EVIDÊNCIAS DO ENVOLVIMENTO DO SISTEMA GLUTAMATÉRGICO DO
COLÍCULO INFERIOR NA CATALEPSIA INDUZIDA POR HALOPERIDOL.
Carotti, A.P.; Macedo, M.; Landeira- Fernandez, J.; Maisonnette, S. Laboratório de Neurociências e
Comportamento, Puc-Rio; Laboratório de Psicologia Comparada, Universidade Estácio de Sá.
Materiais e Métodos
Introdução
Animais:
Foram utilizados 90 ratos, fêmeas Wistar, pesando entre 250-300g criados no Biotério
do Dep. de Psicologia da PUC-Rio.
Cirurgia: Cada animal foi submetido a uma cirurgia estereotáxica para implantação de
uma cânula (26 g.a. Plastics One inc, EUA) no colículo inferior. As coordenadas
utilizadas foram: AP=-0.15mm; ML=-0.15 mm; e DV=-0.5mm.
Aparato:
O campo aberto constitui-se em uma caixa de madeira escura (60 x 60 x 60 cm) cujo
assoalho foi dividido em nove quadrados.
O catatômetro constitui-se em uma barra horizontal de madeira a 7cm de distância do
chão.
Medidas operacionais:
Cruzamento: O número de cruzamento foi medido através da quantidade de vezes que
o animal atravessava as linhas divisórias do assoalho com as quatro patas. Saltos: Foi
considerado "salto" todas as vezes que o animal tirava as quatro patas do chão.
Catatonia: Tempo em segundos em que o animal permanecia com as duas patas
dianteiras no catatômetro.
Estudos evidenciam o envolvimento do colículo inferior (CI) nos comportamentos de
defesa. Recentemente, foi demonstrado o envolvimento de aminoácidos excitatórios na
expressão destas reações (Cardoso e cols.,1992). Microinjeções de N-metil-D-aspartate
(NMDA) no CI gerou reações de defesa tais como fuga explosiva acompanhada de saltos.
Estes autores descreveram que estes animais apresentavam hiperatividade
comportamental alternada com imobilidade tônica indicando alto estado de aversão.
O sistema NMDAérgico também têm sido implicado nos processos de memória e
déficits motores. A catatonia promovida pela administração de haloperidol tem sido
utilizada como modelo para as alterações psicomotoras que ocorrem na doença de
Parkinson e na esquizofrenia (Hoffman e Donovan, 1995). Neste sentido, estudos
mostram que antagonistas de NMDA revertem a catatonia induzida por bloqueio
dopaminérgico (Ozer e cols., 1997). A partir disso, o objetivo desse estudo foi verificar se
a imobilidade tônica verificada durante a fuga induzida no CI é equivalente a catatonia
induzida pelo haloperidol assim como os efeitos de manipulações NMDAérgicas no
colículo inferior sobre a catatonia induzida pelo haloperidol.
Resultados
Procedimentos
Experimento I:
Imediatamente após receberem uma injeção i.p. de haloperidol (1.0mg/kg) ou salina, os
animais foram submetidos ao teste do campo aberto por 65 minutos.
A sessão experimental foi dividida em blocos de 10 minutos, sendo que ao final de cada
bloco mediu-se a catatonia. Após 25 minutos, os animais foram retirados do campo
aberto, envolvidos gentilmente por um pano e foram microinjetados com 4.1 mol de
NMDA (Sigma,EUA) ou salina diretamente no CI. Imediatamente após este procedimento
os animais eram recolocados no campo aberto.
O desenho experimental dos animais de acordo com as drogas administradas.
nmda/hal
sal/hal
nmda/sal
sal/sal
Cruzamento
600
349,8
500
400
100
90
80
80,6
70
66,9
58,4
60
57,6
40
45,3
200
34,6
42,4
37,7 24,5
31,8
8,4
30
68,9
31,4
25,1
20
25,8
3,4
10-20
35-45
14,4
9,8
6,8
10
0
50-60
T0
T20
T30
308,7
200
nmda/hal
sal/hal
sal/nmda
sal/sal
234,2
155
123,2
100
61,6
48,2
29,7
87,6
82,3
38,85
Os animais receberam haloperidol i.p. 30 minutos antes de serem submetidos ao
teste de campo aberto. Decorrido este tempo os animais receberam uma
microinjeção de APV, um antagonista de receptores de NMDA no CI.
Imediatamente após este procedimento os animais retornavam ao campo aberto.
O desenho experimental dos animais de acordo com as drogas administradas: :
APV Salina
Haloperidol 10
10
Salina
10
10
* Hoffman, D.C. e Donovan,H. Catalepsy as a rodent model for detecting
antipsychotic drugs with extrapyramidal side effect liability.
Psychopharmacology, 120:128-133, 1995.
