Avaliação da Segurança de
resíduos de drogas veterinárias
III Simpósio Internacional de Inocuidade de Alimentos
VIII simpósio Brasileiro de Microbiologia de Alimentos
Elizabeth S. Nascimento
FCF/USP
S.P. 25/10/2004
Avaliação da Segurança de
resíduos de drogas veterinárias
Notícias veiculadas pela mídia sobre riscos
à saúde e ao meio ambiente:
• Descobertas científicas (pesquisa)
– tabagismo e fumante passivo
– contaminação de alimentos
– drogas de abuso
• Relatos leigos
Avaliação da Segurança de
resíduos de drogas veterinárias
Outros tipos de risco: Pessoais.
seja dormindo, comendo, viajando, praticando
esportes ou não os praticando. Respirando.
Atravessando a rua. Trabalhando.
Assume-se riscos.
Porém, esses tipos de risco não são claramente
definidos e pouco se pensa sobre eles
Avaliação da Segurança de
resíduos de drogas veterinárias
Riscos que parecem causar maior inquietação são
os
relatados
científicamente,
por
orgãos
governamentais, após avaliação.
Pergunta: Qual o risco associado a um dado
evento?
AVALIAÇÃO DE RISCO
Visa identificar, caracterizar e quantificar o
risco envolvido na utilização dos agentes
químicos
Avaliação da Segurança de
resíduos de drogas veterinárias
• Fases da avaliação de risco
• Gerenciamento do risco
• Exemplos de avaliação de risco
AVALIAÇÃO DE RISCO
Pode ser entendida como:
Processo científico que define os
componentes do risco com precisão, geralmente
em
termos
quantitativos,
calculando
a
probabilidade de ocorrência de um determinado
evento.
AVALIAÇÃO DE RISCO
Tarefa difícil:
Envolve diversas disciplinas.
Profissionais com diversos graus de
especialização e formação.
Exige adequados protocolos de pesquisa,
obtenção e análises de dados.
GERENCIAMENTO DO
RISCO
Processo de redução do risco aos níveis
considerados toleráveis pela sociedade e o seu
respectivo
controle,
monitorização
e
comunicação ao público
•Visa previnir potenciais danos aos indivíduos e
ecossistemas
AVALIAÇÃO DE RISCO
•Cientistas se valem da avaliação de risco
para
estabelecer a probabilidade de
ocorrência de um efeito nocivo.
•Leigos se baseiam em julgamentos
intuitivos de risco, denominados percepção
de risco.
AVALIAÇÃO DE RISCO
FATORES A SEREM CONSIDERADOS AO SE
ESTABELECER NÍVEIS ACEITÁVEIS DE RISCO
Benefícios:
•crescimento econômico
•maior disponibilidade de empregos
•melhora na qualidade de vida
Malefícios:
•deterioração da qualidade de vida
•danos à saúde
•custos com cuidados médicos
•perda de recursos ambientais
AVALIAÇÃO DE RISCO
CAMPOS DE APLICAÇÃO
Exposição em acidentes químicos
Exposição ocupacional
Contaminação de água potável
Exposição em locais de dejetos químicos e em
tomadas de decisão para minimizá-los
Exposição aos produtos químicos, entre eles os
medicamentos usados na terapêutica humana e animal
Estabelecimento de limites de tolerância na
liberação de toxicantes ao ambiente
AVALIAÇÃO DE RISCO
Fases:
Identificação do Perigo (Avaliação da
toxicidade)
Estabelecimento da Relação Dose-Resposta
Estimativa da Exposição
Caracterização do Risco
AVALIAÇÃO DE RISCO*
1a. Fase:
IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO
Avaliação da toxicidade
Qual o efeito nocivo causado pelo agente
químico?
*EPA, National Research Council
AVALIAÇÃO DE RISCO
1a. Fase:
IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO
Dados toxicológicos necessários à avaliação de risco
Ensaios in vivo
Toxicidade aguda- DL50, CL50, oral, dérmica, inalatória
•irritação ocular, dérmica
•sensibilização dérmica
•Toxicidade subcrônica
•Toxicidade crônica
•Estudos
especiais:
reprodução,
carcinogênese,
metabolismo,
toxicodinâmica,
neurotoxicidade,
comportamentais
AVALIAÇÃO DE RISCO
1a. Fase:
IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO (2)
Ensaios in vitro
• Mutagenicidade
•Aberrações cromossômicas
Outros ensaios:
propriedades físico-químicas; potencial de
degradação, mobilidade e dissipação no solo, água
e ar; acúmulo em animais aquáticos, animais
selvagens e plantas.
