Conflito de Interesses
Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de
transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou
experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em
eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos
patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos
científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica.
Indústrias com as quais mantenho potencial conflito de interesses
Daiichi Sankyo
Aché
Novartis
Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em
nada influirá na presente apresentação.
Por que o alisquireno é
diferente de IECA e BRA?
DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Mecanismo
DEPENDENTE de AII
Mecanismo
INDEPENDENTE de AII
Ligação da pro renina /
renina ao receptor de
(pro)renina
Ativação enzimática da pro
renina
Ativação do sinal
intracelular
Aumento da atividade
catalítica da renina
Produção de TGF-b1 PAI-1 e
colágeno
Aumento da geração de
angiotensina na superfície
da célula
Potencial pro fibrótico e
efeitos proliferativos
LESÃO DE ÓRGÃO
Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.
Rasilez®: Mecanismo de Ação Único
TERMINOLOGIA
Renina – enzima proteolítica (protease)
Prórenina – precursora da renina com um propeptídeo de 43
aminoácidos
Angiotensinogênio – substrato que é clivado pela renina
formando angiotensina I
Concentração Plasmática de Renina – concentração de
Renina no plasma independente de sua atividade
Atividade Plasmática de Renina – capacidade de formação
de angiotensina I a partir do angiotensinogênio
Atividade Plasmática da Renina (APR)
A APR é taxa de geração da Ang I
(em unidades de ng/mL/h)
APR  atividade do SRA
O SRA em indivíduos normais é Cíclico:
Tem uma alça de Feedback negativo
Com o aumento da formação da angiotensina II e estimulo do receptor
AT1, o mecanismo de feedback negativo interrompe a produção de
renina.
Renina
Angiotensinogênio
Ang I
Liberação de Renina
APR
Feedback negativo
ECA
Ang II
Receptor
AT1
APR = Atividade Plasmática de Renina
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o
mecanismo de feedback negativo do SRA
Renina
IECAs impedem que a
angiotensina II seja produzida e
assim estimule o receptor AT1.
Angiotensinogênio
APR
Liberação
de Renina
Feedback negativo
O mecanismo de feedback
Ang I
negativo é interrompido
e a renina continua sendo
IECAs
liberada, resultando no
ECA
aumento da APR
Ang II
Receptor
AT1
Concentração
Ang I
IECAs
↑
Ang II
↓
de Renina
↑
APR
↑
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o
mecanismo de feedback negativo do SRA
Renina
BRAs bloqueiam o receptor AT1,
o mecanismo de feedback
negativo é interrompido e a
renina continua sendo liberada,
resultando no aumento da APR
Angiotensinogênio
Liberação
de renina
APR
Feedback negativo
Ang I
Ang II
BRAs
Receptor
AT1
BRA
Ang I
Ang II
↑
↑
Concentração
de Renina
↑
APR
↑
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256.
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o
mecanismo de feedback negativo do SRA
Inibidor Direto de Renina
Angiotensinogênio
Liberação
Renina
de renina
Ang I
Vias Não ECA
APR
ECA
IECAs
FeedBack Negativo
Ang II
BRAs
Receptor AT1
Ang I
IECA
BRA
IDR - Alisquireno
↑
↑
↓
Ang II
↓
↑
↓
Renina
↑
↑
↑
APR
APR
↑
↑
↓
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256.
Aliskiren binds to the active site of renin
Renin
Aliskiren
Angiotensinogen
Aliskiren binds to a
pocket in the renin
molecule, blocking
cleavage of
angiotensinogen to
angiotensin I
Adapted from Wood JM, et al. 2003.
SRA Circulante
Angiotensinogênio
Renina
ProRenina
Angiotensina I
ECA
Angiotensina II
Receptor AT1
Efeitos do SRA
Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.
Sistema Local
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Ligação da renina e
prorenina ao receptor
potencializa a
atividade em 4 a 5 x
ProRenina
Renina
Angiotensina II
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Efeitos do SRA
Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.
ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE
EVENTOS CARDIOVASCULARES
Aumento da hospitalização e
morte de pacientes (n= 1165)
com diagnóstico de DAC com
função ventricular normal
Tami L, et al. Association Between Baseline Levels of Plasma Renin Activity and Risk of Cardiovascular Events. (Poster) ACC, 2009. Orlando, Florida.
