Estudos de Intervenção
Ensaios Clínicos
Profa. Gisele Huf
[email protected]
Desenho de um ensaio clínico
Figure 7-1 Design of a randomized trial.
ECR - Definição




É um experimento planejado, envolvendo uma amostra de pacientes,
desenhado para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros
pacientes com uma determinada condição clínica.
Usa-se os resultados do experimento para fazer inferências sobre
como o tratamento deverá ser conduzido em pacientes que irão
requerer tratamento no futuro.
Tratamento: com drogas (mais comum), procedimentos cirúrgicos,
recomendações médicas, etc...
É um estudo em que dois ou mais tratamentos são comparados, e no
qual os participantes são alocados para um dos tratamentos de
maneira não enviesada, usando o papel do acaso.
Alocação de pacientes



O método usado para designar o grupo de tratamento
aos participantes de um ensaio é um aspecto crucial
da metodologia dos ensaios clínicos.
A alocação aleatória é o método preferido, porque se
caracteriza pela impredibilidade, se baseia no acaso.
A randomização (alocação aleatória) elimina o viés de
seleção; sem a randomização, a comparação entre os
tratamentos pode ser prejudicada, conscientemente
ou não, pela seleção de participantes com
determinadas características para receber
determinado tratamento.
Estudos com grupo de comparação
Desenhos possíveis
Controles simultâneos não randomizados
A sea captain was given samples of anti-nausea
pills to test during a voyage. The need for
controls was carefully explained to him. Upon
return of the ship, the captain reported the
results enthusiastically. "Practically every one
of the controls was ill, and not one of the
subjects had any trouble. Really wonderful
stuff." A skeptic asked how he had chosen the
controls and the subjects. "Oh, I gave the
stuff to my seamen and used the passengers
as controls.
2.

Randomização

1.
2.
O sucesso da randomização depende de dois
aspectos:
Da geração adequada de uma sequência de
alocação impredizível (impede a correta
antecipação das próximas designações com base
no conhecimento das designações anteriores) ;
Do ocultamento desta sequência até que a
designação dos tratamentos tenha ocorrido. (A
pessoa que recruta os participantes não sabe de
antemão que tratamento a próxima pessoa irá
receber.)
Figure 7-2 How to predict the next patient's treatment assignment in a randomized study.
(PEANUTS © UFS. Reprinted by permission.)
Estudos com grupo de comparação
Desenhos possíveis
Controles históricos:
Buscar prontuários de pacientes com a mesma
doença tratados antes do advento da nova
terapia.
Se uma diferença no desfecho é observada,
como saber se essa diferença não se deve a:
1.





Qualidade da coleta de dados.
Outras terapias adjuvantes, condições de vida, etc.
Mas se uma doença é fatal e uma nova terapia
se torna disponível, o declínio da mortalidade
que acompanha o uso da droga ampara a
conclusão, mas não exclui outras causa
ambiental.
Controles simultâneos não randomizados



Ex: admissão em dias de semana diferentes
para diferentes grupos de tratamento.
Ex: admissão conforme n• de prontuários pares
e ímpares.
Problemas:


Os pacientes podem diferir
Previsibilidade influenciando a decisão de incluir o
paciente no estudo
ECR para IAM
Randomisados (%)
.
Proporção de
estudos com
diferenças
significativas entre
os tratamentos
Não
randomisados
(%)
Randomização
bem ocultada
N = 57
Randomização
mal ocultada
N = 45
N = 43
8.8
24.4
58.1
Quando o ocultamento da randomização é inadequado, aumenta o risco de
viés na estimativa de efetividade do tratamento.
De Chalmers et al, NEJM, (1983) 309 (22), 1358-61
Figure 7-3 Observational versus experimental studies. I, If the study is not randomized,
the proportions of patients with arrhythmia in the two groups may differ. II, If the study is
randomized, the proportions of patients with arrhythmia in the two groups are more likely
to be similar.
Stratified randomization
Fases da experimentação de
um novo medicamento
Fase I
· São os primeiros ensaios envolvendo seres humanos com
novas substâncias, estágio de “formulação” da nova
substância.
· Geralmente realizados em voluntários sãos (20 – 80
voluntários).
· Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia)
e estabelecer o perfil farmacocinético e farmacodinâmico
da nova substância, i é, investigar a doseagem, via de
administração e toxicidade.
· Qual a quantidade máxima de medicamento que pode ser
administrada sem causar sérios efeitos adversos?
Escalonamento de doses... Sem grupos de comparação.
Fases da experimentação de
um novo medicamento
Fase II





