Módulo 3:
Reação Adversa a Medicamento, Desvio da
Qualidade e outros PRM
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Reação Adversa a Medicamento (RAM)
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Conceito - RAM
Reação Adversa a Medicamentos (RAM) é uma
resposta nociva e não intencional ao uso de
medicamento e que ocorre em doses
normalmente utilizadas em seres humanos
para a profilaxia, diagnóstico ou tratamento de
doenças.
(OMS, 1972)
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Evento Adverso - Conceito
Acontecimentos de importância médica
que se apresentam durante uma terapia
medicamentosa, mas não tem
necessariamente uma relação causal com
o medicamento.
(OMS, 2005)
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Genética
Erro de Medicação
Adesão
Evento Adverso
Dieta
Doenças
Reação Adversa/
Inefetividade
Outros
Fatores
Efeito atribuído
ao medicamento
Outros
Medicamentos
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Efeitos não atribuídos
ao medicamento
Meio ambiente
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Urticária aguda medicamentosa
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Classificação da RAM
 Tipo
 Gravidade
 Previsibilidade
 Causalidade
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Tipos de RAM
Seqüência temporal
Relação dose-dependência
Fatores predisponentes
Mecanismo de reação
Freqüência de reação
Reprodução experimental (animal)
Intensidade da reação
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A
+
+
– /+
B
+
–
+
+
Alta
+
–
Baixa
–
–
+
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Reação Adversa Grave

Hospitalização ou prolongamento de uma
hospitalização já existente

Incapacidade significativa ou persistente

Anomalia congênita

Evento médico significante

Ameaça à vida

Morte
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Reação no músculo deltóide
a um medicamento IM
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Reações adversas a medicamentos de especial interesse
Agranulocitose
Alveolite
Anafilaxia
Anemia aplástica
Cegueira
Fibrilação atrial
Fibrose pulmonar
Focomelia
Hipertermia maligna
Insuficiência hepática
Lupus Eritematoso Sistêmico
Miocardite
Necrólise epidérmica tóxica
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Necrose hepática
Nefrite interstiticial
Rabdomiólise
Síndrome de Reye
Síndrome Maligna
Neuroléptica
Síndrome óculomucocutânea
Síndrome de StevensJohnson
Torsade de pointes (um tipo
de arritmia fatal)
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Reação Adversa a Medicamento
Síndrome de Stevens-Johnson
ex. carbamazepina, fluoxetina
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Reação Adversa a Medicamento
Necrólise epidérmica
tóxica ou Síndrome de
Lyell
ex. benzodiazepínicos,
zidovudina
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Linhas de Beau após tratamento de
câncer de seio
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Reação Inesperada
Evento cuja natureza ou intensidade não é
coerente com as informações constantes na bula
do medicamento ou no processo do registro
sanitário no país, ou, ainda, que seja inesperado
de acordo com as características do
medicamento.
(OMS, 2005)
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Avaliação da Causalidade
Conexão entre o medicamento suspeito e o efeito clínico
Motivo
Características
Seqüência temporal
plausível
Dose-dependência
quanto maior a dose, maior a gravidade
Efeito da retirada do
medicamento suspeito
melhora do efeito nocivo
Efeito de reexposição do
medicamento suspeito
reaparecimento do efeito nocivo
Causas alternativas
outras explicações etiológicas (doenças e
outros medicamentos)
Mecanismo
farmacológico ou toxicológico
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
DEFINIDA
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, ocorrendo em um espaço de tempo
plausível em relação à administração do medicamento, e
que não pode ser explicado pela doença de base ou por
outros medicamentos ou substância química.
A resposta da retirada do medicamento deve ser
clinicamente plausível.
O evento deve ser farmacologicamente ou
fenomenologicamente definido, utilizando um procedimento
de reintrodução satisfatória, se necessário.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
PROVÁVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com um tempo de seqüência
razoável da administração do medicamento, com
improbabilidade de ser atribuído à doença de base ou por
outros medicamentos ou substâncias químicas, e que
segue uma resposta clinicamente razoável após a retirada.
A informação de reintrodução não é necessária para
completar esta definição.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
POSSÍVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com um tempo de seqüência
razoável da administração do medicamento, mas que
poderia, também, ser explicado pela doença de base ou
por outros medicamentos ou substâncias químicas.
A informação sobre a retirada do medicamento pode
ser ausente ou não ser claramente conhecida.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
IMPROVÁVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com uma relação de tempo com a
administração do medicamento que determina uma
improvável relação causal, e no qual outros medicamentos,
substâncias químicas ou doenças subjacentes fornecem
explicações plausíveis.
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
CONDICIONAL / NÃO CLASSIFICADO
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, relatados como um evento adverso,
sobre o qual é essencial mais dados para uma avaliação
apropriada ou os dados adicionais estão sob observação.
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Causalidade
+
-
Improvável
Possível
Provável
0%
Definida
100 %
Probabilidade
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
É o afastamento dos parâmetros de qualidade
estabelecidos para um produto ou processo.
(RDC 210/03)
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Desvio da Qualidade de Medicamentos

