Desenvolvimento de formulações
Mercado da Indústria Farmacêutica
Nacional - Transformação:
Fundamental para a sustentação da
empresa - Inovação
 Genéricos;
 Fitoterápicos -Acheflan;
 Cosmecêuticos;
 Bioprodutos.
Investimentos modestos até o ano
2000.
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Orientação de qualidade;
Velocidade de registro;
Desenvolvimento Galênico;
Reconhecer a necessidade de mudança.
Desenvolvimento de formulações
“Novas” Formulações;
Ajuste de processo e produto;
Validação de processos;
Auxilio ou execução de estudos de
estabilidade e assuntos regulatórios.
Novas Formulações:
A robustez da formulação denota
qualidade;
Para cada categoria de produto deve se
observar
uma
legislação
específica
referente ao seu registro na ANVISA;
O desenvolvimento racional do produto
evita retrabalhos e aumenta rendimentos;
O mercado ou a a Própria ANVISA pode
determinar novas mudanças.
Desenvolvimento de formulações
Estudos de pré-formulação
(pertinência – captopril) :
 Idealizar as formulações;
 Identidade do ativo e excipientes;
 Estudos de compatibilidade;
 Estabilidade em stress;
 Avaliação das técnicas de análise e ROs;
 Características da molécula;
 Características da partícula;
 Características do Bulk.
2-Estudos de funcionalidade;
3-Qualificação de fornecedores;
4-Desenvolvimento propriamente dito (lote
piloto 2999/06) e validação. 10% do lote
original !!! Peticionamento eletrônico?
Item 1.4 ??
Desenvolvimento de formulações
Desenvolvimento de formulações
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Cada Tipo de Formulação possui
sua peculiaridade:
Líquidos orais ;
Líquidos estéreis;
Sólidos orais;
Semi-sólidos.
Soluções orais;
Uso externo;
Injetáveis;
Dispersões;
Emulsões.
Desafios /problemas mais usuais:
 Solubilidade/Estabilidade;
 Contaminação microbiológica;
 Produtividade.
Tecnologia de formulações
Desenvolvimento:
Escolha da matéria-prima;
Propriedades organolépticas;
Manutenção da Solubilidade;
Garantia da Estabilidade;
Produtividade- espuma -envase
Matérias-primas: qualidade baixa pode
determinar o insucesso do produto:
Vitamina C;
Norfloxacina e dexametasona fosfato;
Metabissulfito;
Clorexidina;
Hidróxido de magnésio;
PEG na paracetamol gotas.
Tecnologia de formulações
Principais veículos – importância da
escolha:
Sorbitol,
maltitol,
isomalte,
Maltodextrina 64-70% - edulitos;
Xarope simples;
Xarope + sorbitol edulcorado;
Açúcar líquido;
Glicerina e propilenoglicol;
PEGs;
Amido gelatinizado (pode se usar
dissolvido – preparação de pasta);
Açúcar líquido 62% (certificação
BPF).
Tecnologia de formulações
No caso de problemas: de precipitação:
 Avaliar o uso de tensoativos e co-solventes.
Propilenoglicol e glicerina.
 Tween 20 em nimesulida (emulsão x suspensão);
 Propilenoglicol (15%) ou uso de 2-soluphor em
injetáveis;
 PEG a 40% Propileno e glicerina 10% em
acetaminofem; Uso de plasdone. Útil ? Já é muito
viscoso.
 Efeito da matéria-prima na solubilidadeoxitetraciclina di-hidrato e cloridrato; vitamina C
grau infusão, nipagim e metabissulfito de sódio.
Cuidado; estabilidade acelerada pode gerar
resultado falso;
Cloranfenicol .......................................... 0,55 Kg
Ácido Bórico............................................ 1,50 Kg
Borato de sódio.......................................0,400 Kg
Propilenoglicol..........................................20,00 L
Cloreto de benzalcônio.............................0,02Kg
WFI....qsp.....................................................100 L
Tecnologia de formulações
Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina
Excipientes mais comuns:
Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato
de potássio, metabissulfito de sódio, BHT,
BHA, EDTA, citratos, fumaratos,
suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool
benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre
outros.
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 Oxidação do ativo:
Shampoo de Cetoconazol:
Cetoconazol.............................................. 2,0 g
BHT....................................................... 0,05 g
Etanol.................................................... 5,00 g
Texapon.................................................... 25 g
Comperlan KD ....................................... 3,0 g
Cloreto de sódio....................................... 0,8 g
Nipagim................................................ 0,12 g
Água purificada..................................... 100 g
Solúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase sólida.
Problemas usuais de estabilidade:
 Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ;
 Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ;
 Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise ácida;
sensível à metais;
 Dipirona; amoxicilina;
 Vitamina C e paracetamol;
 Sulfato ferroso e Vitamina C .
