COMUNICAÇÕES BREVES 219
Rev Bras Hipertens vol.13(3): 219-220, 2006.
Inibidores da renina – uma nova classe de hipertensivos
Renin inhibitors – a new class of antihypertensive drugs
Artur Beltrame Ribeiro1
A renina é uma protease com dois lobos homólogos que na
sua fenda interna possui dois resíduos de ácido aspártico com
atividade catalítica. A renina cliva o angiotensinogênio, gerando
angiotensina I (Ang I) que é a precursora do produto ativo do
sistema renina-angiotensina, a angiotensina II (AII). A renina é
formada no rim, a partir do seu precursor inativo, a prorenina.
A prorenina é inativa por possuir um propeptídeo de 43 aminoácidos que recobre a fenda com atividade catalítica da renina.
No rim, a remoção do propeptídeo forma a renina, também
denominada de renina ativa. A renina participa na primeira etapa da ativação do sistema renina-angiotensina (SRA) clivando
a ligação Leu10 – Val11 do angiotensinogênio. Sua localização
privilegiada faz com que possa iniciar e determinar a velocidade
de toda a cascata enzimática do SRA. Intensos esforços foram
feitos na década de 1970 para o desenvolvimento de inibidores
da renina sem grande sucesso devido à baixa biodisponibilidade
e eficácia. O aparecimento dos inibidores da enzima conversora
da angiotensina (IECA) e, posteriormente, os bloqueadores dos
receptores da angiotensina II (BRA) permitiram que se confirmasse o importante papel do bloqueio do SRA na hipertensão,
lesão renal e insuficiência cardíaca, diminuindo, de certa forma,
o interesse pelos bloqueadores de renina. No entanto, reconhece-se que a interrupção do SRA, quer por IECAs quer por BRAS,
pode não ser tão completa como se pensava. Assim, tanto os
BRAs como os IECAs aumentam a atividade plasmática de renina
(nível de atividade enzimática da renina: a velocidade de formação da Ang I), a concentração plasmática de renina e o nível de
prorenina. Os IECAs inibem a ECA tissular e plasmática enquanto
os BRAS não as inibem. O nível de AI aumenta bastante tanto
com o uso dos IECA, como com os dos BRAs. Com os IECAs
há diminuição do nível da AII e com os BRAs, aumento. Além
disso, reconhece-se, hoje, que o SRA é mais complexo do que
se pensava, gerando produtos antes não conhecidos como a
angiotensina III (AIII), a angiotensina IV (AIV) e a angiotensina
1-7 (Angio 1-7) que parecem ter ações biológicas importantes.
Os IECAs diminuem, enquanto os BRAs aumentam a AIII, a AIV.
Tanto os IECAs como os BRAs aumentam a Angio 1-7. Com os
IECAs, por exemplo, há possibilidade de formação de AII por
vias diferentes da ECA e com o grande acúmulo de AI suplantar
o bloqueio dos IECAs que são inibidores competitivos. Assim,
a AII continua sendo gerada após o uso de IECA em vasos
sangüíneos, rins e coração. Além disso, os IECAs aumentam a
bradicinina que, via receptores B2, liberam óxido nítrico e prostaciclina que aumentam a vasodilatação. Tanto os BRAs como os
IECAs aumentam a Ang 1-7 que apresenta ação vasodilatadora.
Finalmente, com os BRAs ocorre estímulo dos receptores AT2 da
A II, cujas conseqüências não estão totalmente esclarecidas.
Há nesse quadro complexo uma evidente vantagem em se inibir
diretamente a renina.
OS INIBIDORES DA RENINA (IR)
Baseados em cristalografia, há pelo menos três produtos que
inibem diretamente a renina em diversas fases de desenvolvimento pelos laboratórios Novartis/ Speedel, Actelion/Merck e
Pfizer. O produto desenvolvido pela Novartis, o Aliskiren®, é o
que está mais desenvolvido e seus dados clínicos estão sendo
analisados pelo FDA para comercialização.
VANTAGENS POTENCIAIS DOS
INIBIDORES DA RENINA
Os inibidores da renina têm grande afinidade pela renina impedindo-a de clivar o angiotensinogênio. Agindo logo na primeira
reação que gera a AII, os IR promoverão um bloqueio mais
completo de SRA, isso decorre do fato de a renina ser limitante
da velocidade de reação e ter grande especificidade pelo seu
substrato, o angiotensinogênio. O bloqueio direto da renina, logo
no início da ativação do SRA, diminui a probabilidade de efeitos
colaterais. Os inibidores da renina diminuem a formação tanto
de AI como de AII e, assim, diferem dos IECAs e dos BRAs.