Geralmente realizados em um pequeno número de
pacientes para os quais o novo medicamento possa ser
benéfico (100 – 200 pacientes) – busca de evidência de
“atividade de uma intervenção.
Desfechos que buscam estas evidências: ex: diminuição
do tumor.
O número de pacientes é reduzido, mas o
acompanhamento é intenso.
Objetivo: avaliar a eficácia e segurança a curto prazo e
também determinar a melhor dose a ser utilizada.
Em algumas áreas, início dos estudos com grupos de
comparação.
Fases da experimentação de
um novo medicamento
Fase III
· Procura envolver um número maior e, se possível, grupos
variados de pacientes.
· Objetivo: determinar a eficácia e segurança a curto e longo
prazo das diversas formulações do novo princípio ativo e
estabelecer o valor terapêutico absoluto e relativo do
medicamento.
· É a investigação clínica mais extensa e rigorosa de um novo
tratamento.
· Comparação do novo medicamento nada, com placebo, ou com
o tratamento padrão para a mesma condição. Estudos
randomizados duplo-cegos.
· Idealmente, nesta fase, as condições em que os ensaios são
realizados deveriam ser o mais próximas possíveis das
Fases da experimentação de
um novo medicamento
Fase IV

Estudos de farmacovigilância – outros desenhos
(inquéritos, caso-controle, coorte).
Fase I
Fase II
estudos explanatórios
Fase III
Fase IV
pragmáticos
Registro no órgão de vigilância de sanitária
Ensaios explanatórios X pragmáticos
(eficácia X efetividade)
Explanatórios → semelhante a um experimento de
laboratório
→ como a intervenção funciona
→ tendem a usar placebos como controle
→ critérios rígidos de seleção de pacientes
Pragmáticos → semelhante às condições reais da prática
clínica
→ critérios mais frouxos de seleção
→ controle = tratamento padrão
Questões em um ensaio pragmático




Devem contemplar opções que os clínicos
fazem ao decidir sobre um tratamento.
Desfechos significativos (melhora ou não).
Efeitos adversos devem sempre ser
contemplados (em qualquer ensaio).
Os resultados irão produzir a melhor
evidência para basear as decisões sobre um
tratamento.
ECR – questões éticas


A decisão de aplicar ao acaso uma intervenção sobre cuja
eficácia ou vantagem existem dúvidas, dá aos ensaios
clínicos implicações éticas particulares.
A justificativa ética para a realização de um experimento é
que é anti-ético tomar decisões em bases frágeis, dogmas
ou opiniões.
Principais documentos internacionais:
Declaração de Helsinque (1964, 1975, 1983, 1989).
Diretrizes Éticas Internacionais para Pesquisas
Biomédicas Envolvendo Seres Humanos (OMS, 1991).
E nacionais:
Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.
ECR – questões éticas
Princípios Éticos Básicos:
 Compromisso com benefício máximo e risco mínimo.
 Desenho científicamente bem fundamentado e
investigadores qualificados.
 Exame do protocolo por um comitê de ética.
 Comitês de monitoramento dos dados e segurança.
 Critérios para suspender a pesquisa.
 Termo de consentimento livre e esclarecido.
 Protocolo.
ECR – protocolo - principais
questões
Os métodos a serem usados devem ser estabelecidos
de antemão:
 Doença sob investigação.
 Fonte de recrutamento (amostra) seleção de
pacientes – critérios de inclusão e exclusão de
pacientes  validade externa.
 Intervenções sob comparação – nenhum tratamento,
placebo ou tratamento padrão/ como serão
administradas.
 Seguimento dos pacientes - principal critério de
resposta (desfecho principal); desfechos
secundários, como serão aferidos.
 Reações adversas.
Desfecho primário






