ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO
CÂNCER EM GOIÁS
Update no tratamento avançado:
Hormonioterapia
Ruffo de Freitas Júnior
Conflito de interesses
• Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK,
Amgen, Novartis
• Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer
Veronesi et al, 1995
Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003:
Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses)
Ext
Localizado
Regionalizado
Metástase
1,0
0,8
p < 0,001 / Localizada (84,1%)
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Meses
Nunes et al UFG, 2011
RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia
Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003
Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses)
RCBP
Ext
Localizado
Regional
Metástase
1,0
0,8
p < 0,001 / Localizada (70,2%)
0,6
0,4
0,2
0,0
0
20
40
60
80
100
120
Meses
Nunes et al UFG, 2011
RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia
História Natural
Kennecke H et al. JCO 2010;28:3271-3277
SERMs
Tamoxifeno
Raloxifen
Análogos do GnRH
Goserelina
INIB. DA AROMATASE
Tipo I
Tipo II
Exemestane
Letrozol
Anastrozol
ANTIESTROGÊNI
CO PURO
Fulvestranto
2a linha: Efect
1alinha: 025
1a linha HD: First
Neoadj: Newest
RFJr
Crise visceral
Outros padrões de
metástases
Potencialmente
hormônio sensível?
não
sim
Pré-menopausa
Pós-menopausa
Ooforectomia
Agonista GnRH
Tamoxifen
Inibidor
Aromatase/
Fulvestranto
Resposta
não
sim
Tamoxifeno/
Progestágenos
Quimioterapia citotóxica
Discordância entre tu 1ario e recidiva
Estudos prospectivos: n=258
BRITS (UK)
DESTINY (Can)
RE: 13%
RP: 28%
HER2: 5%
Mudança na conduta: 16%
Biópsias (NNT): 6,3
Eficácia de IAs de terceira geração vs
tamoxifeno em primeira linha em paciente HR+
Bonneterre et al 2001
Nabholtz et al 2003
ANA
TAM
(n=305) (n=306)
Mouridsen et al
2003
LET
TAM
(n=453) (n=454)
TTP
10.7*
6.4
9.4*
6.0
SG
40.8
41.3
34
30
*Diferença significativa
TTP = tempo até progressão SG = sobrevida
global
Bonneterre et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757
Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1684-1689
Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2101-2109
Robertson et al SABCS 2010
Comparação indireta das taxas de benefício
clínico em estudos de tratamento de segunda
linha
Acetato de megestrol
6
40% vs 42%
Anastrozol6
Acetato de megestrol5
32% vs 35%
Letrozol5
Acetato de megestrol4
Letrozol4
Acetato de megestrol3
Exemestano3
30% vs 30%
35% vs 37%
Anastrozol2
Letrozol2
27% vs 23%
Anastrozol1
Fulvestranto1
41% vs 44%
0
1Robertson
10
20
30
40
50
Taxa de BC (RC + RP + DE ≥24 semanas) (%)
et al. Cancer 2003; 98: 229–238; 2Rose et al. Eur J Cancer 2003; 39: 2318-2327
3Kaufman et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-1411; 4Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3357-3366
5Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: 453-461; 6Buzdar et al. Cancer 1998; 83: 1142-1152
Opções para endocrinoterapia na
doença avançada
1a linha
2a linha
IA não estereoidal
Fulvestranto
Exemestano
3a linha
Exemestano Tamoxifeno
4a linha
Tamoxifeno
Fulvestranto
Exemestano Tamoxifeno
ou
Fulvestranto
A combinação fulvestranto mais letrozol é mais ativa do que
qualquer dos agentes sozinho em xenoenxertos tumorais
Alteração 800
no
volume 700
tumoral
600
médio
(%)
500
Fulvestranto (1mg/dia)
Letrozol (10 µg/dia)