Os IECAs aumentam a AI que pode ser convertida em AII por vias
não dependentes da ECA. Além disso, os inibidores da renina
não alteram o metabolismo das cininas e não devem causar
Recebido: 08/06/2005 Aceito: 30/07/2006
1 Disciplina de Nefrologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp-EPM).
Endereço para correspondência: Fundação Oswaldo Ramos – Hospital do Rim e Hipertensão. Rua Leandro Dupret, 365 – 04025-011 – São Paulo – SP. Fone: (11) 5904-0402;
fax: (11) 5904-0401; e-mail: [email protected]
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tosse ou edema angioneurótico como os IECAs. Diferentemente
dos BRAs, os inibidores da renina não aumentam o nível de AII
não estimulando, portanto, os receptores AT2, nem a geração
de AIII, AIV e Angio 1-7. Finalmente, bloqueiam as vias não
dependentes de ECA para geração de renina e diferentemente
dos IECAs e BRAs, inibem a atividade plasmática de renina.
Há, portanto, várias diferenças no mecanismo do bloqueio do
SRA que justifiquem potenciais benefícios clínicos. Um desses
potenciais benefícios já foi demonstrado comparando-se os
aumentos do fluxo plasmático renal (FPR) obtidos com IECA e
inibidores da renina. Os IR aumentam muito mais eficientemente
o FPR em voluntários sadios.
OS RECEPTORES DA RENINA
Classicamente sempre se pensou que a renina ou o complexo
prorenina-renina somente exercesse atividade biológica através
da ativação do SRA e que se ligariam às células somente por
receptores de clearance sem comandar reações intracelulares.
Este conceito, no entanto, tem sido desafiado pela demonstração de que existem dois receptores de renina-prorenina. Em pelo
menos um destes receptores, identificado no mesângio renal, a
renina ao ligar-se inicia reações intracelulares por ativação de
kinases que independem da geração de AII. Este receptor está
expresso no mesângio e no subendotélio de artérias renais e
cardíacas. É, portanto, tentador imaginar a renina per se lesando
o rim e coração em função de suas ações via receptores próprios. Nesta situação, o bloqueio do SRA com o uso do IR traria
maior proteção do que com IECAs e BRAs. Corroborando essa
Rev Bras Hipertens vol.13(3): 219-220, 2006.
hipótese, demonstrou-se um papel protetor para o Aliskiren®
na lesão renal e cardíaca no modelo de rato transgênico. Outra
especulação interessante advém do fato de que este receptor
liga-se à prorenina que ao ligar-se passa a ter ações similares
à renina. Como se sabe, a prorenina é um preditor importante
das complicações microvasculares do diabetes melito. Não se
sabe, no entanto, qual o mecanismo pelo qual a prorenina (que
se encontra muito aumentada no diabetes) levaria à lesão microvascular. Se o mecanismo envolver o receptor de renina isso
traria enorme vantagem clínica para os bloqueadores de renina.
No momento, no entanto, essa hipótese é especulativa.
Em resumo, os inibidores de renina oferecem promissoras
oportunidades de bloqueio mais completo do SRA quer usados
isoladamente, quer em combinação com IECAs ou BRAs no tratamento de afecções cardiovasculares. Finalmente, se a hipótese de
que a renina pode promover lesões de órgãos-alvo diretamente,
via seu receptor, estiver correta, teremos não só um novo conhecimento fisiopatológico, mas também um medicamento que
bloqueia o SRA por mecanismo diferente dos IECAs e dos BRAs.
Futuros estudos clínicos deverão testar esta hipótese.
LEITURA RECOMENDADA
1.
2.
3.
4.
5.
Azizi M, Webb R, Nussberger J, Hollenberg NK. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? Journal of Hypertension
2006;24:243-56.
Danser AH. Prorenin: back into the arena. Hypertension 2006;47(5):824-6.
Fisher NDL, Hollenberg NK. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? J Am Soc Nephrol 2005;16:592-9.
Reudelhuber TL. A place in our hearts for the lowly angiotensin 1-7 peptide?
Hypertension 2006;47(5):811-5.
Sharma AM.Telmisartan: the ACE of ARBs? Hypertension 2006;47(5):822-3.