Os ECC avaliam respostas ao tratamento, desfechos,
para os quais os grupos são comparados.
A maioria dos ensaios tem várias medidas de
desfecho, umas de maior interesse que outras.
Desfecho primário = aquele de maior importância,
pré-especificado, geralmente usado para calcular o
tamanho da amostra.
Devem ser explicitamente indicados como tais no
relato de um ECC.
Não se recomenda que haja mais de um ou dois
desfechos primários  problemas associados à
multiplicidade de análises.
Desfechos secundários – efeitos adicionais ou não
intencionais de uma intervenção.
Validade

Externa
→ extensão em que os resultados possibilitam a generalização
para outras circunstâncias
= generalibilidade ou aplicabilidade.

Interna
→ extensão em que o desenho e condução de um estudo são
capazes de prevenir erros sistemáticos ou viés.

Precisão
=medida da probabilidade do acaso, se reflete no intervalo de
confiança em torno da estimativa do efeito.
EXPERIMENTO COM PERDAS
Droga Padrão
100
pacientes
50
50
melhoram
Droga Nova
100
pacientes
35
65
melhoram
30 saem
A droga nova provoca um
desagradável efeito adverso, o
que faz com que só a suportem
aqueles que melhoram.
Total de 70 pacientes
35/70 (50%) melhoram
ECR - análise


De acordo com o tratamento
efetivamente recebido por cada paciente
(análise “per protocol”).
Análise “intention-to-treat” (por
intenção de tratamento) = conforme o
grupo para o qual o paciente foi alocado.
Cegamento



Prática de ocultar qual intervenção será, está sendo ou
foi administrada a cada participante.
 dos participantes,
 dos que prestam cuidados,
 dos que coletam os dados,
 e às vezes, dos que analisam os dados.
O objetivo é evitar viés por parte das pessoas do estudo.
A aplicação mais comum é “duplo-cegamento” em que os
participantes, os que prestam cuidados e os que aferem
o desfecho estão “cegos” para a intervenção designada.

Dos pacientes:


É especialmente importante se o desfecho é
subjetivo, como cefaléia ou dor lombar.
Como cegá-los?


Cegamento
Com placebo. Mas se a droga provoca um efeito
adverso...
ECC vitamina C:

Taxa de gripe foi maior nos que receberam
vitC mas achavam que recebiam placebo do que
entre os que recebiam placebo mas achavam
que recebiam vitC.
Questionnaire Study to Determine Whether Subjects Suspected Which
Agent They Had Been Given
Suspected Drug
Actual Drug
Vitamin C
Placebo
Total
Vitamin C
40
12
52
Placebo
11
39
50
Total
51
51
102
Tamanho do ensaio



O número de participantes de um ensaio.
Tamanho obtido = número de
participantes randomizados ou analisados
no estudo.
Tamanho previsto = número planejado de
participantes a ser incluido no ensaio,
geralmente determinado através de
cálculo do poder estatístico.
Cálculo do tamanho do ensaio


Por razões científicas e éticas, o tamanho da amostra
precisa ser planejado cuidadosamente, com um
balanço entre considerações clínicas e estatísticas.
Elementos necessários para o cálculo do tamanho do
ensaio:
1. O tamanho do efeito em cada grupo e da diferença
do efeito entre os grupos.
2. O erro alpha (α) ou tipo I
3. O poder estatístico (1-β) ou tipo II
Tamanho do efeito

