Curso de Pós-Graduação em Dependência Química
Módulo 02 | Neurobiologia
1
Neurobiologia da
Dependência química
Profa. Ana Regina Noto
Neurobiologia
Cronograma do Módulo
Sexta
1. Introdução
2. Neuroanatomia e neurofisiologia
3. Filme: “O poder do cérebro”
Sábado manhã 4. Psicofarmacologia I (sistemas de NT)
5. Reforço, Tolerância, S. Abstinência
Sábado tarde
6. Psicofarmacologia II (cinética e dinâmica das DR)
7. Filme: “Quem somos nós?”
Domingo
8. Bases genéticas da dependência
9. Debate final e Avaliação do módulo
INTRODUÇÃO
DROGAS
PSICOATIVAS
Atuam no Sistema
Nervoso Central (SNC) e
provocam alterações de
comportamento
PSICOTRÓPICAS
Categoria de drogas
psicoativas que podem
provocar DEPENDÊNCIA
Dependência
Estado resultante da
interação entre um organismo vivo e uma substância,
caracterizado por:
Modificações de comportamento e outras reações que
incluem: Impulso a utilizar a substância de modo
contínuo ou periódico com a finalidade de experimentar
seus efeitos psíquicos ou de evitar o desconforto da
privação
Organização Mundial de Saúde
Dependência:
Evolução do conceito
MODELO MORAL
MODELO MÉDICO
DOENÇA
“Falta de caráter”
Escolha pessoal
antropologia
psicologia
sociologia
SÍNDROME
Lei do “tudo ou nada”
Contínuo-dinâmico
Meta: abstinência
Moderação
Falta de controle
Comportamento
aprendido
Sintoma
Escolha
Movimento de
Temperança
Lei seca
1900
1920 - 1933
Alcoólicos
Anônimos
1940
Jellinek
1960
G.Edwards
1976
Sobell &
Sobell
1980
Neurociências
2000
Dependência:
Modelo Biopsicossocial
DOENÇA - SÍNDROME
MÉDICO
COMPORTAMENTO
APRENDIDO
PSICOLÓGICO
SOCIAL
SINTOMA
MACROSSOCIAL
ESCOLHA
SINTOMA
RELACIONAL
Perspectiva biológica do avanço da
dependência (sinais e sintomas)
Perspectiva biológica
dos sinais e sintomas
Abstinência
Uso
exporádico
Abuso
Dependência
Leve
Dependência
Moderada
Reforço
Dependência
Grave
Fissura
Tolerância
Síndrome de
Abstinência
Dependência: Principais características
1. Desejo ou compulsão
2. Dificuldade em controlar o consumo
3. Abandono de prazeres e interesses alternativos
4. Persistência no uso a despeito da evidência de
conseqüências nocivas
5. Síndrome de Abstinência
6. Tolerância
Organização Mundial de Saúde
NEUROANATOMIA
E DEPENDÊNCIA
DEPENDÊNCIA
Dependência envolve transtornos da
função cerebral pelo uso de
substâncias. Os processos mais
alterados são:
senso-percepção
motivação
coordenação motora
julgamento
entre outros
Sistema Nervoso Central
CÓRTEX
GÂNGLIOS DA BASE
AMIGDALA
HIPOTÁLAMO
HIPOCAMPO
NIDA,
2005
NIDA, 2005
Recompensas Naturais
Comida
Água
Sexo
NEUROFISIOLOGIA
NEURÔNIO
axônio
Corpo celular
dendritos
1-1
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
Potencial de ação
Comunicação química entre neurônios
SINAPSE
NEURÔNIO
PRÉ-SINAPTICO
Vesículas sinapticas
Neurotransmissores (NT)
Receptores
NEURÔNIO
PÓS-SINAPTICO
STAHL, 2000
“Caminhos” dos neurotransmissores
SINAPSE
NEURÔNIO
PRÉ-SINAPTICO
Liberação
Recaptação (NT volta para o
