Estudo de Preformulação
Definição






Estudo das propriedades físico-químicas
dos mais diversos fármacos novos ou
utilizados na terapia
Influência na resposta:
Físico-mecânica
Dissolução
Biodisponibilidade
Consequentemente – Eficácia de uma
formulação
Estudo multidisciplinar

Vários níveis

Molécula

Partícula

Bulk (* maior ênfase – rotina das
indústrias)
Estudos preliminares - molécula

Lipofilicidade

Log de P

Pró-fármacos

Base para avaliação da permeabilidade
(I, II, III e IV FDA)
Base para avaliação da permeabilidade
(I, II, III e IV FDA)

I – alta solubilidade e alta permeabilidade

II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade

III - alta solubilidade e baixa permeabilidade

IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade
Estudos preliminares - molécula

Lipofilicidade

Eritromicina

Propil estolato sal de ác. Láurico

4 x mais absorvida, não solúvel em água ,
não hidrolisada
Estudos preliminares - molécula






Log P = Coef de partição
(realizado em octanol/água
Claritomicina X Eritromicina sulfato
pH acima de 6.8
Claritromicina - Log P – 5x maior
Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in
vivo”
Balanço estabilidade/ lipofilicidade,
decorrente da sua ionização, garante
maior absorção
Estudos preliminares - molécula






Ionização:
Influência a lipofilicidade, solubilidade e
até mesmo aspectos formulativos
Eritromicina + peróxido de Benzoíla
formulada com carbopol.
Precipitação e aglomeração com carbopol
Incompatibilidade de cargas.
Recomenda-se uso de quitosano
Estudos preliminares - molécula

Dissolução X Lipofilicidade
Solubilidade intrínseca
 Ionização do Fármacos
 Solubilização micelar
 Formação de sais
 Inclusos e complexos

Solubilidade






boa solubilidade em meio aquoso
Solubilidade intrínseca
auxiliar na escolha de um meio
discriminador
teste de dissolução de suas formulações
derivadas
substância - solubilidade menor ou igual a
1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7
problema potencial de biodisponibilidade
Aparato para o teste de avaliação de
solubilidade intrínseca
Dissolução X Lipofilicidade




Vantagens
Produtos mais
puros
Solúveis (em geral)
Biodisponibilidade
e seu controle

Desvantagens

Cristalinidade

Hidratação

Estabilidade
Objetivos de boa formulação
farmacêutica

Robustez

Estabilidade

Produtividade

Dissolução

Biodisponibilidade
Parâmetros a serem
avaliados








Garantir uma robustez e validação
Caracterização da matéria-prima
Cristalinidade e polimorfismo
Higroscopia
Densidade real/aparente
Fluxo e características dos pós
(geometria/diâmetro)
Solubilidade e dissolução
Estabilidade
Preformulação – Avaliação da partícula








Cristalino X Amorfo
Cristais – menor solubilidade
Maior estabilidade
Geometria e granulometria mais uniforme
Boa compactabilidade;
Densidade real maior
Maior tapped e bulk density
Sofrem transições polimórficas
(excipientes)
Cristalino X Amorfo






RESTRIÇÕES:
Polimorfismos e formação de
clatratos ou solvatos;
Solvatos - solventes estequiométricos
Clatratos- aleatório-não reprodutível
Maior número de moléculas de
solvente menor solubilidade
Interconversão durante o
processamento
Cristalinidade e polimorfismo





Definição
Propriedades de substâncias orgânicas
cristalizarem com diferentes formas
Energia de rede cristalina - determina
diferentes estabilidades do cristal
Consequência - Diferentes solubilidades,
higroscopia e estabilidade.
A estruturas fundamental do cristal
determinar diferentes habitos.
Preformulação – Avaliação da partícula

Polimorfismo

Monotropos – uma forma cristalina

Enantiotropos – mais de uma forma
cristalina
Preformulação – Avaliação da partícula

Relação direta com o processo de fabricação

Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na
forma mais estável


Secagem – Dissolução parcial do metastável e
precipitação (Relativo a umidade – no processo
de granulação e revestimento)
Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco,
baixa temperaturas e em cristais grosseiros)
Polimorfismo - Estavudina







3 polimorfos
I, II e III – diferentes PF.
171.6, 168.9 e 141.9oC;
Polimorfo III hidratado
(3:1 de água).
I – cristais em forma de
bastão;
II – agulhas curtas ou
bastão;
III – Irregular;
consequência na
moagem.
Polimorfismo - Estavudina