Um tamanho de efeito tido como
importante é inversamente relacionado ao
tamanho da amostra necessário para
detectá-lo; i.é., grandes amostras são
necessárias para detectar pequenos
efeitos.
Possible outcomes of a randomized trial
Cálculo do tamanho da amostra


erro tipo α = diferença estatisticamente
significativa ao nível de 5% (p<0.05) ou 1%
(p<0.01).
Poder (1 – β) = probabilidade (80% ou 90%) de
detectar uma diferença significativa (p<0.05)
em um efeito de determinada magnitude, se
este efeito realmente existir.
Como varia o tamanho da amostra conforme o
poder desejado
Poder
10%
No. de pacientes por
grupo
30
25%
70
50%
140
80%
270
Precisão

“Não há evidência de benefício”.
(pode haver um benefício, mas o ensaio é muito
pequeno ou mal desenhado para demonstrar
isso).

“Evidência de que não há benefício”.
(o ensaio é grande o bastante e
suficientemente bem desenhado para excluir a
possibilidade de um efeito clinicamente
importante).
ECR




A maior parte do conhecimento aplicado à área da
saúde não provem de estudos científicos.
Medicina baseada em evidências  ECC = padrão –
ouro para avaliação de novos tratamentos.
Por isso, mais do que qualquer outra metodologia
de pesquisa, os ECR são capazes de produzir um
impacto imediato nos cuidados de saúde.
Consort (Consolidated Standards of Reporting
Trials -http://www.consort-statement.org) e
ISNRCT (International Standard Randomised
Controlled Trial Number - http://controlledtrials.com).
Ensaio clínico para aprovação
de um novo produto
No tempo limite para o fechamento do banco
de dados de segurança, o paciente N 1708 foi
incorretamente definido como um paciente do
grupo haloperidol. Além disso, o paciente Nº
1831 foi randomizado duas vezes e recebeu um
N extra de paciente, o N1877; este último
número foi descartado. Os números totais de
pacientes foram corrigidos no relatório final
do estudo para: grupo X - 492 pacientes, grupo
haloperidol - 125 pacientes.”
 “a
The Revised CONSORT Statement for
Reporting Randomized Trials
•A group of scientists and editors developed the CONSORT (Consolidated
Standards of Reporting Trials) statement to improve the quality of
reporting of RCTs.
•The statement consists of a checklist and flow diagram that authors can
use for reporting an RCT.
•Many leading medical journals and major international editorial groups
have adopted the CONSORT statement.
•The CONSORT statement facilitates critical appraisal and
interpretation of RCTs by providing guidance to authors about how to
improve the reporting of their trials.
http://www.consort-statement.org/
Exercícios
Dois grupos de pesquisadores realizaram estudos independentes,
com o objetivo de investigar o efeito da ação de duas vacinas para a
prevenção de uma mesma doença X. Ambos os estudos foram do
tipo ensaio clínico controlado e randomizado, duplo-cego, com
critérios idênticos de inclusão e exclusão de participantes. O
desfecho observado foi a ocorrência da doença X, definida segundo
os mesmos critérios clínicos, ao longo de um ano. Foram calculados
os riscos relativos e os respectivos intervalos de 95% de confiança
(IC 95%). Na tabela a seguir são apresentados os resultados
observados.
Vacina
favor
Tam da
amostra
RR
IC 95%
A
3000
0,96
0,93 – 0,99
B
300
0,60
0,33 – 1,09
a) Analise os resultados apresentados quanto à
relevância clínica e a significância estatística.
b) Supondo que a doença X não seja grave e as vacinas
tenham custos equivalentes, qual das vacinas você
considera que apresentou melhor desempenho?
Justifique.
Revisões sistemáticas
Metanálise
http://www.cochrane.org/resources/handb
ook/handbook.pdf
Revisões Sistemáticas