Efeito Direto da Renina/ProRenina
ProRenina
Renina
Receptor AT1
Receptor AT1
Efeitos sobre Quinases MAP,
ERK1, ERK2 - Profibróticas
Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.
O RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA
A atividade de conversão de
angiotensinogênio em angiotensina I
não ligada ao receptor é menor do que quando ligada
Angiotensinogênio
Atividade de conversão de
angiotensinogênio em angiotensina I
ligada ao receptor: aumento de até 5 vezes
Angiotensina I
Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64.
“DOWNREGULATION” DOS RECEPTORES DE (PRÓ)RENINA
DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE FIBROSE E HIPERTROFIA PELOS RECEPTORES
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
RECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃO
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
“DOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORES
RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA
PRÓ-SEGMENTO
PRÓ-RENINA
RENINA
ALISQUIRENO
Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64.
DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Mecanismo
DEPENDENTE de AII
Mecanismo
INDEPENDENTE de AII
Ligação da pro renina /
renina ao receptor de
(pro)renina
Ativação enzimática da pro
renina
Ativação do sinal
intracelular
Aumento da atividade
catalítica da renina
Produção de TGF-b1 PAI-1 e
colágeno
Aumento da geração de
angiotensina na superfície
da célula
Potencial pro fibrótico e
efeitos proliferativos
LESÃO DE ÓRGÃO
Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.
Resumo
O QUE JÁ SABEMOS:
Alisquireno é o único tratamento anti-hipertensivo que reduz
eficazmente tanto a APR como a Ang II
Quando administrado com IECAs ou BRAs, alisquireno
neutraliza o aumento da APR, normalmente observado com o
uso desses agentes
Inibiçao Direta de Renina promove um bloqueio mais completo
do SRA, pois atua na dupla via de lesão de órgao-alvo
MELHOR CONHECIMENTO DO SRA:
A pró-renina ligada ao receptor de (pró)renina aumenta sua
atividade enzimática em até 5 vezes
A pró-renina inibida pelo alisquireno pode promover a
diminuição de receptores de (pró)renina nos órgãos-alvo
Controle da PA com o
alisquireno: monoterapia
e associações
Rasilez® : Eficácia na Redução da PA
Alisquireno 1x/dia proporciona redução da PA eficaz e sustentada
Alisquireno reduz a PA, independente da idade, sexo e raça.
Alisquireno apresenta eficácia anti-hipertensiva que se mantém
além das 24 horas.
Meia-vida prolongada (40hs)
Excelente relação vale-pico (98%)
Alisquireno proporciona redução adicional da PA quando
combinado a outros anti-hipertensivos como IECAs, BRAs, e
diuréticos:
IECAs 40 % BRAs 35% Diuréticos 50%
Segurança, proteção e
tolerabilidade
Rasilez®: Segurança e tolerabilidade
semelhantes ao placebo
Placebo
150 mg de
Alisquireno
300 mg de
Alisquireno
n=781
n=774
n=768
40,2
37,5
40,2
Cefaléia
8,7
5,4
5,7
Nasofaringite
5,8
4,3
3,8
Diarréia
1,2
1,2
2,3
Tontura
2,2
1,2
2,5
Fadiga
1,5
0,6
1,7
Infecção do trato
respiratório superior
1,5
0,9
1,7
Dor nas costas
1,4
1,6
0,9
Edema periférico
0,6
0,8
0,9
Tosse
0,6
1,4
0,9
Pacientes com
eventos adversos (%)
Qualquer EA
EAs mais freqüentes
Weir MR, et al. J Am Soc Hypertens 2007;1:264-277.
RENAAL: Risco de Desfecho Composto Primário Aumenta
Conforme o Nível Crescente da Proteinúria Basal
Risco Relativo
15
10
5
1
0
300
2000
4000
6000
Proteinúria Basal (AU/Cr mg/g)
Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004. Jun;65(6):2309-20.
Prognóstico e Significado da Proteinúria
Incidência anual / 1000
ajustado para a idade
The Framingham Study - 16 anos de seguimento (idade 35-74 anos)
Mortalidade
geral
Mortalidade
cardiovascular
Kannel WB, et al. Am Heart J 1984, 108: 1347.
Proteinúria e Progressão para IRC
Lesão
Glomerular
Proteína
Proteína e
fragmentos
Transporte
Ativação de citocinas
Indução de Inflamação
e Fibrose Intersticial
Proteinúria
Mayer G, et al, Kidney Int, 1993.