 Água oxigenada e peróxido de carbaminda
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Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e
Contaminação – separação (hidróxido de
magnésio puro – diâmetro médio muito reduzido)
Gel de hidróxido de alumínio
a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875 Kg
Magma de Magnésia.......................71.325Kg
Benzoato de sódio.............................22.50Kg
Ácido benzóico....................................2.50Kg
Glicerina USP................................156.15Kg
Sacarina sódica..................................0.50Kg
Essência de hortelã..........................0.180Kg
Oxitezaina base micronizada..........10.00Kg
Etanol...............................................5.00Kg
Sorbitol a 70%................................64.50Kg
NH4OH / NaOCl.............................40 ppm
Monocloramina = 40 ppm de cloro
Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito
Tecnologia de formulações
Formulações sólidas orais
Um dos primeiros passos a ser seguido quando
do desenvolvimento de uma formulação sólida
oral consiste na avaliação das características do
ativo, consideradas detalhadamente nos seus
estudos de pré formulação. Preparação do DMF
Perguntas a responder:
Impacto na dissolução;
Compactabilidade e fluxo;
Biodisponibilidade.
Alterações pós registro
Solubilidade ; digoxina e aciclovir;
Processo; paracetamol
Compactabilidade; vitamina C;
Biodisponibilidade – Nimesulida/cetoconazol (classe II).
Como as propriedades dos ativos respondem estas perguntas???
Tecnologia de formulações





Caracterização da matéria-prima;
Cristalinidade e polimorfismo;
Higroscopia;
Densidade real e aparente;
Fluxo e características dos pós
(geometria/diâmetro);
 Solubilidade e dissolução;
 Estabilidade.
Resultado: Drug Master File !
Robustez x Validação
Formulação Robusta: Insensível a variações:
 Processo;
 Equipamentos;
 Matérias-primas;
 Operadores.
Maior robustez, mais evidente a validação da
formulação.
Tecnologia de formulações
Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de
magnéiso) AAs (idem) e Acetaminofem (10% PVP ) x
preparação interna
Polimorfismo: Propriedade de substâncias orgânicas
de cristalizar em diferentes formas; influencia na
dissolução, compressão e fluxo de um pó.
Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho:
 Material Cristalino;
 Material amorfo;
 Material anidro;
 Material hidratado. Determinar caso a caso !!!!
Tecnologia de formulações
 Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra.
60% dissolvida –tri-hidrato;
 Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra.
1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato.
 Novobiocina: Amorfo x Cristalina.
Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a
biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior
reprodutibilidade.
Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado,
triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao
cristal, não ao seu Habito.
Polimorfos da clorpropamida:
A – 14 moles em 20 min;
B- 10 moles em 20 min;
C- 6 moles em 20 min;
Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em
fármacos classe II
Tecnologia de formulações
O maior problema que se pode associar a este
fenômeno se relaciona a fármacos pouco solúveis.
Deve se considerar a classificação biofarmacêutica
proposta no anexo da RDC 135 de maio de 2003
Classe I: Alta solubilidade (AS) e Alta
permeabilidade (AP);
Classe II: Baixa solubilidade (BS) e alta
permeabilidade (AP):
Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixa
permeabilidade (BP);
Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixa
permeabilidade (BP).
Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em
250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0.
Alta permeabilidade: Biodisponibilidade absoluta
maior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido
cítrico e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em
água; pode tornar o similar com dissolução maior que o
referência em água o que não ocorre nos outros pH; efeito
da base ou ácido.
Tecnologia de formulações
Outro aparato descrito na USP
Tecnologia de formulações – excipientes
e dissolução
Desintegrantes:
 Sódio amido glicolato; Kolidon CL;
AcDiSol.
 Eficácia, dureza, segregação.
Aglutinantes:
 Lactose - fornecedor.
 Derivados de açúcares – higroscopia e
dureza.
 Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 %
Aumento ou diminuição de dureza com o
tempo- 24-48 h. Lubrificantes;
 Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.
 Resíduo de óxido de magnésio e
alcalinidade. Estearato de magnésio
Tecnologia de formulações
O que se visualiza é o Habito
passível de ser modulado
Tecnologia de formulações
Habitat cristalino de Lamivudina
(polimorfismo)
Tecnologia de formulações
Outro fator relevante e que influencia significativamente
a formulação preparada seria a distribuição de
tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os
fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação;
influencia ainda na uniformidade do processo de
Enchimento Volumétrico (Sólidos orais).
Métodos de avaliação:
 Counter: aglomeração em suspensão;
 Nanosizer: laser – medida indireta e caro
(suspensões);
 Peneiras classificadoras (sólidos orais).
Tecnologia de formulações
Tecnologia de formulações
Tipos de celulose e derivados:
FMC corporation: Avicel:
PH101- 50 micra/60 -200 mesh
PH102- 100 micra/60-200 mesh
PH105- 20 micra/400 mesh
PH112- 50 micra/60-200 mesh
PH200 – 180 micra/60-100 mesh
Vivapur;
Microcel – Blanver :
Cellactose- Meegle
Tecnologia de formulações
Densidade aparente: Se relaciona ao ar
interpolado no granulado (bulK). Enquanto no
caso da densidade real se avalia a partícula em
Menor escala, na aparente se avalia grânulos
Ou aglomerados formados.