Fulvestranto (1mg/day) + Letrozol (10 µg/dia)
Controle
400
300
200
100
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Semanas
Brodie et al. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl): 455s-459s
SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44
SWOG: 0226 Sobrevida livre de progressão
Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto
SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44
SWOG: 0226 Sobrevida Global
Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto
SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44
Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto
SWOG 0226 vs FACT
Uso prévio de
Tamoxifeno
Metástase
inicial
SWOG 226
FACT
40%
69%
39%
7%
Estudo FACE: Benefício clínico
Fulvestranto por linha de tratamento endócrino
Steger et al, 2005
Sumário de Estudos Clínicos
Combinações de agentes hormonais + alvo-dirigidos
Câncer de mama avançado (n=4735)
Neoadjuvância (n=695)
Tamoxifeno ± gefitinibe (n=290)
Anastrozol ± gefitinibe (n=206)
Anastrozol ± gefitinibe (n=174)
Gefitinibe ± anastrozol ( n=53)
Letrozol ± trastuzumabe (n=370)
Letrozol ± RAD 001 (n=270)
Tamoxifeno ± trastuzumabe (n=280)
Letrozol ± lapatinibe (n=91)
Anastrozol ± trastuzumabe (n=207)
Letrozol ± bevacizumabe (n=75)
Fulvestranto ± trastuzumabe (n=120)
Letrozol ± lapatinibe (n=1280)
Fulvestranto ± lapatinibe (n=324)
Letrozol ± tipifarnibe (n=120)
Letrozol ± CCI-779 (n=992)
Letrozol ± bevacizumabe (n=378)
Letrozol ou anast. ± sorafenibe (n=200)
Trastuzumabe e Tratamento Endócrino
Doença metastática
Estratégia
de
Inibição
Inibição do
receptor do
FC
ErbB2
Em
andamento
Letrozol
(n=300)
(CALGB)
Tamoxifeno
Em
(n=280)
andamento
(UCLA)
Em andamento
T+A vs A: Taxa de resposta= 20.3 vs 6.8%;
SLP= 4.8 vs 2.4 ms; benefício clínico = 42.7
vs 27.9%.
±
Trastuzumabe
Anastrozol
(n=207)
Fulvestranto
(n=120)
Resultado positivo num estudo pequeno (TAnDEM)
Fulvestranto mais gefitinibe retarda o
aparecimento de resistência nos tumores CF-7 /
HER2 in vivo
Volume
tumoral
(mm3)
1400
Estradiol
Fulvestranto
Fulvestranto +
gefitinibe
1200
1000
800
600
400
200
0
1
30
60
90
120
150
Dias
Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl): 571, abs 247
Fulvestranto e Trastuzumabe
Ca mama RE (+), HER2 (+++)
Lapatinibe e Tratamento Endócrino
Doença metastática
Estratégia
de
Inibição
Inibição do
receptor
do FC
ErbB1
+
ErbB2
Neoadjuvante
(CALGB 40302)
• HER2+ e/ou HER1+
Fulvestranto
(n=324)
±
Lapatinibe
Letrozol
(n=1280)
• Inclui 219 pacientes HER2 +
Letrozol
(n=91)
Ligação “cross-talk” entre as vias de
transdução de sinal intracelular
Proliferação
celular
Estudo BOLERO 2
Mulheres pós-menopáusicas com CMM, refratárias à letrozol
ou anastrozol
Resposta global
9,5%
0,4%
P,0,0001
Beneficio clínico
33,4%
18%
P<0,0001
Tempo p/ progres.
10,6m
4,1m
P<00001
Baselga J, et al ECCO/ESMO 2011 Abstract: 9LBA.
BOLERO-2: Objetivo primário
Tempo livre de progressão
Take Home Messages
Para tumores hormonio seniveis
metastátios, é posível mudar a história
natural da doença
A endocrinoterapia sequencial permite
prolongar a sobrevida, mantendo a qualidade
de vida
Na recidiva, sempre que possível,
rebiopsiar o sitio metastático.
O sequencialemto endócrino deve ser
individualizado entre IA e fulvestranto.
Associação de drogas parece ser uma
ótima avenida nos anos porvir.
SBM – Sociedade Brasileira de
Mastologia
Ruffo de Freitas Júnior