Alterações organolépticas:




Mudanças de coloração
Mudanças de odor
Mudanças de sabor
Turbidez
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Desvios da Qualidade de Medicamentos – Exemplos
1. Frasco de omeprazol com pó na cor amarela enquanto
nos demais a cor é branca.
Avaliação do caso: possível reação de degradação
2. Cliente costuma comprar sempre o mesmo xarope,
mas o gosto do último adquirido está diferente do
usual.
Avaliação do caso: possível reação de degradação
3. Conteúdo da ampola de solução de sulfametoxazol +
trimetoprima apresentando partículas aparentemente
oleosas, que após agitação se desfazem e turvam a
solução.
Avaliação do caso: possível contaminação
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Desvio da Qualidade de Medicamentos

Alterações físico-químicas:
 Precipitação
 Dificuldades de solubilização (pó para
suspensão)
 Dificuldades de homogeneização
(suspensões, emulsões)
 Problemas de desintegração e dissolução
 Formação de gases
 Fotosensibilidade e Termosensibilidade
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Desvios da qualidade de medicamentos – Exemplos
1. Formação de cristais na solução de xarope. A
temperatura de armazenamento foi de +/- 25 ºC.
Avaliação do caso: possível problema na
formulação ou no transporte
2. Paciente verificou que os comprimidos estavam saindo
nas fezes.
Avaliação do caso: comprimido com possíveis
problemas na desintegração e dissolução
3. Comprimidos soltando pó ou quebrando dentro do
blíster.
Avaliação do caso: possível problemas de dureza
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Desvio da Qualidade de Medicamentos

Alterações gerais:
 Partículas estranhas
 Falta de informações no rótulo
 Rótulo com pouca adesividade ao material
de embalagem
 Problemas de registro
 Troca de rótulo ou de conteúdo
 Rachaduras e bolhas no material de
acondicionamento
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Desvios da qualidade de medicamentos – Exemplos
1. A impressão do lote e validade apagam com
facilidade.
Avaliação do caso: possível utilização de tinta
inadequada
2. Blíster inviolado vazios (sem comprimidos)
Avaliação do caso: possível problema de BPF
3. Mesmo obedecendo o empilhamento máximo as
caixas de embarque amassam e tombam.
Avaliação do caso: possível problema de BPF (não
qualificação do fornecedor das caixas)
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Desvios da qualidade de medicamentos – Exemplos
4. DOU está especificado ampola âmbar e farmácia
recebe ampola transparente
Avaliação do caso: possível problema de registro
5. Ausência do número de registro ou apenas número
de protocolo.
Avaliação do caso: possível produto sem registro
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
Problemas com transporte de medicamentos
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
Problemas de armazenagem de medicamentos
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Caso Celobar®
Data: Maio de 2003
Produto: CELOBAR (sulfato de bário, 150g)
RAM: hipocalemia, arritmia ventricular e
parada cardíaca
Nº de casos: Cerca de 200 pacientes apresentaram efeitos
adversos e 22 mortes (em 6 estados envolvidos)
Aparecimento da reação: 10 minutos a 3 horas (média 30
min)
Investigação: carbonato de bário = 14% ou 21g/150g
Dose letal: cerca de 3 gramas, mas existindo relatos em
adultos que se recuperaram após administração de 30
gramas.
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Qual dos dois Produtos abaixo é o Cialis original?
Produto A
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Produto B
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Produto A
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Produto B
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Registro de Produtos para Saúde
(Anvisa)





