Avançando o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo Luca Gianni Instituto Nazionale Tumori, Milão, Itália Visão Geral: avançando o tratamento de CMI ● Benefícios de longo prazo de trastuzumabe ● Duração ótima do tratamento de trastuzumabe ● Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe ● Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina ● Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe – Combinação com outros tratamentos anti-HER2 – Tratamento de combinação sem quimioterapia – Administração subcutânea de trastuzumabe Visão Geral: avançando o tratamento de CMI ● Benefícios de longo prazo de trastuzumabe ● Duração ótima do tratamento de trastuzumabe ● Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe ● Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina ● Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe – Combinação com outros tratamentos anti-HER2 – Tratamento de combinação sem quimioterapia – Administração subcutânea de trastuzumabe Cerca de 80% das pacientes tratadas com trastuzumabe estão sem doença no acompanhamento de longo prazo Acompanhamento (anos) HR BCIRG 0061 AC TH BCIRG 0061 TCH 0,75 4 HERA*2,3 QTx H 0,76 3 N9831 / B-314 AC PH 0,48 5 0 25 75 50 Pacientes sem doença (%) *Benefício da sobrevida livre de doença confirmado na análise de 4 anos AC, doxorrubicina + ciclofosfamida; P, paclitaxel (Taxol); H, trastuzumabe; QTx, quimioterapia; TCH, docetaxel (Taxotere) + carboplatina + trastuzumabe; HR, hazard ratio (taxa de risco) 0,64 100 1. Slamon et al. SABCS 2009; 2. Smith et al. Lancet 2007; 3. Gianni et al. St Gallen 2009; 4. Perez et al. ASCO 2007 Trastuzumabe adjuvante deverá prevenir recorrência em quase 28.000 pacientes, num período de 10 anos, em 5 importantes países da UE 20.000 No. pacientes prevenidas de desenvolver metástases Incidência de CMM HER2-positivo sem trastuzumabe Registro de trastuzumabe Pacientes (n) 16.000 27.737 12.000 8.000 4.000 0 2000 2005 2010 2015 Ano CMM= câncer de mama metastático Weisgerber-Kriegl et al. ASCO 2008 Visão Geral: avançando o tratamento de CMI ● Benefícios de longo prazo de trastuzumabe ● Duração ótima do tratamento de trastuzumabe ● Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe ● Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina ● Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe – Combinação com outros tratamentos anti-HER2 – Tratamento de combinação sem quimioterapia – Administração subcutânea de trastuzumabe O tratamento de um ano com trastuzumabe é suportado por estudos randomizados controlados HERA H 1 ano1 Mediana do acompanhamento, anos 2 HERA H 1 ano2 4 NSABP B-31 / N98313 ACPH 3 BCIRG 0064 ACTH 5 BCIRG 0064 TCH 5 NOAH5 3 SLD 0 Favorece trastuzumabe 1 Não favorece trastuzumabe 2 HR SLD, sobrevida livre de doença; HR, hazard ratio (taxa de risco) 1. Smith et al. Lancet 2007; 2. Gianni et al. St Gallen 2009; 3. Perez et al. ASCO 2007; 4. Slamon et al. SABCS 2009; 5. Gianni et al. Lancet 2010 Resultados de estudos sobre a duração de trastuzumabe disponíveis a partir de 2011 1 ano vs 2 anos •HERA Duração do tratamento 6 meses vs 1 ano •PHARE •Persephone 9 semanas vs 1 ano •SHORT-HER •SOLD Desenho (projeto) do estudo HERA