AVALIAÇÃO DE RISCO
1a. Fase:
IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO (3)
Estudos epidemiológicos
Retrospectivos
Prospectivos
Estudos de caso
AVALIAÇÃO DE RISCO
2a. Fase:
ESTABELECIMENTO DA RELAÇÃO DOSERESPOSTA
Qual a porcentagem de indivíduos, nos quais
podem ser
observados efeitos nocivos quando
expostos a uma dose específica do agente químico?
AVALIAÇÃO DE RISCO
2a. Fase: RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
Considerar:
•os níveis de dose e os efeitos associados
à
essas doses em ensaios com animais de
experimentação, e
•utilizar essas doses para o cálculo de uma
dose equivalente em humanos
AVALIAÇÃO DE RISCO
2a. Fase: RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA (2)
Considera-se que:
Aumentando-se a dose aumenta-se o efeito
observado.
Doses de não efeito (NOAEL)
Doses de menor efeito (LOAEL)
Doses de efeitos (FEL)
AVALIAÇÃO DE RISCO
2a. Fase: RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA (3)
NOAEL:
Dose onde não se observa efeito adverso
Maior dose administrada num estudo de toxicidade
na qual não se observa nenhum efeito adverso
LOAEL:
adverso
Menor dose onde se observa um efeito
Menor dose administrada num estudo
toxicidade na qual se observa um efeito adverso
de
AVALIAÇÃO DE RISCO
3a. Fase:
ESTIMATIVA DA EXPOSIÇÃO
Qual a possibilidade de ocorrência de
exposição em diferentes condições?
AVALIAÇÃO DE RISCO
3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIÇÃO
Potenciais populações em risco de exposição
efetiva:
•Deve -se considerar as diversas vias de
exposição: inalatória, oral, dérmica.
•Exposição ocupacional, doméstica,
•através dos alimentos, água potável, ar.
AVALIAÇÃO DE RISCO
3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIÇÃO (2)
PRESENÇA DE ANTIBIÓTICOS EM ÁGUA
Agência de Pesquisa Geológica dos Estados
Unidos* analisou amostras de água de 139 riachos
em 30 estados.
- presença de antibióticos em 48% das amostras em
níveis residuais 3,6 ppb
*Environ. Sci. Technol. 2002, 36: 1202-1211.
AVALIAÇÃO DE RISCO
3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIÇÃO (3)
Considerar outros fatores que possam
influenciar na resposta à exposição:
• fontes adicionais de contaminantes
•concentração desses eventuais contaminantes
•formas de exposição
•nível real do agente químico que efetivamente
atinge a população
AVALIAÇÃO DE RISCO
3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIÇÃO (4)
•Níveis reais de contaminação:
Medições no solo, alimentos, água, ar.
•Obtenção de dados que determinem estilos de
vida e se relacionem de fato com a exposição.
Considerar idade, sexo, período de
residência no local, hábitos pessoais
(fumo, bebidas alcoólicas, drogas),
atividade ocupacional, patologias.
AVALIAÇÃO DE RISCO
3a. Fase: ESTIMATIVA DA EXPOSIÇÃO (5)
Nessa fase estabelece-se que se a estimativa da
exposição ambiental é significativamente menor
do que a menor dose que produz uma resposta
numa população estudada, a probabilidade de
dano aos indivíduos expostos é pequena.
•O contrário também é verdadeiro
AVALIAÇÃO DE RISCO
4a. Fase:
Caracterização do Risco
Qual a porcentagem da população que
poderá ser afetada e qual será o grau de
nocividade observado?
AVALIAÇÃO DE RISCO
4a. Fase: Caracterização do Risco (2)
RISCO = TOXICIDADE X
EXPOSIÇÃO
Extrapolação de dados de animais para
humano utilizando fatores de incerteza na avaliação
de risco que fornecem uma margem de segurança
adicional para a proteção da população
Índices: IDA, DRf
Parâmetros de segurança
Ingesta diária aceitável (IDA)
IDA= NOAEL
FS
NOAEL: maior dose onde não se
observa efeito tóxico nos animais de
experimentação
FS: fator de segurança
Parâmetros de segurança
Métodos de extrapolação
de efeitos observados em doses
elevadas em animais para doses baixas em humanos.
