A mitocôndria, um catalisador do
envelhecimento cerebral e da demência
Paula I. Moreira
Centro de Neurociências e Biologia Celular
A mitocôndria
Balaban RS et al. Cell 2005; 120:483.
Low levels of ROS → Signalling molecules
A mitocôndria e o envelhecimento
Envelhecimento: declínio da adaptação ao stresse contínuo
Factores Genéticos
Processos de Reparação
e Manutenção
Jovem
Idoso
Processos de Degradação
Factores Ambientais
Factores Energéticos
Energéticos
Os neurónios são células pós-mitóticas
Vantagens: Preservar memória / aprendizagem
Desvantagens: Não se renovam
Agressão do Neurónio
Lesão dos componentes intracelulares
↑ ATP
↓ ATP
Reparação da lesão
Neurónio SOBREVIVE
VIDA
Acumulação de lesões
Neurónio MORRE
MITOCÔNDRIA
Juíz e Carrasco
MORTE
A mitocôndria e as doenças neurodegenerativas
Alzheimer’s disease
Parkinson’s disease
Amyotrophic lateral sclerosis
Huntington’s disease
Lin MT & Beal MF. Nature 2006;443:787.
Estudos do nosso laboratório mostram que…
Alteração da cadeia respiratória
Aumento da produção de
espécies reactivas de oxigénio
Diminuição dos níveis de
ATP
Diminuição da capacidade
para acumular Ca2+
Aumento da degradação por autofagia
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -
Controlo
50 µM Aβ25-35
ICR (% do controlo)
O
**
***
***
$$
***
50
0
Diminuição dos níveis
de ATP
2 µM Aβ1-40
100
1.5
12
idade (meses)
Aumento da produção de
espécies reactivas de
oxigénio
Alteração da
cadeia respiratória
Diminuição da
capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da degradação por
autofagia
+++
$$$
&&
***
+++
$$$
&&
***
24
Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -
Controlo
Alteração da cadeia
respiratória
ATP/ADP (% do controlo)
50 µM Aβ25-35
Diminuição dos
níveis de ATP
2 µM Aβ1-40
100
Aumento da produção de
espécies reactivas de
oxigénio
Diminuição da
capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da degradação por
autofagia
*
*
50
***
***
***
$
***
0
1.5
12
idade (meses)
24
Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -
Alteração da cadeia
respiratória
Aumento da produção de
espécies reactivas de
oxigénio
Diminuição dos níveis
de ATP
Diminuição da
capacidade para
acumular Ca2+
185
100 µM Ca2+
∆Ψ
∆Ψm (-mV)
Aumento da degradação por
autofagia
50 µM Ca2+
50 µM Aβ
β 25-35
50 µM Ca2+
10 µM Ca2+
175
150
120
Succinato
Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.
1.5 meses
Succinato
Succinato
12 meses
Succinato
24 meses
Estudos do nosso laboratório mostram que…
Alzheimer
Controlo da mesma idade
Alteração da cadeia
respiratória
Diminuição dos níveis
de ATP
Aumento da produção
de espécies reactivas de
Diminuição da
oxigénio
##
***
(% do controlo jovem)
Densidade
Controlo jovem
#
***
###
***
HNE
capacidade para
acumular Ca2+
***
***
HO-1
CML
Aumento da degradação por
autofagia
Controlo
Controlo + NMP
Moreira PI et al., J Alzheimers Dis 2007;12:195.
Densidade
- Estudos em fibroblastos de pele humana -
(% do controlo)
Alzheimer
***
###
*
HNE
**
HO-1
**
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em tecido cerebral humano M.L.
A
Escala
B = 10 µm
Alzheimer (80 anos)
Alteração da cadeia
respiratória
Aumento da produção de
espécies reactivas de
oxigénio
Diminuição dos níveis
de ATP
Diminuição da
capacidade para
acumular Ca2+
Neurónio piramidal
M.E.
Aumento da degradação
por autofagia
Escala
A = 0.2 µm
B,E = 1 µm
Mitocôndria
Autofagossoma
Moreira PI et al., 2007, J Neuropathol Exp Neurol 66:525.
Moreira PI et al., 2007, Autophagy 3:614.
Lipofuscina
Concluindo…
A
Alteração da cadeia
respiratória
Aumento da produção de
espécies reactivas de
oxigénio
Diminuição dos níveis
de ATP
Diminuição da
capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da degradação por autofagia
A mitocôndria é um alvo na doença de Alzheimer
O envelhecimento é um factor de risco para a doença de Alzheimer
Colaborações
Institute of Pathology
Case Western Reserve University, USA
- Mark A.Smith, PhD
- Peggy Harris, MSc
- Sandra Siedlak, MSc
College of Sciences
University of Texas at San Antonio, USA
- George Perry, PhD
- Gjumrakch Aliev, PhD