1 – Medicamentos (Reg. MS – 1.2222.3333.444-5)
2 – Cosméticos
3 – Saneantes
4,5 e 6 – Alimentos
8 – Produtos para saúde
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Inefetividade Terapêutica
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Inefetividade Terapêutica
Ausência ou a redução da resposta terapêutica
esperada de um medicamento, sob as condições de
uso prescritas ou indicadas em bula.
Inefetividade Terapêutica é um Evento
Adverso ou uma Queixa Técnica?
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Inefetividade Terapêutica
Relacionada ao Desvio de Qualidade








Alterações na matéria-prima
Alterações na síntese do fármaco
Alterações no processo de produção
Alterações na formulação original
Alterações organolépticas
Concentração do fármaco abaixo do rotulado
Dificuldades de solubilização e homogeinização
Dificuldades de dissolução e degradação para
sólidos orais
 Medicamento genérico e similar não bioequivalente
 Polimorfismo químico
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Influência do Polimorfismo
-

Solubilidade, dissolução BD e BE:

Formas polimórficas podem apresentar:
Diferentes solubilidades aquosas
 Diferentes taxas de dissolução

Fonte: Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and
Controls Information. DRAFT GUIDANCE. Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
December 2004.
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Murilo Freitas Dias
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Polimorfismo
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Polimorfismo do
Paracetamol
Fonte: Ámbito farmacéutico. Vol. 25. Núm 8
sept. 2006.
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Exemplos de medicamentos que podem apresentar
polimorfismo
Acetazolamida
Furosemida
Ácido acetilsalicílico
Glibenclamida
Ampicilina anidra
Lamivudina
Captopril
Maleato de Enalapril
Carbamazepina
Mebendazol
Cefazolina
Metildopa
Cloridrato de Clorpromazina
Metilpredinisolona
Cloridrato de Ranitidina
Metoprolol
Codeína
Nifedipina
Digoxina
Palmitato de Cloranfenicol
Eritromicina
Paracetamol
Espironolactona
Prednisolona
Etoposideo
Prednisona
Fenobarbital
Rifampicina
Fluconazol
Sulfametoxazol e trimetropina
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Murilo Freitas Dias
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Inefetividade Terapêutica
Relacionada ao Erro de Medicação:
 Uso de medicamentos vencidos, inclusive pelo não
consumo após aberto (colírios, xaropes)
 Perda de potência por má armazenagem
 Indicação, dose ou via de administração incorreta (ex:
erros na leitura da prescrição)
 Preparo, misturas e diluições indevidas
 Interação medicamentosa
 Não adesão ao tratamento
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Inefetividade Terapêutica
Relacionada à Interação Medicamentosa:
Indutores do Citocromo P450
carbamazepina
griseofulvina
etanol
primidona
fenitoína
rifampicina
fenobarbital
tabagismo
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J Psychiatry Neurosci 2008;33(2)
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Erro de Medicação
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Qualquer evento evitável que pode causar
dano ao paciente ou levar ao uso inadequado do
medicamento.
Distribuição
Prescrição
Dispensação
Mistura / Preparo
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Administração
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Causas mais comuns
 comunicação insuficiente ou inexistente
 ambigüidade nos nomes dos produtos
 recomendações de uso, abreviações médicas
ou formas de escrita ilegível
 procedimentos ou técnicas inadequadas ou
incorretas
 uso indevido pelo paciente pela pobre
compreensão do uso adequado
 erro ou atraso no diagnóstico
Fonte: FDA, CDER – Medication Errors
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Erro de Medicação - exemplos
Uma paciente de 38 anos foi levada ao hospital devido a
problemas de hipoglicemia. O médico ordenou, verbalmente, à
enfermeira que administrasse uma ampola de glicose
endovenosa. A enfermeira, precipitadamente, pegou, por
engano, uma ampola de cloreto de potássio e administrou,
levando a paciente à morte instantânea.
Outro trágico acontecimento foi de um paciente