Fatores de incerteza/segurança
10X Extrapolação interespécie
10X Variação Intraespecies
3-10X Uso do LOAEL (falta de NOAEL)
3-10X Uso de estudos de toxicidade a curto prazo pelo de
longo prazo
3-10X dados incompletos
Parâmetros de segurança
aplicáveis aos alimentos
Para contaminantes que podem-se acumular no
organismo:
PTWI: Ingestão provisória semanal aceitável
Para contaminantes que não se acumulam no organismo
PMTDI: Ingestão provisória diária máxima aceitável
Outras formas de expressão para contaminantes
IDT ( TDI): Ingestão Diária Teórica
Parâmetros de segurança
Porque temos necessidade da IDA?
1953: Assembléia da Organização Mundial
“Preocupação relacionada ao uso de vários
compostos químicos na indústria de
alimentos
1955: Implementação do JECFA(FAO/OMS)
comitê conjunto de especialista de aditivos
em alimentos
AVALIAÇÃO DE RISCO
Fundamental:
•Laboratórios - sistemas de qualidade
•Métodos validados - entendimento dos
parâmetros de deteção e quantificação
•Estudos que incluam grupos controle
•Relatos confiáveis dos dados observados,
calcados em literatura pertinente e de forma
científica
GERENCIAMENTO DO RISCO
Estabelecimento de normas e leis como
medidas de prevenção ou remediação
Avaliação das consequências econômicas,
sociais, políticas e a saúde pública
Comunicação do risco
GERENCIAMENTO DO RISCO
A qualidade da avaliação de risco
depende das informações em que se
baseia e na eficácia da comunicação do
risco.
GERENCIAMENTO DO RISCO
A percepção do risco, relacionada à comunicação de
risco, se inadequada pode acarretar:
• inquietudes e temores na população,
• estabecimento incorreto de prioridades,
• alocações indevidas de recursos que terão menor
efeito na manutenção da saúde e segurança da
população,
• além de contribuir para a total falta de confiança nos
orgãos científicos e regulamentadoras.
AVALIAÇÃO DE RISCO
Questões fundamentais:
O nível da exposição é suficiente para acarretar
um dano?
Se for, qual o efeito nocivo observado nesse
nível de exposição?
AVALIAÇÃO DE RISCO
Seleção de efeitos tóxicos na Avalação de risco
Dieta
- Agudo
- Cronico
Exposição única
exposição por toda vida
Não relacionados a dieta
- Incidental Oral
- Dérmico
- Inalacão
RESÍDUOS
PERÍODOS DE CARÊNCIA
X
LIMITES MÁXIMOS PERMITIDOS(LMP)
LIMITE DE TOLERÂNCIA (LT)
LIMITE MÁXIMO DE RESÍDUO(LMR)
AVALIAÇÃO DE RISCO
Antibióticos - possiveis causas de aumento de
moléstias em humanos
Aumento:
do risco de infecção por linhagens resitentes uso de antimicrobianos
aumento da virulência das linhagens resitentes
aumento da disseminação em animais
infecções mais difíceis de tratar
reserva de resistência de genes em animais
transferidas para patógenos humanos
AVALIAÇÃO DE RISCO Considerações
Reações alérgicas e disturbios da flora intestinal obsrvadas apenas em doses
terapêuticas em humanos e em animais
- estimativa 1 em 5000 e 1 em 140000 indivíduos exposos.
Residuos de tetracyclines em suínos - uso de formulações injetáveis
MRLs não reflete o real risco para os consumidores no caso desse limite ser
ultrapassado.
Se o MRLs para tetraciclina for ultrapassado em carne por um fator de 400,
40000, e 200000, respectively, o risco real de uma reação adversa para o
consumidor após uma única ingestão dessa carne é de 1 em 3 milhões, 1 em
300000, e 1 em 8000, respectivamente.
Nas doses atuais o risco anual para o consumidor de efeito adverso pelo
consumo de carne suina é de no máximo 1 em 33 milhões.
O risco anual de um disturbio temporário na flora intestinal resulte em
infecção de Salmonella spp,, é estimado em 1 in 45 milhões.
