mg/kg/dose de 8/8hs por 5
dias, podendo ser repetido 1 semana depois
naqueles que não respondem.
Margotto, 2009
Nova Displasia Broncopulmonar
O caminho é longo.....
Nova Displasia Broncopulmonar
Melhores Práticas
- A prevenção continua sendo a melhor cura
- Uso cuidadoso de O2
- Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo
volume corrente, t insp <0,4)
- Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível,
principalmente em RN com história de corioamnionite
- Ao usar VM: Quais são os objetivos?
- Uso precoce de CPAP Nasal
Uso de esteróide de 42,4 x 13,9
Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência
Margotto, PR (ESCS)/DF
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Kaempf e cl, 2003
Aly, 2007
Nova Displasia Broncopulmonar
Melhores Práticas
Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope
Neonatology 2009;95:172-178
-RN < 1000g (1997-2000/2001-2004): 389 x 368 RN
8 anos
-diminuição significativa no uso do
dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2)
(p = 0.0001)
-diminuição da dose total - mg/kg (4.5 x 2.6)
(p = 0.0001)
-diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade
(28% para 21%): p=0,002 e 0,03)
Nova Displasia Broncopulmonar
Melhores Práticas
Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope
Neonatology 2009;95:172-178
Uso de dexametasona no HRAS: 10,5%
A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16.6%
no grupo 1 para 10,4.% no grupo 2,
(OR:0.63; 95% CI 0.3, 1.2).
OS 10 PASSOS PARA EVITAR A
DISPLASIA BRONCOPULMONAR
RN 30 semanas/1250gramas
• 1- Reanimação: Evitar o uso de bolsa auto-inflável/Usar
dispositivo com PIM/PEEP
• 2- Surfactante pulmonar seguido de CPAPnasal
• 3- Restrição de flúido: iniciar com 70ml/kg
• 4- Manter Saturação de O2 entre 85-93mmHg
• 5- Vitamina A: 5000 UI IM 3 x/semana por 4 semanas
• 6- Metilxantina, mesmo em ventilação mecânica
• 7- Se ventilação mecânica (VM): menor tempo possível
(sempre pensar em extubar)
• 8- VM: medir volume corrente (3-5 ml/kg)
• 9- VM: PEEP de 4-5cmH2O; PIM: 10-20cmH20; Tinsp 0,4
seg
• 10-VM: PaCO2 entre 55-60mmHg
Margotto PR, 2009
Nova Displasia Broncopulmonar
Obrigado ! Os bebês agracedem a sua atenção !
...E que continuemos navegando por águas menos turbulentas!