É a revisão de uma questão claramente
formulada (1) através de métodos sistemáticos
explícitos para identificar (2), selecionar (3),
avaliar criticamente (4), coletar (5) e analisar
(6) estudos. Metanálise pode ou não ser usada.
Para limitar erros sistemáticos (viés) e reduzir
a chance de acaso – possibilitando resultados
mais confiáveis.
Revisão não sistemática

“Algumas comparações entre psicoterapia e tratamento
medicamentoso sugeriram que o tratamento combinado
pode apresentar vantagens sobre tratamentos isolados
(ref). Outros estudos mostraram não haver diferenças
entre psicoterapia e psicoterapia associada a
medicamentos (ref) e ainda outros mostraram vantagens
para pacientes com terapia cognitivocomportamental......”
O processo de uma revisão
Elaboração de um PROTOCOLO
Como em qualquer estudo científico, os
métodos a serem usados necessitam ser
estabelecidos de antemão. protocolo =
reprodutibilidade
(Alterações no protocolo não devem ser feitas
com base na maneira como elas afetam os
resultados.)
Objetivos de uma RS

Fazer uma determinada comparação entre 2
opções de tratamento (ex., corticóides inalados
x placebo na bronquiectasia).

Foco mais amplo, como identificar todos os
estudos em determinada área (ex.,
tratamentos tópicos para infecções fúngicas da
pele e unhas do pé). Em seguida, identificar o

melhor tratamento.
Foco amplo demais, o uso da MA pode ser
problemático = heterogeneidade
Princípios básicos de RS




Pacientes de um estudo nunca são diretamente
comparados com pacientes de outro estudo.
Cada estudo é analisado separadamente.
Uma estatística-sumário é calculada para cada
estudo.
Estas estatísticas-sumário podem ser
combinadas numa metanálise.
Etapas de uma RS
FORMULAR A PERGUNTA
No contexto de um conhecimento bem
estabelecido (biologia, epidemiologia,
importância clínica e em termos de saúde
pública e prática corrente). => introdução
1.


Idealmente, devem contemplar as escolhas que
são feitas na prática.
Devem contemplar desfechos significativos.
Etapas de uma RS
1. DEFINIR CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E
DE EXCLUSÃO DE ESTUDOS
Desenho: ensaio clínico, estudos observacionais
Participantes: sexo, idade, características
clínicas
Intervenção: dose, duração
Desfechos: morte, cura, melhora, prevenção
(doença, internação)
Etapas de uma RS
2. IDENTIFICAÇÃO DE ESTUDOS
i. Referências bibliográficas de artigos
ii. Bases eletrônicas
Medline, Cochrane Controlled Trials Register,
Biological Abstracts, Embase, Scisearch, Lilacs,
bancos de dados da industria farmacêutica
(Datastar Service e Dialog Service), bases de
estudos por especialidade (PsycLit, Psyndex), entre
outros.
iii. Especialistas
iv. Registros de ensaios clínicos
v. Congressos, simpósios
vi. Busca manual
Etapas de uma RS
3. SELEÇÃO DE ESTUDOS
i. Preenchem critérios de
inclusão/exclusão?
ii. Pelo menos 2 investigadores
iii. Estratégia para discordâncias
Etapas de uma RS
4. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DOS
ESTUDOS
i. Considerar a avaliação de mais de um observador
It is not helpful to include evidence for which there is a
high risk of bias in a review, even if there is no better
evidence.
ii. Constam sempre da avaliação o processo de
alocação, se houve ocultamento da alocação,
mascaramento ou quebras de protocolo.
Uso da avaliação da qualidade