Conclusão: os risco de uma infecção microbiana são maiores do
que o risco do resíduo de tetracyclines nas condições atuais q eu
o controle de risco microbiological é primordial
Berends, et al 2001
Avaliação do Risco à saúde humana
Perigo
Exposição
Risco
AVALIAÇÃO DE RISCO
DRf aguda =
NOAEL
FS
_
% aRfD = Exposição através da dieta x 100
DRf aguda
DRf: 67mg/kg = 0.67 mg/kg
100
AVALIAÇÃO DE RISCO
Dose de Referencia Crônica - dieta
Estudo: toxicidade crônica – cães
Dose:
NOAEL 2.0 mg/kg/dia
Efeito:
Diminuição de peso coorpóreo, alterações
hematológicas: 20 mg/kg/dia
FS:
100
DRf crônica: 2.0 mg/kg / 100 = 0.02 mg/kg/dia
Relatórios de estudos sobre resistencia aos
antibióticos
• Dados limitados sobre vigilancia contínua sobre a resitencia
antimicrobiana em animais de abate.
• DANMAP 97 , relatório europeu foi o primeiro e o mais influente,
primeira evidencia de relação entre uso de antibióticos como
promotor de crescimento em animais de criaçãoe a resistencia
bacteriana human e animal aos antibióticos.
• Franca relatório -antibióticos em gado (Martel et al.,1995).
• MAFF, 1998, Reino Unido - revisão do impacto da resistencia a
antibióticos em todos as estágios da produção de alimentos.
– Concluem que existe uma ligação entre o uso de doses
subterapêuticas de antibiótico como promotor de crescimento e a
resistencia antimicrobiana em bactérias.
Relatórios de estudos sobre resistencia aos
antibióticos
• EUA - FDA (2000) estudo inconclusivo a partir de dados levantados
no país. Sugere:
• (1) não existir evidência de aumento de patógenos em animais
tratados com antibioticos, com exceção de penicilina em suinos
• (2) os efeitos de avoparcina na infeção por Salmonella dependem
da idade
• (3) existe bons dados relacioandos apenas a infecção por
Salmonella spp. emsuinos e aves
• (4) existe uma preocupação com o uso de doses subterapêuticas em
aves e bovinos de que possa contribuir para a prevalencia de
resistencia a antibióticos.
Relatórios de estudos sobre resistencia aos
antibióticos
• US National Research Council (1999) - riscos do uso de antibióticos
na produção animal e concluiu que s dados existentes são
fragmentados e que o banimento é desnecessário.
• Coffman (2000) avaliando este relatório também concluiu que não
existem riscos graves de antibióticos em carne processada e que
existem sim esforços suficientes nos EUA para limitar a resistencia
existente.
• Segunda conclusão, ainda mais importante porque o US National
Research Council considerou pela primeira vez que o uso de
antibióticos em alimentos e animais está relacionado com a
resistencia a antibióticos em humanos.
• Porém, este relatório termina dizendo que a incidencia de resistencia
é muito baixa
AVALIAÇÃO DE RISCO
“Tanto a toxicologia quanto a medicina são
consideradas como ciência e como arte.
• Ciência: fases de observação e coleta de
dados passível de serem reproduzidas
• Arte: à partir dos dados gerados tenta-se
prevenir a ocorrência de exposições que
sejam nocivas aos indivíduos e ao
ambiente”
Gallo, 1996
AVALIAÇÃO DE RISCO
Em várias situações estas fases se
correlacionam porque os fatos gerados pela
toxicologia como ciência são usados para
gerar hipóteses que tentam explicar os
efeitos adversos de agentes químicos em
situações onde as informações são precárias
Exemplo:
Fato: sacarina é indutor de câncer em
animais
Hipótese ou previsão: concluir que ocorrerá
o mesmo em humanos.
AVALIAÇÃO DE RISCO
“Se não se fizer distinção entre fatos (ciência)
e previsões (arte) podemos incorrer no erro
de considermos ambos como tendo o
mesmo valor.
Em toxicologia, como em todas as ciências, as
teorias tem maior nível de certeza do que as
hipóteses, que por sua vez tem maior nível
de certeza do que as especulações, opiniões,
conjecturas e adivinhações”
Gallo, 1996