Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC –
Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes
Orientador: Dr Rodolfo Strufaldi
R1 Greice C. Tarabay
R2 Heloa Maida
R3 Gabriele Petroni
17/06/2013
Charles J. Lockwood, MD
Revista Menopause, abril de 2011
HIPOTÁLAMO
↓GnRH
HIPÓFISE
↓FSH/LH
OVÁRIOS
↓E2/P
ÚTERO/VAGINA
↓
MENSTRUAÇÃO
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1ª fase: estrogênica/folicular. Proliferação
endometrial
E2/hipóxia→aumenta angiogênese (estimula
fator de crescimento endotelial – VEGF e
angiopoetina 2)
2ª fase: progestativa/lútea. Secretora.
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Estimula produção de agentes angiostáticos e
angiopoetina 1 que estabiliza e bloqueia a
angiogênese
Induz liberação de fator de crescimento tecidual
(TF) e impede descamação endometrial na fase
lútea e período gestacional
Fator de crescimento tecidual: glicoproteína
ligada à membrana celular, que possui uma
porção hidrofílica extracelular, que atua como
receptor do fator de coagulação VII e sua forma
ativa VIIa
Krikun G, Schatz F, Lockwood CJ. 2004; 1034:27–35.
Lockwood CJ,ET AL. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:231–236.
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Ligação TF + fator VII/VIIa promove ativação
da cascata de coagulação que leva à
hemostasia formando uma rede de fibrina e
tampão de plaquetas
P induz uma segunda proteína hemostática,
inibidor do ativador do plasminogênio-1
(PAI-1), em células endometriais via
mecanismos moleculares semelhantes
PAI-1 restringe invasão trofoblástica mediado
pela urocinase ativadora de plasminogênio
Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:297–301.
Krikun G, et al. Mol Endocrinol. 2000; 14:393–400.
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A alta concentração de progesterona no meio
da fase lútea está relacionada à máxima ação
homeostática, antifibrinolítica e
antiproteolítica reduzindo a ameaça de
hemorragia durante a implantação ovular e
de invasão desenfreada do trofoblasto,
associada ao acretismo placentário
Já quando não há concepção ou quando há
queda de seus níveis, ocorre diminuição da
expressão de PAI-1e do TF
Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2164–2170.
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A não-concepção e a queda de progesterona
criam um estado pró-hemorrágico ao redor
dos vasos endometriais promovendo o
sangramento menstrual
A fase lútea/endométrio gestacional está
associada com redução da atividade da
metaloproteinase (MMP) estabilizando a
matriz extracelular e vascular do estroma
adjacente para impedir descamação do
endométrio durante a gravidez
Lockwood CJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2164–2170.
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Por outro lado, a queda da progesterona na
fase peri-menstrual nos ciclos não-férteis
está ligada ao aumento na expressão de MMP
no tecido endometrial além do aumento das
quimiocinas que promovem a infiltração de
leucócitos, promovendo sangramento
menstrual e descamação endometrial
Lockwood CJ. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184:798–804.
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O sangramento menstrual anormal sugere um
desbalanço no mecanismo fisiológico da
menstruação, existindo basicamente duas
causas para o mesmo: hemostasia
prejudicada e danos estruturais aos vasos
endometriais devido à angiogênese aberrante
desenfreada
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Representada pela menorragia (fluxo menstrual
aumentado) que se inicia logo na menarca, e
atinge 10.7% das pacientes com discrasias
sanguíneas
A doença de Von Willebrand é a patologia mais
comumente associada à menorragia, tendo
prevalência de 5-20% segundo alguns estudos
publicados
O screening inclui TTPa e co-fator de ristocetina
Tratamento: uso de ACO combinado (aumenta
níveis de TF e PAI-1)
Dilley A, et al. Obstet Gynecol. 2001; 97:630–636.
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O uso de progestágenos de forma isolada como
método anticoncepcional é seguro e eficaz. Ex:
DIU de Mirena (levonorgestrel); Implanon
(implante com etonogestrel); Depoprovera
(acetato de medroxi-progesterona injetável
trimestral)
São seguros para uso durante lactação e para
pacientes com contra-indicação aos estrogênios
Rogers PA. Hum Reprod. 1996; 11 Suppl 2:45–50.
Krikun G, et al. Am J Pathol. 2002; 161:979–986.
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Infelizmente, o sangramento endometrial
anormal ocorre mais freqüentemente nas
pacientes que fazem uso exclusivo de
progestágenos, e é a principal causa de sua
descontinuação
Sangramento associado ao uso de
progestágeno isolado ocorre de forma
irregular e esporádica, por aumento da
fragilidade de capilares e vênulas
Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.
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Biópsias de endométrio feitas por HSC nas
usuárias de progestágeno isolado revelam a
presença de vasos sanguíneos de paredes
finas, apesar do aumento na expressão do TF
Assim como o aumento em número e
densidade de vasos imaturos. Estes tem a
expressão de agentes angiostáticos e PAI-1
diminuídas
Fraser IS, et al. Fertil Steril. 2007; 87:466–476.
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A hipóxia estimula a angiogênese; mede-se o
fluxo de sangue endometrial após a
administração do progestágeno utilizando a
dopplerfluxometria para se observar o fluxo nos
leitos microvasculares
Essa diminuição de perfusão endometrial leva ao
aumento da peroxidação lipídica e aumento do
número de ROS
O estresse oxidativo induz a síntese de fatores
angiogênicos como o VEGF e angiopoetina-2, e
supressão de angiopoetina-1
Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.
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Os níveis fisiológicos de VEGF promovem a
angiogênese, porém, níveis muito
aumentados de VEGF acabam por levar à
descamação e sangramento endometrial
Terapia progestagênica isolada leva à
diminuição do fluxo sanguíneo endometrial,
causando hipóxia e produção de ROS que
promovem angiogênese aberrante,
favorecendo o sangramento endometrial
Dvorak HF, et al. Am J Pathol. 1995; 146:1029–1039.
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O sangramento anormal por miomatose é a
principal causa de HTA, sendo a menorragia a
principal queixa (1/3 dos casos)
Lesão vascular associada: ectasia das vênulas
Fatores angiogênicos associados: VEGF, fator
de crescimento de fibroblasto, fator de
crescimento epidérmico, prolactina
Erdemoglu E, et al. Maturitas. 2008; 59:268–274.
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Com relação ao pólipo endometrial, a queixa
mais comum é a metrorragia
A densidade microvascular está aumentada,
assim como a produção da ciclo-oxigenase
A angiogênese aberrante parece ter um papel
na etiologia do sangramento endometrial
anormal
A causa do sangramento uterino anormal em
pacientes com miomas e pólipos ainda não
foi totalmente esclarecida. Pesquisa nesta
área são necessárias
Stewart EA, et al. Hum Reprod Update. 1996; 2:295–306.
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Ciclo menstrual: hemostasia, estabilidade
vascular no meio da fase lútea, hemorragia
controlada, descamação endometrial nos
ciclos não-férteis
Processo regulado pelo estímulo
progestagênico do TF e PAI-1, e regulação da
angiogênese
O sangramento nos ciclos anovulatórios está
associado a ausência de TF e PAI-1 e
aumento da angiogênese
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Sangramento associado ao uso de
progestágeno isolado reflete níveis elevados
de TF com danos vasculares e fluxo
endometrial debilitado devido à hipóxia
Defeitos semelhantes parecem participar da
gênese do sangramento endometrial na
doença miomatosa e nos pólipos
endometriais
Alterações macrovasculares levam à
menorragia, enquanto que alterações
microvasculares levam à metrorragia