neurônio pré-sinaptico)
Metabolismo
NEURÔNIO
PÓS-SINAPTICO
(inativação do NT com
auxílio de uma enzima)
STAHL, 2000
PSICOFARMACOLOGIA 1
SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSÃO
Dopaminérgico
Noradrenérgico
Serotonérgico
Colinérgico
Gabaérgico
Neurotransmissores
Substâncias químicas (moléculas)
que transmitem “mensagens”
entre neurônios
Ex: DOPAMINA
OHOH-
CH2 – CH2
NH2
NEUROTRANSMISSORES
DOPAMINA (DA) - Sistema Dopaminérgico
NORADRENALINA(NA) – Sistema Noradrenérgico
SEROTONINA (5HT) – Sistema Serotonérgico
ACETILCOLINA (Ach)– Sistema Colinérgico
GABA – Sistema Gabaérgico
GLUTAMATO – Sistema Glutamatérgico
Receptores
Complexos moleculares, localizados
na membrana do neurônio,
responsáveis por
receber “mensagens”
Ex:
TIPOS DE RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
(rápidos)
Controlam canais
IÔNICOS
(entrada e saída de íons)
METABOTRÓPICOS
(lentos)
Controlam “segundo
mensageiro” ex: Proteína G
(transmitem a mensagem química, para
desencadear outros eventos metabolismo)
RECEPTORES E SISTEMAS DE
NEUROTRANSMISSÃO
Cada neurotransmissor tem seus receptores específicos
DOPAMINA (DA) – D1,
D2
NORADRENALINA – alfa,
beta
SEROTONINA (5HT) – 5HT1 (a, b, c e d),
ACETILCOLINA – Nicotínico
GABA – GABAa
GLUTAMATO
5HT2
e Muscarínico
e GABAb
– NMDA, AMPA e cainato
Metabolismo
Ex: inativação da dopamina
Dopamina
MAO
COMT
HVA
(ácido homovanílico)
ENZIMAS
ENZIMAS: substâncias que catalizam (aceleram) reações
Sem elas, as reações são mais lentas ou nem mesmo acontecem
MAO – Monoamonoxidade (uma das principais enzimas, responsével pela inativação
da dopamina, noradrenalina e serotonina)
Comunicação Dopaminérgica
D2
Dopamina
MAO
(ou COMT)
HVA
(ácido homovanílico)
D1
STAHL, 2000
VIAS DOPAMINÉRGICAS
-Mesolímbica
(relacionada agressividade, reforço)
- Nigro- estriatal (relacionada ao sistema motor - Parkinson)
- Meso-cortical (relacionada doenças afetivas - Esquizofrenia)
- Túbero infundibular (relacionada a hormônios - GH)
- Retinal
FUNÇÕES RELACIONADAS AO SISTEMA
DOPAMINÉRGICO
- Reforço
- Agressividade
- Sistema motor
- Afetividade
Drogas de abuso – sistema dopaminérgico
Diminui a recaptação
(ex: COCAÍNA) Dopamina
Aumenta a liberação
(ex: ANFETAMINAS)
STAHL, 2000
Comunicação Noradrenérgica
Noradrenalina
MAO
(ou COMT)
Receptores: alfa ou beta
HVMA
(ác. homovanílmandélico)
STAHL, 2000
VIAS NORADRENÉRGICAS
Feixe noradrenérgico ventral
Feixe noradrenérgico dorsal
FUNÇÕES RELACIONADAS AO SISTEMA
NORADRENÉRGICO
- Vigília (acordar)
- Humor
- Recompensa
- Controle da PA (Pressão Arterial)
DROGAS QUE ATUAM NO
SISTEMA NORADRENÉRGICO
Diminui a recaptação
(ex: COCAÍNA) Noradrenalina
Aumenta a liberação
(ex: ANFETAMINAS)
STAHL, 2000
Comunicação Serotonérgica
Serotonina (5HT)
Receptores: 5HT1, 5HT2
MAO
5HIAA
(ác. 5 hidroxi indol acético)
STAHL, 2000
FUNÇÕES RELACIONADAS AO SISTEMA
SEROTONÉRGICO
- Alterações sensoriais (pode
propicia alucinações)
- Humor (melhora)
- Temperatura (desregula)