Alisquireno na Avaliação de Proteinúria no Diabetes
Desenho do estudo:
Duplo-cego, randomizado, placebocontrolado
População do estudo :
599 pacientes
Critérios de inclusão:
Hipertensão leve a moderada
Diabetes do tipo 2
Proteinúria
Período de tratamento: 24 semanas
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
n=496 pacientes com HA, DM, e Proteinúria (300–3500 mg/gr)
Aberto
Duplo-cego
Losartana 100 mg/dia + Terapia anti-hipertensiva otimizada
+
Alisquireno 150 mg
Alisquireno 300 mg
ou
Placebo
Placebo
3 a 4 meses
3 meses
3 meses
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
Objetivo primário:
Alteração na relação de albumina/creatinina urinária – amostra isolada
(RAC) do basal ao final do estudo
Os objetivos secundários incluíram:
Proporção de pacientes com redução ≥50% na RAC no final do estudo
Efeito do tratamento sobre a PA
Segurança e tolerabilidade
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
ALTERAÇÃO MÉDIA EM RELAÇÃO AO BASAL NA RUAC NA SEMANA 24 (%)
5
2
0
n=289
n=287
−5
−10
−15
−20
−18
*
Tratamento otimizado
+ alisquireno 300 mg
Tratamento otimizado
+ placebo
( Losartana 100mg)
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
Mais pacientes alcançaram redução ≥50% na RUAC
Pacientes com redução ≥50% na RUAC em relação ao basal na Semana 24 (%)
30
*
24,7
25
n=287
20
15
12,5
10
5
n=289
0
Tratamento otimizado
+ alisquireno 300 mg
Tratamento otimizado
+ placebo ( Losartana 100mg)
*p<0,0002 vs placebo
Basal foi o valor na Semana -2
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
A PA PERMANECEU SIMILAR NOS GRUPOS ALISQUIRENO E PLACEBO
140
Sistólica
130
120
110
100
90
80
Diastólica
70
60
–2
0
2
4
6
8
10
12
Semana
14
16
18
20
22
24
Terapia anti-hipertensiva otimizada +
Alisquireno
Placebo
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
RESUMO
Em pacientes hipertensos, DM 2 e com proteinúria recebendo
losartana e terapia anti-hipertensiva otimizada:
Alisquireno 300 mg proporcionou redução adicional na
RUAC a partir do basal de até 20% em comparação com o
placebo

Uma proporção significativamente maior de pacientes
experimentou uma redução ≥50% na RUAC a partir do
basal com alisquireno

O efeito do alisquireno sobre a RUAC parece ser
independente do nível de controle da PA
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Mecanismo
DEPENDENTE de AII
Mecanismo
INDEPENDENTE de AII
Ligação da pro renina /
renina ao receptor de
(pro)renina
Ativação enzimática da pro
renina
Ativação do sinal
intracelular
Aumento da atividade
catalítica da renina
Produção de TGF-b1 PAI-1 e
colágeno
Aumento da geração de
angiotensina na superfície
da célula
Potencial pro fibrótico e
efeitos proliferativos
LESÃO DE ÓRGÃO
Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.
Inatividade plasmática de renina em relação a
idade no DM1
250
Sem complicações
Complicações
Renina inativa
200
150
100
50
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Idade (anos)
Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.
Inatividade plasmática de renina em relação a
idade no DM2
250
Sem complicações
Complicações
Renina inativa
200
150
100
50
0
30
40
50
60
70
Idade (anos)
Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.
Inatividade plasmática de renina em relação ao
tempo de duração do DM1
250
Sem complicações
Complicações
Renina inativa
200
150
100
50
0
0
40
50
60
70
Anos de diabetes
Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.
Crianças com DM1
100
Pro-renina normal
% complicações
80
60
40
Pro-renina acima limite superior
20
0
0
12
24
36
48
Segmento (meses)
Wilson DM & Luetscher JA. N Eng J Med 1990, 323: 1101-6.
Pro-renina plasmática em adolescentes
450
Pro-renina plasmática (pg/ml)
400
350
300
250
200
150
100
50
0
IDDM
sem microalb.
IDDM
com microalb.
Daneman D et al., Kidney International 1994;46:1154-9.