Como um critério para inclusão dos estudos.
Como possível explicação para diferenças nos
resultados entre os estudos em análises de
sensibilidade.
Em uma análise estatística ponderada dos
resultados dos estudos, explorando a relação
entre a validade e a magnitude do efeito.
Quality assessment – ex:
The methodological quality of the trials included in this
review was assessed using the criteria described in the
Cochrane Handbook (Mulrow 1999), based on the
evidence of a strong relationship among the potential for
bias in the results and the allocation concealment (Schulz
1995) and is defined as below:
A. Low risk of bias (adequate allocation
concealment)
B. Moderate risk of bias (some doubt about the
results)
C. High risk of bias (inadequate allocation
concealment)
Etapas de uma RS
5. EXTRAÇÃO DA INFORMAÇÃO
i. Formulário para extração de dados
ii. Mínimo de 2 investigadores
- Obtenção da informação adicional: contacto com
autores, re-análise de estudos individuais
Etapas de uma RS
6. ANÁLISE DOS DADOS
i. Escolha da medida (RR, OR, DR, DM)
ii. Gráficos
iii. Explorar fontes de heterogeneidade
iv. Análise de subgrupos
v. Avaliar presença de viéses
Etapas de uma RS
7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
i. Viéses
ii. Força da evidência
iii. Relevância para pacientes: benefícios x
riscos
Sumarizar os resultados
Soluções inadequadas:
“vote-counting”
=“a
maioria dos estudos encontrou uma associação
entre.....”.


O tamanho amostral dos estudos não é levado
em conta.
A magnitude do efeito dos estudos não é levada
em conta.
Síntese dos estudos
1.
2.
3.
4.


Qual a direção de efeito?
Qual o tamanho do efeito?
O efeito é consistente entre os estudos?
Qual a força da evidência que deste efeito?
Metanálise responde 1, 2 e 3.
4 depende da avaliação da qualidade dos
estudos e das medidas estatísticas de
incerteza.
Razões para fazer uma MA

Aumentar o poder (= chance de detectar um
efeito como estatisticamente significativo, se ele
existir).



Melhorar a precisão
Resolver controvérsias advindas de
estudos aparentemente conflitivos
Gerar novas hipóteses.
Quando não fazer MA
Laranjas + maças????
 Se há diversidade nas comparações feitas
ou nos desfechos que estão sendo avaliados.
 Decisões são inevitavelmente subjetivas e
não cabem soluções estatísticas, mas sim
julgamentos clínicos.
 Se os estudos são todos de qualidade
duvidosa...metanálise dos erros?
 Se há obviamente viés de publicação...

Metanálise



Análise estatística que combina e integra os
resultados de estudos independentes,
considerados combináveis, com o propósito de
extrair uma conclusão sobre o conjunto da
pesquisa.
O efeito do tratamento/intervenção é calculado
como uma média ponderada dos efeitos de cada
estudo.
O peso de cada estudo deve refletir a
quantidade de informação que ele fornece e
está associado ao tamanho da amostra.
Peso atribuído aos estudos
Influência de cada estudo = inverso da
variância da medida do efeito estimado.
=> estudos com resultados mais precisos
(menores intervalos de confiança)
ganham maior peso.
 Também é possível atribuir peso de
acordo com a validade (mais raro, pela
dificuldade de arbitrar valores.)