- Apetite (diminui)
- Dor (diminui)
DROGAS QUE ATUAM NO
SISTEMA SEROTONÉRGICO
Diminui a recaptação (ex:
fluoxetina, êxtase) Serotonina
Aumenta a liberação
(ex: êxtase)
Agonista (ex: LSD, êxtase,
DMT, mescalina)
STAHL, 2000
TIPOS DE RELAÇÃO ENTRE
DROGA-RECEPTOR
AGONISTAS:
drogas que se acoplam ao receptor produzindo
efeitos, como “falso-neurotransmissores” (ex:
LSD é agonista dos receptores 5HT2a)
ANTAGONISTAS:
drogas que se acoplam ao receptor e NÃO
produzem efeitos, inclusive, impedem a ação
dos neurotransmissores (por “ocupar o
espaço”)
Comunicação Colinérgico
Acetilcolina (Ach)
AchE
Acetato + colina
Receptores: M1, M2
STAHL, 2000
FUNÇÕES RELACIONADAS AO SISTEMA
COLINÉRGICO
- Aprendizado e Memória (Dç Alzheimer)
- Motricidade (Dç Parkinson)
- Vigília
DROGAS QUE ATUAM NO
SISTEMA COLINÉRGICO
- Anticolinérgicos (Ex: Lírio Bc, Artane, etc)
Comunicação Gabaérgica
GABA
GABA t
Succinil semi aldeído
Receptores: GABA a
STAHL, 2000
Cl-
O CLORO HIPERPOLARIZA A MEMBRANA, DIFICULTANDO
A OCORRÊNCIA DE POTENCIAL DE AÇÃO
DROGAS QUE ATUAM NO
SISTEMA GABAÉRGICO
Benzodiazepínicos: facilitam a ação do GABA por modificar
a configuração do receptor GABAa (agonista alostérico)
DROGAS PSICOTRÓPICASChaloult, 1971
ESTIMULANTES
DEPRESSORAS
Álcool
Cocaína
Solventes
Heroína
Anfetamina
Benzodiazepínicos
LSD
Cogumelos
Ecstasy
(Psiloscibe sp)
Maconha
DMT
PERTURBADORAS - ALUCINÓGENAS
(psicodislépticas)
Chaloult, 1971; Abraham et al., 1996; Kovar, 1998
Fatores que influenciam os efeitos
das drogas
•
•
•
•
•
Droga e sua ação no SNC
Dose administrada e farmacocinética
Tempo de uso
Contexto de uso
Estado psicológico
ESTIMULANTES
COCAÍNA,
ANFETAMINAS, CAFEÍNA,
NICOTINA
Estimulantes = Psicoanalépticos
• Aumento da atividade do SNC - Alteração
“quantitativa”
• Aumento da energia, vigor físico, disposição,
vigília e diminuição do cansaço e da fome
• Além do uso “recreativo”, são empregadas
nos remédios moderadores de apetite
COCAÍNA
Mecanismo de ação principal:
Cocaína diminui a recaptação de
dopamina e noradrenalina
COCAÍNA Diminui a
recaptação, aumentando
a concentração de
dopamina na fenda
sinaptica
x
Dopamina
Principais efeitos da cocaína
•
•
•
•
•
•
Aumento da energia
Aumento da disposição
Vigor físico
Sensação de poder
Diminuição do cansaço
Redução do apetite/fome
DEPRESSORES
Álcool, solventes,
benzodiazepínicos,
barbitúricos
BENZODIAZEPÍNICOS
Depressoras = Psicolépticos
• Diminuição da atividade do SNC Alteração “quantitativa”
• Lentidão, sonolência, apatia, redução
da coordenação motora, dificuldade de
concentração e redução da memória.
• Além do uso “recreativo”, são
empregadas nos remédios ansiolíticos
e hipnóticos
Mecanismo de ação principal:
Facilitam a ação do Gaba
GABA
GABA a
STAHL, 2000
Cl-
O CLORO HIPERPOLARIZA A MEMBRANA, DIFICULTANDO
A OCORRÊNCIA DE POTENCIAL DE AÇÃO
e
portanto ocorre “depressão” de várias áreas do SNC
ÁLCOOL
ÁLCOOL
• Variações individuais (ex: gênero),
alimentação, padrão de uso.