Mulheres com câncer de mama invasivo HER2positivo Cirurgia + (neo)adjuvante QT ± RT IHC 3+ ou FISH+ e FEVE confirmados centralmente≥ 55% RANDOMIZAÇÃO Observação 1 ano trastuzumabe 8 mg/kg 6 mg/kg q3sem 2 anos trastuzumabe 8 mg/kg 6 mg/kg q3sem HER2, receptor 2 do fator de crescimento da epiderme humana; QT, quimioterapia RT, radioterapia; IHC, imunohistoquímica; FISH, hibridização in situ por fluorescência FEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; q3sem, cada três semanas ExteNET: Estudo de fase III de quimioterapia adjuvante, trastuzumabe, e neratinibe CMI HER2-positivo Quimioterapia anterior mais trastuzumabe concomitante ou sequencial Mínimo 1 ano de tratamento trastuzumabe ou seguindo o protocolo FinHer (8 doses) RANDOMIZAÇÃO 2 anos desde o último tratamento trastuzumabe Neratinibe 1 ano n=1925 CMI, câncer de mama inicial Observação 1 ano n=1925 www.clinicaltrials.gov Visão Geral: avançando o tratamento de CMI ● Benefícios de longo prazo de trastuzumabe ● Duração ótima do tratamento de trastuzumabe ● Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe ● Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina ● Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe – Combinação com outros tratamentos anti-HER2 – Tratamento de combinação sem quimioterapia – Administração subcutânea de trastuzumabe NCCTG N9831 estudo incorporando trastuzumabe no tratamento adjuvante Doxorrubicina/ ciclofosfamida Paclitaxel IHC/FISH HER2positivo CMI n=3505 1 ano trastuzumabe 1 ano trastuzumabe Perez et al. SABCS 2009 N9831: trastuzumabe sequencial proporcionando significantes benefícios de sobrevida livre de doença 2ª análise provisória, 5,5 anos de mediana do acompanhamento* 100 85,2% 80,1% 80 Pacientes (%) 79,7% 71,9% 60 ACPH ACP 40 20 ACPH ACP N Eventos 1097 164 1087 222 HR IC 95% valor p 0,67† 0,55- 0,82 <0,0001 0 0 *Classificação baseada no 1 2 3 4 Anos desde a randomização 5 fechamento temporário de ACPHH e qualificação para cruzamento. Dados congelados em 11/Mar/ 2009; †HR ajustada para as características dos pacientes Perez et al. SABCS 2009 N9831: favorece tratamento concomitante de trastuzumabe sobre o sequencial 1ª análise provisória, 5,5 anos da mediana do acompanhamento* 100 89,1% Pacientes (%) 80 85,7% 84,2% 79,8% ACPHH ACPH 60 40 n Eventos HR IC 95% valor p ACPHH 949 138 0,75† 0,60- 0,94 0,0134 ACPH 954 174 20 0 0 *Classificação baseada no 1 2 3 4 Anos desde a randomização 5 fechamento temporário de ACPHH e qualificação para cruzamento. Dados congelados em 11/Mar/ 2009; †HR ajustada para as características dos pacientes Perez et al. SABCS 2009 Visão Geral: avançando o tratamento de CMI ● Benefícios de longo prazo de trastuzumabe ● Duração ótima do tratamento de trastuzumabe ● Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe ● Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina ● Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe – Combinação com outros tratamentos anti-HER2 – Tratamento de combinação sem quimioterapia – Administração subcutânea de trastuzumabe BCIRG 006 estudo comparando ACT, ACTTH com TCH no tratamento adjuvante CMI FISH HER2-positivo nódulo positivo ou nódulo negativo de alto risco n=3222 Doxorrubicina/ ciclofosfamida Docetaxel Doxorrubicina/ ciclofosfamida Docetaxel 1 ano trastuzumabe Docetaxel e carboplatina 1 ano trastuzumabe Slamon et al. SABCS 2009 BCIRG 006: sem diferença estatística na SLD entre regimes contendo antraciclina versus sem antraciclina 3ª análise provisória planejada: 5 anos mediana do acompanhamento Contendo antraciclina vs sem antraciclina 100 90 Pacientes (%) 84% 80 81% p=0,21 75% 70 N 60 ACTHH 1074 1073 ACT TCH 1075 50 Eventos 185 257 214 HR IC 95% valor p 0,64 0,53- 0,78 <0,001 0,75 0,63- 0,90 0,04 40 0 1 2 3 4 5 6 Anos desde a randomização Slamon et al. SABCS 2009 BCIRG 006: sem diferença estatística na SG entre regimes contendo antraciclina versus sem antraciclina 3ª análise provisória planejada: 5 anos mediana do acompanhamento Contendo antraciclina vs sem antraciclina 100 92% 91% 87% Pacientes (%) 90 p=0,14 80 70 N 60 ACTHH 1074 1073 ACT TCH 1075 50 Eventos 94 141 113 HR IC 95% valor p 0,63 0,48- 0,81 <0,001 0,77 0,60- 0,99 0,038 40 0 SG, sobrevida global 1 2 3 4 Anos desde a randomização ACTHH vs TCH p=0,14, não significante 5 6 Slamon et al. SABCS 2009 O perfil de segurança cardíaca com trastuzumabe é mantido no acompanhamento de longo prazo Incidência acumulada (%) 10 Contendo antraciclina BCIRG 006 ACTH (n=1068)1 8 6 Sem antraciclina BCIRG 006 TCH (n=1056)1 4 2 2% 0.4% 1 0 0 1 2 3 4 5 Tempo (anos) 1. Slamon et al. SABCS 2009 O perfil de segurança cardíaca com trastuzumabe é mantido no acompanhamento de longo prazo 10 Incidência acumulada (%) BCIRG 006 ACTH (n=1068)1 Contendo antraciclina 8 6 N9831 ACPH (n=710)2 HERA QTxH (n=1682)3,4 Sem antraciclina BCIRG 006 TCH (n=1056)1 4 2,8% 2 2% 0,8% 1 0 0 1 2 3 4 0,4% 5 Tempo (anos) 1. Slamon et al. SABCS 2009; 2. Perez et al. JCO 2008; 3. Smith et al. Lancet 2007; 4. Gianni et al. St Gallen 2009 O perfil de segurança cardíaca com trastuzumabe é mantido no acompanhamento de longo prazo B-31 ACPH (n=947)5 N9831 ACPH (n=570)2 BCIRG 006 ACTH (n=1068)1 10 Incidência acumulada (%) Contendo antraciclina N9831 ACPH (n=710)2 HERA QTxH (n=1682)3,4 8 6 Sem antraciclina BCIRG 006 TCH (n=1056)1 4 3.8% 3,3% 2,8% 2 2% 0,8% 1 0 0 1 2 3 Tempo (anos) 4 0,4% 5 1.Slamon et al. SABCS 2009; 2. Perez et al. JCO 2008; 3. Smith et al. Lancet 2007; 4. Gianni et al. St Gallen 2009; 5. Rastogi, ASCO 2007 Visão Geral: avançando o tratamento de CMI ● Benefícios de longo prazo de trastuzumabe ● Duração ótima do tratamento de trastuzumabe ● Administração sequencial vs concomitante de trastuzumabe ● Tratamento de combinação com antraciclina vs sem antraciclina ● Novos desenvolvimentos de regimes à base de trastuzumabe – Combinação com outros tratamentos anti-HER2 – Tratamento de combinação sem quimioterapia – Administração subcutânea de trastuzumabe Combinação de trastuzumabe com outros agentes biológicos ● Estudos em andamento estão avaliando três opções – Inibição da angiogênese pela combinação de trastuzumabe + bevacizumabe (BETH) – Bloqueio da sinalização de HER2 e EGFR1 pela combinação de trastuzumabe + lapatinibe (ALTTO, Neo-ALTTO) – Inibição da dimerização HER2:HER3 pela combinação de trastuzumabe + pertuzumabe (NEOSPHERE) BETH: Estudo de fase III de combinações adjuvantes de quimioterapia, trastuzumabe, e