pediátrico, que se queixava de dores abdominais. Foi-lhe
prescrita glicose e Buscopam pelo médico. A auxiliar de
enfermagem se confundiu e aplicou cloreto de potássio, tendo
o paciente falecido, logo após a infusão do medicamento. Este
fato foi publicado no Jornal “O Globo”, de 6 de fevereiro de
1993.
BULHÕES,
I. Os
anjos também erram: mecanismos e prevenção da falha humana no trabalho
Agência
Nacional
de Rio
Vigilância
Sanitária
hospitalar.
de Janeiro:
[s.n.], 2001. 293p.
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Como evitar os erros relacionados
ao medicamento?
Prescrição
• Avaliação da necessidade e seleção do medicamento
correto
• Individualização do regime terapêutico
• Estabelecimento da resposta terapêutica desejada
Dispensação
• Revisão da prescrição
• Processamento da prescrição
• Mistura e preparo dos medicamentos
• Dispensação dos medicamentos de maneira
adequada e oportuna
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Como evitar os erros relacionados
ao medicamento?
Administração
• Medicamento correto para o paciente correto
• Medicamento quando indicado
• Informação ao paciente sobre a medicação
• Inclusão do paciente no “cadastro administrativo”
Monitoração
• Monitoração e documentação da resposta do paciente
• Identificação e notificação de suspeita de RAM e DQ
• Reavaliação da seleção do medicamento, regime,
freqüência e duração do tratamento
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Cadeia de Falhas envolvendo processos e pessoas:
O queijo suíço pode ser penetrado por uma trajetória acidental
Risco
Dano
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Fonte:deJames
Reason.
Human error: models and management. BMJ 2000;320;768-770
Vigilância
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Caso Lidocaína 10%
• Três mortes associadas ao anestésico
após o exame endoscópico (edema
pulmonar, crise convulsiva e confusão
mental)
• Além destas, 12 pessoas se sentiram
mal
• Local: Itagiba, sul da Bahia
• Todas as pessoas sentiram dores de
cabeça e tontura, uma hora após
receberem o anestésico
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Exemplos de medicamentos
com Índice Terapêutico estreito
Ácido valpróico
Aminofilina
Amiodarona
Aminoglicosídeos
Carbidopa/Levodopa
Carbamazepina
Ciclosporina
Clindamicina
Clonidina
Clozapina
Digoxina
Disopiramida
Fenobarbital
Fenitoína
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Isotretinoína
Lítio
Minoxidil
Oxcarbazepina
Prazosin
Primidona
Procainamida
Quinidina
Tacrolimus
Teofilina
Vancomicina
Verapamil
Varfarina
Vitamina A
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Informações – Página da Anvisa
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Informações – Página da Anvisa
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Informações – Página da Anvisa
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Exemplos de Erro de Medicação
Metrotexato oral e aplasia medular grave
- Esses erros têm ocorrido devido a interpretação incorreta da
prescrição: a dose oral de 7,5mg foi administrada diariamente,
e não uma vez na semana como deveria;
- Essas sobredoses provocaram a ocorrência de aplasia
medular grave ou fatal;
- Os pacientes devem ser advertidos a notificar aos médicos o
surgimento de qualquer sinal do sintoma de depressão da
medula óssea, tais como hemorragia ou hematoma, púrpura,
infecção e dor de garganta sem causa explicável.
Fonte: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/informes/2004/informe_3.htm
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Fonte: Bittencourt, MO et al. Assessment of medication error reports sent to Brazilian Medicine
Monitoring Centre (CNMM), 2008.
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Fonte: Bittencourt, MO et al. Assessment of medication error reports sent to Brazilian Medicine
Monitoring Centre (CNMM), 2008.
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Interação Medicamentosa
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Conceito
O termo interações medicamentosas referese à interferência de um fármaco na ação de
outro ou de um alimento/nutriente na ação
de medicamentos.
Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis.
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Interação Medicamentosa