• Efeito bifásico:
– 1º estimulante (ação em DA e NA)
– 2º depressor (ação em GABA e Glutamato).
• Gravidez (Síndrome fetal) e amamentação
ALUCINÓGENOS
Classificação dos alucinógenos
De acordo com a similaridade estrutural e funcional
1. INDÓLICOS (indolalquilaminas)
Ex: LSD, Pscilocibina, Ibogaína, DMT
2. FEAs (feniletilaminas)
Ex: Mescalina, MDMA (ecstasy)
3. ANTICOLINÉRGICOS
Ex: atropina, escopolamina, triexafenidil (Artane®)
4. PCP e ketamina (anestésicos dissociativos)
5. CANABINÓIDES
Ex: maconha
Abraham et al., 1996 Kovar, 1998
Perturbadoras, alucinógenas =
Psicodislépticos
• Modificação da atividade do SNC Alteração “qualitativa”
• Confusão mental (delírios e
alucinações), despersonalização,
distorção de tempo e espaço.
• Não tem indicação clínica (exceto alguns
alucinógenos secundários, como anticolinérgicos e
anestésicos dissociativos)
INDÓLICOS
Pscilocibina
Ibogaína
DMT
LSD
serotonina
MDMA
LSD
Psilocibina
Mescalina
5HT2A
13-10
5HT2A
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
Interação 5HT-DA
Substância
negra
Núcleos da
rafe
11-17
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
LSD - Efeitos
Efeitos agudos - intensos
Sinestesia
Cinestesia
Entre outros...
ÊXTASE
Farmacocinética da MDMA
(ecstasy)
20-90 min
Aumento:
5-20 min
Platô
2-3 horas
EFEITOS
Início:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
HORAS
Curran & Travil, 1997
Mecanismo de ação da MDMA
SEROTONÉRGICO
AGONISTA 5HT2
SINAPSE
LIBERAÇÃO
RECAPTAÇÃO
DOPAMINÉRGICO
LIBERAÇÃO
RECAPTAÇÃO
NORADRENÉRGICO
LIBERAÇÃO
RECAPTAÇÃO
STAHL, 2000
Downing, 1986; Vollenweider,et al, 1998
ÊXTASE
Efeitos Imediatos com Dose Usual
POSITIVOS
Felicidade / Bom humor
Proximidade c/ outros
Empatia
 sentidos
 autoconfiança
Euforia
Loquacidade
Agitação
“Aumento de energia”
NEGATIVOS OU NEUTROS
Diminuição do apetite
Bruxismo / Trismo
Náuseas e vômitos
Taquicardia
Hipertensão
Insônia
Sudorese
Tremores
Hepatotoxicidade
MACONHA
Receptores CB
Regiões do SNC
desenho esquemático de binding de THC – CB1
Cortex - Cognição e sentidos
Hipocampo – Memória
Cerebelo – Equilíbrio,
coordenação motora
Via do reforço
Acumbens
(Gânglios da base)
Reforço – Compulsão
Tolerância
Síndrome de Abstinência
Dependência: Principais características
1. Desejo ou compulsão
2. Dificuldade em controlar o consumo
3. Abandono de prazeres e interesses alternativos
4. Persistência no uso a despeito da evidência de
conseqüências nocivas
5. Síndrome de Abstinência
6. Tolerância
Organização Mundial de Saúde
REFORÇO – COMPULSÃO
Compulsão
Estado em que um organismo apresenta um
comportamento impulsivo e repetitivo:
- Comportamento é reforçado (recompensa
ou prazer)
- Perda do controle em limitar o consumo
TOLERÂNCIA
Necessidade de quantidades
crescentes da substância para
obter o mesmo efeito
(ou quantidade habitual produz cada vez
menos efeito)
OMS, 2004
TOLERÂNCIA
O organismo vai ficando menos
sensível aos efeitos da substância:
DOWNREGULATION DOS
RECEPTORES
NIDA
TOLERÂNCIA CRUZADA
quando o cérebro do usuário, uma vez
já tolerante à droga, invoca o mesmo mecanismo adaptativo quando exposto
à outras drogas que produzem efeitos psicoativos similares.