1.ª meta-análise (T.Chalmers)
Uso hospitalar de anticoagulantes em pacientes
com infarto agudo do miocárdio em 26 ECC
randomizados (entre 1959 e 1980):
 redução de 22% na mortalidade por IAM no
grupo que fez uso de anticoagulantes.
Meta-análise cumulativa: (ordenar os estudos
conforme o ano de publicação) em 33 ECC
randomizados (entre 1959 e 1988):
 verificou que já era possível detectar este
efeito em 1973, com 8 estudos.
Metanálise
Odds ratio
(95% CI)
% Weight
1
0.10 (0.02,0.46)
6.5
2
0.17 (0.01,3.82)
1.2
3
0.23 (0.10,0.52)
11.7
4
0.37 (0.15,0.96)
7.2
5
0.48 (0.22,1.06)
9.1
6
0.48 (0.23,1.01)
10.2
7
0.55 (0.08,3.59)
1.5
8
0.56 (0.13,2.34)
2.5
9
0.56 (0.23,1.34)
6.8
10
0.59 (0.27,1.30)
8.1
11
0.96 (0.40,2.28)
5.2
12
1.00 (0.29,3.50)
2.4
13
1.03 (0.39,2.71)
4.0
14
1.07 (0.45,2.54)
4.9
15
1.12 (0.28,4.54)
1.8
16
1.20 (0.29,4.91)
1.8
17
1.36 (0.62,2.99)
5.3
18
1.38 (0.36,5.34)
1.8
19
2.37 (1.34,4.19)
7.9
Overall (95% CI)
0.76 (0.61,0.93)
Study
.007758
1
128.901
Odds ratio
Objetivo – Preparar, manter e disseminar revisões
sistemáticas de ensaios clínicos controlados e
sintetizar o conhecimento adquirido através de metaanálise.
Divergências entre os estudos


Qualquer variabilidade entre os estudos =
heterogeneidade
Sempre ocorre heterogeneidade em uma RS.
Avaliação da heterogeneidade:
chance
 características dos estudos
Na presença de heterogeneidade, deve-se
investigar as suas causas.


Heterogeneidade
Vários tipos:



heterogeneidade clínica (participantes,
intervenções e desfechos)
heterogeneidade metodológica (no desenho e
qualidade do estudo)
heterogeneidade estatística (consequência da
heterogeneidade clínica e/ou metodológica)
Como lidar com a heterogeneidade?





Checar novamente os dados (ex: entrou EP em vez de
DP =>IC + estreitos sem superposição).
Não faça metanálise (especialmente se há
inconsistência na direção do efeito).
Explorar as causas.
Ignorá-la (modelo de efeitos fixos) ou incorporá-la
na análise (modelo de efeitos aleatórios).
Mudar a medida de desfecho (a escolha foi
inapropriada (ex: diferentes escalas foram usadas nos
estudos e a média é inadequada).

Remover os estudos mais heterogêneos (????)
Análise de subgrupos
Considera que o efeito de uma intervenção varia
com algumas características (dos pacientes, da
dose, etc.)
Ex: B-bloqueadores e IAM – benefício antes de 65
anos x dano após 65 anos
Porém: Muitos achados de subgrupos não são
confirmados posteriormente
Se um estudo é estatisticamente significativo
ao nível de 5%, aumenta a chance de se
achar uma diferença entre 2 subgrupos por
acaso.
Heterogeneidade – ex:Carbamazepine for
schizophrenia and schizoaffective psychoses
Three possible reasons for heterogeneity were prespecified:
(i) that responses differ between schizophrenia and
schizoaffective psychoses;
(ii) that response differ according to difference in the
quality of the trial; and
(iii) that response differ according to different lengths of
follow up. These were assessed by looking at separate
subgroups of trials.
Viés em metanálise

Uma série de fatores no processo de
identificação e de seleção dos estudos
podem levar a distorções nas conclusões
de uma metanálise
Principais fontes de viés:

Publicação e relacionados:
 Idioma
 Citação
 Publicações múltiplas
Viés de publicação



Objetivo é encontrar todos estudos sobre a
questão, mas se não é possível...
Os estudos encontrados são diferentes dos não
encontrados, ou seja, essa incompletude introduziu
viés na revisão?
Os achados positivos estatisticamente significativos são:
 Mais provavelmente publicados (viés de publicação)
 Mais provavelmente publicados em inglês (de idioma)
 Mais provavelmente publicados mais de uma vez (viés de
publicação múltipla)
 Mais provavelmente citados (viés de citação)
Viés de publicação



Ocorre quando estudos inteiros, ou parte de
seus dados, não são publicados em função do
resultado obtido.
Tal decisão tende a produzir um predomínio de
publicações com resultados positivos
(estatisticamente signicativos).
85% dos estudos publicados na área médica
mostraram resultados “estatisticamente
significativos”(Egger et al, 2001)
Viés de publicação – ex.