7% das RAM são atribuídas às interações
principal fator de risco para RAM
risco de interações em paciente com dois ou
mais medicamentos é de 30%
tipos mais graves de interação aparecem
principalmente no idoso
(Seymour RM. Drugs Aging 1998; 12(6): 485-94)
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
Fonte: Katzung. Basic & Clinical Pharmacology, 9th Edition.
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Interações Medicamento-Medicamento
As interações farmacocinéticas são aquelas
onde um medicamento altera a velocidade ou a
extensão da absorção, distribuição ou
eliminação de outro medicamento.
Exemplos:
hidróxido de alumínio + beta-bloqueadores
fenilbutazona + anticoagulantes orais
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Interação Medicamentosa
Inibidores do Citocromo
P450
cetoconazol
nefazodona
claritromicina
ritonavir
eritromicina
sertralina
itraconazol
troleandomicina
fluvoxamina
zileutona
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Indutores do Citocromo P450
carbamazepina
griseofulvina
etanol
primidona
fenitoína
rifampicina
fenobarbital
tabagismo
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Interações Medicamento-Medicamento
As interações farmacodinâmicas são aquelas
onde um medicamento induz uma mudança na
resposta do paciente a outro medicamento sem
alterar a sua farmacocinética.
Exemplos:
salbutamol + propranolol
gentamicina + furosemida
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“Se remédios simples
são efetivos, não
prescreva remédios em
associações”
Rhazes, Pércia antiga (860 – 932 DC)
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Problemas Decorrentes do Uso Não
Aprovado
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Uso Não Aprovado
Uso não-licenciado:
Refere-se a um medicamento ou a uma apresentação
farmacêutica que não foi avaliado ou aprovado pela
Anvisa.
Inclui medicamentos cuja formulação é modificada (ex.
preparações extemporâneas), aqueles utilizados
anteriormente à concessão do registro, incluindo ensaios
clínicos, os que são importados sem a aprovação do
registro no país (quando o medicamento for registrado em
outro país), ou as substâncias químicas utilizadas para fins
terapêuticos.
Fonte: CONROY et al., 1999; GAZARIAN et al., 2007; MARTÍNEZ et al., 2005; SANTOS et
al., 2008; TURNER et al., 1999
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Uso Não Aprovado
Uso off label:
Uso de um medicamento registrado nas situações não
incluídas na informação que consta no registro do
produto.
Inclui uso em uma indicação, faixa etária/peso, dose,
freqüência, apresentação ou via de administração diferente
daquela que é aprovada pela Anvisa, ou, ainda, nas
situações onde o uso for contra-indicado
Fonte: CONROY et al., 1999; GAZARIAN et al., 2007; MARTÍNEZ et al., 2005; SANTOS et
al., 2008; TURNER et al., 1999
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Problemas Decorrentes do Uso Off-Label
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Uso Não Aprovado em Crianças
Estudo realizado em hospital público infantil de
Fortaleza:
 82,6% receberam pelo menos um medicamento não
licenciado ou off label
 17% receberam ambos medicamentos não licenciados
e off label
 Dose/freqüência foi a forma mais comum de uso off
label
 Uso não aprovado significativamente associado a
RAMs
Fonte: Santos et al. Off-label and unlicensed drug utilization in hospitalized children in Fortaleza,
Brazil. Eur J Clin Pharmacol, 2008
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