bevacizumabe CMI HER2-positivo nódulo positivo ressecado ou nódulo negativo de alto risco n=3500 (máximo) Quimioterapia + trastuzumabe Quimioterapia + trastuzumabe + bevacizumabe Trastuzumabe q3sem até um ano Trastuzumabe + bevacizumabe q3sem até um ano 2603 pacientes recrutadas até 2010 www.clinicaltrials.gov ALTTO: Estudo fase III de trastuzumabe adjuvante, lapatinibe, sua sequência e combinações CMI HER2positivo n=8000 Cirurgia + Completar ≥4 ciclos (neo)adjuvante quimioterapia à base de AC Desenho 1*: Sem taxano concomita nte Desenho 2: taxano concomita nte† (12 semanas) R A N D O M I Z A Ç Ã O Trastuzumabe 52 semanas Lapatinibe 52 semanas Trastuzumabe 12 semanas fechado para alistamento; †paclitaxel ou docetaxel/carboplatina 7165 pacientes recrutadas até Jan/ 2010 Wash out 6 sem Lapatinibe 34 semanas Lapatinibe + trastuzumabe 52 semanas *Desenho 1 www.alttotrials.com Neo-ALTTO: Estudo de fase III neoadjuvante de trastuzumabe e lapatinibe C Lapatinibe 6 semanas lapatinibe + paclitaxel 12 semanas Pacientes com CMI HER2positivo Virgem em quimio & tumores primários >2cm I FEC q3sem x 3 lapatinibe 34 semanas R Trastuzumabe 6 semanas trastuzumabe + paclitaxel 12 semanas Lapatinibe + trastuzumabe 6 semanas lapatinibe + trastuzumabe + paclitaxel 12 semanas FEC, 5-fluoruracila, epirubicina e ciclofosfamida 454 pacientes recrutadas, o estudo encerrou o recrutamento U R G I A FEC q3sem x 3 trastuzumabe 34 semanas FEC q3sem x 3 lapatinibe + trastuzumabe 34 semanas www.clinicaltrials.gov, www.alttotrials.com/neoaltto.php NEOSPHERE: Estudo de fase II de trastuzumabe e pertuzumabe neoadjuvantes Pacientes com câncer de mama HER2-positivo operável ou localmente avançado /inflamatório* Virgens em quimio & tumores primários >2cm (n=417) TH trastuzumabe + docetaxel C THP trastuzumabe + docetaxel + pertuzumabe R HP trastuzumabe + pertuzumabe TP pertuzumabe + docetaxel I U R G I A Dose do estudo: q3sem x 4 P, pertuzumabe *Localmente avançado=T2–3, N2–3, M0 ou T4a–c, qualquer N, M0; operável =T2–3, N0–1, M0; inflamatório = T4d, qualquer N, M0 FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–17 FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–17 docetaxel q3sem x 4→FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–17 FEC q3sem x 3 trastuzumabe q3sem ciclos 5–21 HannaH: Estudo fase III comparando trastuzumabe SC com trastuzumabe IV trastuzumabe SC trastuzumabe IV Docetaxel FEC CMI HER2+ (n=552) Randomização 1:1 CIRURGIA trastuzumabe SC Acompanhamento: 24 meses p/ segurança, SLE, SG pCR Segurança, SLE, SG trastuzumabe IV Objetivos Segurança, resposta tumoral Farmacocinética Conclusões: trastuzumabe no câncer de mama inicial ● O acompanhamento de longo prazo confirma o benefício e segurança de estender trastuzumabe por um ano – Cerca de 80% viveram livres de doença por mais de 4 anos ● As abordagens sequencial, concomitante e sem antraciclina permitem escolher o tratamento e atendimento personalizado ● Estudos em andamento investigam novas combinações com trastuzumabe ● O estudo HannaH está em andamento investigando eficácia, farmacocinética e segurança de trastuzumabe SC versus IV
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