Dissolução

Forma I: menos solúvel



Forma II: Se converte
na forma III em solução
Forma III : mais solúvel
em isopropanol
Polimorfismo - Estavudina
Condições
Forma I
88,8mg/ml/
cm2/seg
Forma II
106,8mg/ml/
cm2/seg
Forma III
90,6mg/ml/
cm2/seg
50 ºC por 4
semanas
I
II
III
60 ºC por 24h
à vácuo
I
II
III
80 ºC por 24h
à vácuo
I
II
I
Polimorfismo - Estavudina




Determinação de
polimorfismo
Microscopia
eletrônica de
Varredura (SEM)
Difração de raios-X
(XRD)
Análise Térmica
Polimorfismo - naproxeno
Preformulação – Avaliação da partícula







Geometria da partícula
Influência direta no fluxo
Partículas esferóides – melhor fluxo;
Mistura X segregação
Cristais X amorfos
Divisão do material
Processo de fabricação
Preformulação – Avaliação da partícula

Lactose anidra:
Agregados de cristais muito pequenos na
forma de agulhas

Hidrato: Cristais médios cúbicos;



FastFlo ou similares:
Agregados arredondados coesos de
pequenos cristais
Preformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanho
 Influencia todos os fenômenos de
mistura
 Consequentemente a segregação
 Influencia ainda uniformidade do
processo de enchimento Volumétrico
(Sólidos orais)

Preformulação – Avaliação da partícula

Distribuição de tamanho:
uso de moinhos de martelo
 alimentação sufocada x livre

Distribuição de tamanho





Peneiras classificadoras
uso na rotina de
trabalho
Para pós grosseiros
(850-425μm)
Medianos (425-250μm):
100g de pó por 20min
Pós finos (125-180μm):
25g de pó por 30 min
Distribuição de tamanho





Microscopia + análise de imagem: método
absoluto (uso de software)
Correlação distribuição granulométrica e
Biodisponibilidade
Outras técnicas:
Difração de Raios-X
Análise Térmica
Densidade real
Indica a porosidade do material
 Noção da eficiência de mistura
 É o menor volume que pode ocupar
uma determinada massa de pó:
Tamanho dos punções


Determinação com uso de
picnômetro em não solvente.
Densidade aparente

Dependente da técnica:
Preparação do granulado
 Do fármaco
 Liofilização
 Cristalização,
 precipitação

Tapped density e bulk densidade
Propriedades do Bulk


Propriedades que necessitam de
grandes quantidades de material
para sua medida.
Derivam-se das propriedades das
partículas
Propriedades do Bulk







Área superficial (volume e geometria da
partícula)
Influencia todos fenômenos físicoquímicos correlatos
Compressibilidade x compactabilidade
Fluxo
Higroscopia
Solubilidade e dissolução
Estabilidade
Compressibilidade x compactabilidade



relacionam-se diretamente ao
desempenho do material sob compressão
compressibilidade - habilidade de um pó
de diminuir no volume sob a pressão
compactabilidade - habilidade de um pó
de ser comprimido gerando uma
formulação com dureza e friabilidade
adequada
FLUXO DA MISTURA DE PÓS





Carga elétrica
Densidade
Umidade absorvida
Geometria e
tamanho da
partícula
Equipamento
Sotax para medida
de fluxo de pós
Compressibilidade X fluxo
material
compressibilidade
fluxo
Emcompress
15%
excelente
Lactose. H2O
19%
aceitável
Talco
49%
muito ruim
Lactose Fastflo
12%
excelente
Higroscopia

Em excesso – adesão aos punções
Aumenta o limite elástico;
acima de 3,0%
Resistência a consolidação
0,5 – 3,0%
Efeito de lubrificação

Incrementar processo de consolidação.





Higroscopia

Fármacos problemáticos
Atenolol
 Extratos secos vegetais
 Ácido ascórbico
 Ranitidina

Solubilidade




Determinar possíveis interações entre a
droga e o solvente
liberação, biodisponibilidade e absorção
temperatura, pH, velocidade de
dissolução, pKa
H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e
0,1M NaOH
Dissolução






Determinar potenciais problemas de
biodisponibilidade de uma formulação
Estrutura química
Cristalinidade
habito
Tamanho da partícula
Área superficial
Dissolução
processo - um soluto sólido de
razoáveis características de
solubilidade entra em solução
 O teste de dissolução in vitro deve
simular a condição sink in vivo
 grande volume de meio de
dissolução
 Soluto não atinja mais do que 1015 - solubilidade máxima

Estabilidade
Kraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Estudo de casos – sólidos orais:
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnésio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol
ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.
Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg
em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e
amolece.
Estabilidade
Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito
e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de
Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados
adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.
 Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os
dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.
 Cafeina e paracetamol; granular em separado.
 Sulfato Ferroso;
 Vitamina C ;
 Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do
material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme
de alumínio