Tecnologia de formulações
Ainda se avalia:




Higroscopia;
Dissolução;
Estabilidade;
Compressibilidade. Materiais pré granulados ou compactados;
paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e
AAS na mesma composição; problemas de dissolução e
complicações no reprocesso.
Teor de umidade: 0.55% a 3,0%
Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada
higroscopia (sai de 8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não
comprime acima deste valor produz adesão aos punções.
Matéria-prima com no máximo 0,3% de umidade.
incrementa o processo de consolidação. Não gera
resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos
problemáticos:
 Atenolol – matéria-prima com no máximo 0,1 a 0,3 % de
umidade;
 Extratos secos vegetais;
 Ácido ascórbico;
 Ranitidina;
Tecnologia de formulações
Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg
FlowLac 100........................................10.00mg
VivaPur................................................10.00mg
Kolidon Cl..............................................0.90mg
Aerosil....................................................0.15mg
Estearato de magnésio...........................0.30mg
Polissorbato 20......................................0.15mg
Diclofenaco de sódio............................50,00mg
Lactose supertab................................. 56,60mg
Avicel ph 102.......................................58.00mg
AcDiSol.................................................5,00mg
Aerosil...................................................1,70mg
Estearato de magnésio..........................2.47mg
Tecnologia de formulações
Paracetamol ....................................500,0 mg
FlowLac 100..................................100.00mg
Avicel ph 101...................................150,0mg
Aerosil................................................3,75mg
Estearato de magnésio.......................7,50mg
Explosol............................................22,0mg
Alternativas: Granular com PVP K30 a 5,0 %
p/v ou utilizar o paracetamol granulado com
PVP 10%.
Vitamina C:
Qualidade da matéria-prima Dureza x coloração.
Exigência de utilizar excipientes de qualidade muito
elevada. Reduzir a velocidade da mesa para 500
RPM. Granulação em leito ou secagem em leito. Pré
mix com celulose e estearato de magnésio. Roller
compactation.
Tecnologia de formulações
Problemas de oxidação:
 Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito
e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de
Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina)
Cuidados adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e
tensoativos.
 Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em
leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular
em separado.
 Cafeina e paracetamol; granular em separado.
 Sulfato Ferroso;
 Vitamina C ;
 Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e
alumínio. Papel no filme de alumínio
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Kraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Estudo de casos – sólidos orais:
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnésio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol
ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.
Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg
em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e
amolece.
Tecnologia de formulações
Betametasona micronizada..........................0,33 Kg
Dexclorfeniramida........................................2,40 Kg
Amido de milho.............................................12,0 Kg
Lactose.....................................................102,00 Kg
Corante vermelho.........................................0,09 Kg
Gelatina...................................................... 2,88 Kg
PW.............................................................. 11,40 L
Estearato de magnésio................................. 0,60 Kg
 Maleato de dexclorfeniramina em amido;
 Preparar solução corante gelatina ou PVP a 55o C;
 Adcionar a betametasona dispersa na gelatina aos
pós;
 Misturar por 15 min;
 Secar em leito a 40o C por 20 min..
 Misturar com a lactose (advantose) ou fase externa
 Interação dexclorfeniramina com lactose. Reação de
Maillard, estearato e insolubilidade da
betametasona. Uso de PVP a 5,0%. Tanto para
cápsula quanto para o comprimido. Segue mesma
proposta.
Tecnologia de formulações
Glibenclamida.............................................5,0 mg
Manitol ...................................................25,0 mg
Lauril sulfato de sódio...............................0,6 mg
Lactose super tab.....................................74,0 mg
Aerosil........................................................0,6 mg
Estearato de magnésio...............................1,2 mg
AcDiSol.................................................... 3,6 mg
PEG 8000.............................................. 10,0 mg
Pantoprazol sódico..................................22,6 mg
Avicel ph 101........................................131,0 mg
Aerosil.......................................................1,0 mg
Maltose...................................................30,0 mg
PVP K30................................................10,0 mg
Kolidon CL...............................................3,0 mg
Estearato de magnésio............................. 2,0 mg
Tecnologia de formulações
Exemplo 2: microgrânulos :
1- granular com dynasan 114 e diclofenaco 100 mg e
100 mg com CMC Na 0,2%;
2- secar em leito fluidizado a 55o C;;
3- separar o pó maior que 200 micra;
4- levar à turbina;
5- água por 20 minutos;
6- aplicar o pó de 3;
6- secar na turbina;
7- revestir com eudragite RL e RS 30D;
8- completar com neutros para completar a cápsula.
Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela
cinética de dissolução.
 Matriz de óleo de mamona hidrogendao;
 HPMC ;
 Revestimento contendo fenilefrina e matriz com
loratidina
Tecnologia de formulações
Diclofenaco dietil amônio........................................1,16%
Propilenoglicol.........................................................5,00%
Chemiynol................................................................0,50%
(Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e butiparabeno)
EDTA 2. Na............................................................0,10%
Óleo mineral.............................................................1,50%
Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5%
(Viscosidade e absorção de água)
Sepigel 305.................................................................5,5%
(Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7)
PW.........................................................................84,74%
Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de prata;
polietileno ou revestimento interno siliconado.
Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!