Ex.: cocaína e anfetaminas
álcool e anestésico
Morfina e Heróina
DESAFIO: Pq não ocorre tolerância cruzada entre, por exemplo,
cocaína e benzodiazepínicos ???????
SINDROME DE
ABSTINÊNCIA
Conjunto de sinais e sintomas
que ocorrem quando o consumo
da substância é reduzido ou
interrompido
OMS, 2004
Comunicação química entre neurônios
SINAPSE
Retirada da droga
Neurotransmissores
Receptores
Down regulation
STAHL, 2000
Quantidade de
receptores
insuficiente para
manter o sistema
funcionando
normalmente
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
(OMS)
Bases Genéticas
na vulnerabilidade às
dependências
Bases Genéticas
“As heranças genéticas podem ser
responsáveis por diferenças de ação
das drogas entre os indivíduos
e, em parte, explicar a variação do
consumo e da dependência”
Bases Genéticas
Dependência
é um “Transtorno Complexo”
ou seja, provavelmente causado pela
interação de vários genes com
vários fatores ambientais.
Bases Genéticas
substâncias psicoativas podem ter
um efeito maior em pessoas com
vulnerabilidade genética a
dependência.
CUIDADO! Para não confundir com
determinismo biológico (ex:cor dos olhos)
Bases Genéticas
Tipos de estudos:
- Estudos de padrões transgeracionais (famílias)
em gêmeos monozigóticos x dizigóticos e
indivíduos adotados.
- Estudo de “traços” relacionados
- Busca de genes possivelmente relacionados
(como genes de receptores, genes de enzimas, etc)
Genética e a dependência
do álcool
- Diferenças nas características dos
receptores gabaérgicos, serotonérgicos e
dopaminérgicos
- Diferenças no metabolismo: ex. deficiência
da enzima aldeído desidrogenase (ADH)
Dependência do álcool
deficiência enzimática ADH,
especialmente em orientais
Álcool
desidrogenase
ETANOL
(Álcool Etílico)
Aldeído
desidrogenase
X
ACETALDEÍDO
Reações:
“vermelhão” no
rosto, náuseas,
mal estar, etc.
ACETATO
Dependência do Tabaco
Vários genes implicados:
-Ex: Metabolismo da nicotina (acúmulo de
nicotina no cérebro), receptores, etc
-Diferenças de hereditariedade entre
populações, gênero.
Perspectivas da genética
- Os resultados até então encontrados,
embora incompletos, indicam
perspectivas promissoras.
-Uma vez identificados os genes, o desafio
será compreender a interação com o
ambiente: para novos diagnósticos e
tratamentos.
COMORBIDADE
COMORBIDADE
Transtornos associados
Ocorrência conjunta de dois ou mais
transtornos mentais ou condições
médicas gerais.
Tratamento Farmacológico
ÁLCOOL
Dissulfiram (Anti-álcool)
Álcool
desidrogenase
ETANOL
(Álcool Etílico)
Aldeído
desidrogenase
X
ACETALDEÍDO
Reações: “vermelhão” no rosto,
náuseas, mal estar, etc.
REAÇÃO AVERSIVA
ACETATO
Tratamento Farmacológico
ÁLCOOL
Acamprosato
Substância sintética semelhante a um
aminoácido natural. Restabelece atividade
de neurônios que ficaram super excitados
devido à exposição crônica ao álcool
Tratamento Farmacológico
ÁLCOOL
Naltrexona
Substância que bloqueia os receptores
opióides
Tratamento Farmacológico
TABACO
Adesivos transdérmicos
Substituição da nicotina
com retirada gradativa
Tratamento Farmacológico
TABACO
Bupropiona
Inibidor fraco da recaptura de noradrenalina
e dopamina
Tratamento Farmacológico
HEROíNA
Metadona
Substituição da heroína por metadona
com posterior retirada gradativa