Compostos que actuam
nos receptores da
Dopamina
Dopamina

Na
Doença
de
Parkinson
a
dopamina encontra-se em falta;

É básica e quando protonada, não
atravessa
a
barreira
hemato-
encefálica

Se fosse administrada dado que é
percursor da adrenalina e noradrenalina provoca o aumento dos
batimentos cardíacos
Como se pode aumentar a
quantidade de Dopamina?
1.
2.
3.
4.
Administração da L-Dopa + Carbidopa
Bloquear o metabolismo da Dopamina:
bloqueando a COMT ou MAO-B
Impedir o armazenamento da Dopamina
Uso de agonistas
Administração da L-Dopa +
Carbidopa
L-Dopa
Dopamina
Enzima
Inibição
NHNH2
COOH
Me
HO
HO
Carbidopa
É muito polar (2 grupos
–OH; NHNH2 e –COOH)
pelo que não atravessa a
barreira hematoencefálica
Bloquear o metabolismo da Dopamina:
bloqueando a COMT ou a MAO-B
(i) COMT
HO
COOH
NH2
HO
MeO
COOH
NH2
HO
COMT
O
Entcapone
L-Dopa
HO
NEt2
CN
HO
NO2
(ii) MAO-B (monoamina oxidase)
HO
HO
COOH
NH2
+ acidico
MAO-B
FAD
FADH2
Selegiline
HO
HO
COOH
CHO
Actuação da selegiline
H3C
H3C
H
N
N
O
NH
N
O
Substrato
H3C
Substrato
deshidrogenado
FAD
CH3 H
2
C C N C C C H
H2 H
CH3
H
N
H3C
N
H
H
N
O
NH
Nucleofílico
O
FADH2
CH3
R N CH C CH
H2
= R NH C C C H
FAD
FADH2
FADH2
Selegiline
O FADH2 não pode ser
reciclado, esgotando-se
impedindo a acção da
MAO-B
H3C H
2
N C
R
C CH
H
FADH2
Impedir o armazenamento da
Dopamina

Amantadine é o composto usado para impedir o
armazenamento da dopamina

Amantadine é usado no tratamento do cancro e
como antivírus
NH2
Uso de agonistas da dopamina
O
N
HN
NPr2
Me
HO
Rapirinole
NH2
HO
HO
OH
Apomorfinas: provêm
da morfina
2-Aminotetralinas
Antagonistas da
Dopamina
Antagonistas da Dopamina

Usado na esquizofrenia

Têm actividade anti-psicótica

Temos 3 tipos de moléculas que são antagonistas da
dopamina
1.
Triciclos isosteres: fenotiazinas, benzoxapinas e
dibenzocicloheptatrienos
2.
Butirofenonas: haloperidol
3.
Análogos do Indol
Triciclos isosteres: Fenotiazinas, Benzoxapinas e
dibenzocicloheptatrienos
Fenotiazinas (Deriva do anti-histaminico, prometazina)
O
S
N
(CH2)3NMe3
N
(CH2)3NMe3
Cloropromazina
Benzoxapinas
N
(CH2)3NMe3
Dibenzocicloheptatrienos
Butirofenonas: haloperidol
Função amina
básica
O
F
(CH2)3 N
OH
Cl
Actividade
máxima
Tamanho
óptimo (4C)
Provovou um aumento
da acção
Análogos do Indol
MeO
MeO
CH2CH2 N
N
N
H
Oxipertina: usado na apatia associada à esquizofrenia
Serotonina
HO
CH2CH2NH2
N
H
Serotonina (falta)

Doentes com depressão têm baixo nível de serotonina

Existem fármacos que impedem a sua reabsorção pelos
nervos pré-sinápticos

Esses fármacos são a fluoxetina e a paroxetina
F
CF3
O
O
O
N
H
Fluoxetina (Prozac)
O
N
H
Paroxetina
Ácido g-aminobutirico
O
H2N
OH
Ácido g-aminobutírico: biossíntese
e metabolismo

É a partir do aminoácido ácido glutâmico
O
H2N
OH
HO2C

Descarboxilase
ácido glutâmico
(GAD)
O
H2N
OH
GABA
Metabolismo
O
H2N
OH
GABA
O
GABA
Transaminase
HO
OH
O
Ácido succinio
Disfunções no sistema GABA
Ocorrem

1.
2.
3.
Esquizofrenia crónica: têm problemas nos receptores do
GABA
Epilepsia
Ansiedade
Bloqueadores (valproato de sódio)
Biossíntese
GABA
Metabolismo
Agonistas
Receptor
Modeladores alostéricos (BDZ)
Abertura do canal de Cl(barbitúricos)
Efeito biológico
Agonistas do GABA

Baclofen: aumenta a libertação do GABA. Pode ser usado
como relaxante muscular.
*
H2N CH2CH CH2CO2H
Cl

Muscimol: é halucinogéneo. Tem uma grande afinidade para os
receptores do GABA.
OH
Estrutura rígida
H2N
O
N
Antagonista GABA

Bicucullin: convulsante
O
NMe2
O
O
O
O
O
Benzodiazepinas (BDZ)
R2
O
N
R3
R1
N
R1 = Cl
R2 = CH3
R3 = R4 = H
Benzodiazepinas (BDZ):
modeladores alostéricos

Sedativos, ansiolíticos

Modo de acção:

O resultado da ligação dos GABA aos receptores GABAA é inibir
a excitação;

Os receptores GABAA têm acoplados o canal de Cl-. Pelo que
ao formar-se o complexo GABAA receptor/GABA dá-se a entrada
de Cl- na célula ocorre hiperpolarização, conduzindo à inibição
da excitação;

As BDZ ligam-se ao sitio vizinho do receptor, provocando o
aumento de afinidade entre o receptor e o GABA.
Barbitúricos


Sedativos
Modo de acção: provocam a abertura do
canal de Cl-.
O
R1
HN
R2
2
O

N
H
O
Fenobarbital R1 = Et; R2 = Ph
Amobarbital R1 = Et; R2 = -CH(CH3)-CH2CH3
Tiopental, 2S; R1 = Et; R2 = -CH(CH3)-CH2CH3
A utilização da cadeia alquilica, provoca o aumento da sua
lipofilidade o que permite passar a barreira hemato-encefálica
FIM