* Ozer,H.; Ekinci, A.C. e Starr, M.S. Dopamine D1 and D2-dependent
catalepsy in the rat requires functional NMDA receptors in the corpus
striatum, nucleus accumbens and substantia nigra pars reticulata. Brain
Research, 777:51-59, 1997.
T60
T70
7,2
2,4
7,3
4,5
3,8
T80
5,6
2,25
2,1
T90
41,42
apv-hal
sal-hal
140
120
100
80
60
40
20
0
apv-sal
*
*
*
*
59,4
35,6
0,4
0,25
0,4
0,4
50-60
Tempo de observação
F ig . 3 . O s R e s u lta d o s d a c a ta to n ia c o m a c o a d m in is tra ç ã o d e N M D A ( in tra IC ) e h a lo p e rid o l
(i.p ) c o m o to ta l d e te m p o e m
q u e o ra to
p e rm a n e c e
im o b iliz a d o
no
c a ta tô m e tro .
Os
re s u lta d o s e s tã o e x p re s s a d a s e m m é d ia s e (  p <
0 .0 5 ), c o m o te s te N e w m a n - K e u ls .
Conclusões
1. A microinjeção
* Cardoso, S.H.; Coimbra, N.C. e Brandão, M.L. Escape behavior induced by
microinjections of NMDA into the inferior colliculus. Behav. Brain Res., 63:1724,1993.
35-45
T50
9,4
8,2
4,4
3
Catatonia
0
10_20
T40
13,5
11
6
4
F ig . 4 . O s R e su lta d o s d a ca ta to n ia co m a co -a d m in istra çã o d e A P V (in tra IC ) e h a lo p e rid o l (i.p )
co m o to ta l d e te m p o e m q u e o ra to p e rm a n e ce im o b iliza d o n o ca ta tô m e tro . O s re su lta d o s e stã o
e xp re ssa d a s e m m é d ia s e ( p < 0 .0 5 ), co m o te ste N e w m a n -K e u ls.
Tempo (s)
400
Tempo (s)
Experimento II:
Catatonia
209,12
9
6,6
6,5
5,2
Tempo de observação
F ig .2 . O s R e s u lta d o s d o co m p o rta m e n to d e c ru za m e n to n o c a m p o
a b e rto c o m a c o -a d m in is tra çã o d e N M D A (in tra IC ) e h a lo p e rid o l i.p .
O s re s u lta d o s e s tã o e xp re s s a d o s e m m é d ia s e ( p < 0 .0 5 ), c o m o
te s te N e w m a n -K e u ls .
300
12,7
9,7
5,8
4
0
Tempo de observação (min)
NMDA Salina
Haloperidol 9
8
Salina
9
7
apv-hal
sal-hal
apv-sal
sal-sal
50
300
100
Cruzamento
de NMDA no CI promove comportamento de fuga, salto,
alternados pela imobilidade tônica como previamente descrito na literatura.
2. Microinjeção de APV no CI reverteu a catatonia induzida pelo haloperidol sem
alterar a locomoção provavelmente devido ao bloqueio de recetores
glutamatérgicos.
3. Microinjeção de NMDA no CI promoveu uma catatonia estatísticamente e
operacionalmente similar a catatonia promovida por administração i.p.
4. Estes resultados indicam uma possível interação funcional entre os sistemas
glutaminatérgicos e domaminérgicos no CI na expressão da catatonia
T0
6,3
11,1
3,5
T20
24,6
10,2
7,9
T30
*
33
15,8
14,1
10,1
T40
83,3
sal-sal
89,7
65,8
51
34,3
15,9
13,8
10,3
T50
19,4
16,2
14,4
T60
23,3
22,4
11,7
10,2
T70
19
11,8
T80
24,56
20,8
10,7
T90
Tempo de observação
Abstract: Electrical and chemical stimulation of the
inferior colliculus (IC), an auditive structure as suggested
by some works in literature related with others motor
structures, actuates defensive reactions. The present
work examines the interaction between glutamatergic, Nmethyl-D-aspartate (NMDA) microinjection into IC, and
dopaminergic
systems
through
catalepsy
pharmacologically induced by haloperidol. Thus, in the
first experiment, the rats were implanted with cannula in
the inferior colliculus for NMDA or saline microinjections.
Aversive behaviour responses such as running, jumping,
rearing and rotation were observed and measured.
Results concludes that NMDA intra IC microinjection
promotes intensive escape responses alternating with
catalepsy. This characterises as tonic immobility by the
horizontal bar test. Haloperidol induced catalepsy
through (1 mg/kg) systemic injection did not differ from
the catalepsy observed in animals that received NMDA
IC microinjection. Furthermore, the second experiment
showed the proprieties of microinjection in IC of APV (a
NMDA receptor antagonist) in reversing haloperiodol
induced catalepsy. Catalepsy behavior results also
suggested an interaction between the glutamatergic and
dopaminergic system in IC.