Simes (Stat Med., 1986): mostrou que o resultado de
uma metanálise sobre a efetividade de um agente
alquilante associado à quimioterapia, comparado com o
seu uso isolado no tratamento do câncer de ovário, era
favorável quando só eram utilizados estudos publicados
(RR=1,16, p=0,004).
Quando todos os estudos eram incluídos na metanálise,
a terapia associada não mostrava uma efetividade maior
do que a terapia isolada (RR=1,06, p=0,17).
Viés de publicação – ex.
Easterbrook et al. (1991): observaram que, entre os 154
estudos com resultados estatisticamente significativos
aprovados pelo quadro de revisores institucionais em
Oxford, no período de 1984-1987, 60% foram publicados.
Já entre os 131 estudos que não apresentaram resultados
estatisticamente significativos, apenas 34% foram
publicados.
Tempo médio de publicação de ensaios clínicos (“time lag bias”).
Resultados estatisticamente significativos
mediana = 4,7 anos.
Resultados não estatisticamente significativos
mediana = 8,0 anos.
Stern & Siemes (BMJ, 1997); Misakian & Bero (JAMA, 1998)
Viés de idioma


Os estudos são identificados, mas excluídos
em função da língua. A situação mais frequente
é a exclusão de artigos publicados em outro
idioma, que não o inglês, em metanálises
publicadas em inglês.
Egger et al (Lancet, 1997): artigos publicados
por autores alemães mostraram que 63% dos
artigos publicados em inglês tinha achados
estatisticamente significativos (p>0,05) contra
35% daqueles publicados em alemão.
Viés de idioma


Grégoire et al. (J. Clin. Epid., 1995) revisaram
todas as 36 metanálises que apareceram
durante 15 meses em 8 revistas médicas que
publicam seus artigos em inglês. Dessas, 28
tinham restrição a incorporação de estudos em
outros idiomas.
Esses autores replicaram as estratégias de
identificação de artigos usadas nessas
metanálises, e encontraram 19 estudos que
foram excluídos com base no idioma. Onze
desses artigos mostraram-se potencialmente
capazes de mudar as conclusões de 7 das 36
metanálises.
Viés em metanálise
III. VIÉS DE CITAÇÃO
Predominância, entre as referências
bibliográficas, de artigos que dêem respaldo aos
achados do autor do artigo no qual se
identificaram essas referências.
IV. VIÉS DE MÚLTIPLAS PUBLICAÇÕES
Estudos com resultados estatisticamente
significativos costumam ter múltiplas publicações
e apresentações em eventos científicos. Isso
faz com que eles tenham maior chance de serem
identificados no processo de busca.
Como saber se há viés?



Provavelmente perdemos alguns
estudos sem resultados dramáticos,
Não sabemos quantos, nem seus
resultados mas,
Podemos testar a probabilidade de
termos perdido alguns estudos.
Viés de publicação: Gráfico em funil
ex: estreptoquinase e IAM
1/SE(Effect size)
20.0144
.805387
.159091
3.2
OR
Gráfico em funil



Eixo vertical: medida de precisão do efeito
(erro padrão, tamanho da amostra ou peso).
Estudos com menores intervalos de confiança no
topo do gráfico.
Eixo horizontal: efeito do tratamento (OR ou
RR) em escala logarítmica (para que a distância de
0-1 = 1-10)

Uma linha vertical com o efeito estimado pela
metanálise.
Gráfico em funil





Estudos menos precisos, mais afetados pelo acaso,
mais distantes da linha do efeito.
Estudos maiores mais próximos da linha do efeito
estimado.
Forma triangular, de um funil invertido.
Na ausência de viés, o funil é simétrico.
Testes para detecção de assimetria (baixo poder):


Teste de regressão de Egger
Teste de correlação de Begg´s