ONCOLOGIA GERAL
• Se essa célula for “defeituosa”, ela será
programada para morrer: apoptose.
• Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e
suas funções.
• Mas o que controla tudo isso?
• vários genes = DNA  sempre em pares
(hélice)
• vários DNA’s = Cromossomos
• vários cromossomos = Genoma
Crescimento e proliferação celulares
• Em células normais: controlado por diversos
fatores e hormônios, liberados por células
adjacentes ou distantes.
• Deste modo um tecido consegue crescer ou
atrofiar em resposta a demandas aumentadas
ou diminuídas da sua função.
Proliferação Celular
• Proliferação = capacidade / habilidade da
célula de se dividir e crescer
• Balanço entre sinais promotores de
crescimento e sinais inibidores de crescimento
• Células normais vs. células neoplásicas
Proliferação Celular
Sobrevida Celular
• Depende:
 Habilidade da célula de escapar do mecanismo de
APOPTOSE
(Apoptose = morte celular programada)
 Habilidade de conseguir oxigênio e nutrientes
ANGIOGÊNESE = formação de novos vasos sanguíneos)
E no meio disso tudo ...
O que é Câncer???
• população de células que cresce e se divide
sem respeitar os limites normais, invadem e
destróem tecidos adjacentes, e podem se
espalhar para lugares distantes no corpo 
metástase
• Propriedades malignas diferenciam o câncer
de tumores benignos
• Lembrar que, para uma célula, qualquer que ela seja,
crescer, é necessário “alimento”.... ou seja: aporte
sanguíneo!
• Daí nossa preocupação com a vascularização do tumor e
drogas que possuem, como um de seus efeitos principais,
inibir a vascularização dos tumores.
Influência das Células Tumorais sobre as Células
Normais
Tumores necessitam:
• Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores
do crescimento;
• Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).
Angiogênese
• Massa tumoral é pequena (< 2mm): obtenção de O2 e
nutrientes por simples difusão
• Massas com > 2 mm: necessitam vasculatura própria
• Angiogênese: capilares formados a partir de vasos sanguíneos
preexistentes
• Angiogênese é regulada por um equilíbrio entre fatores
ativadores e inibitórios
Angiogênese Tumoral
• Células envolvidas na angiogênese:
– Células endoteliais
 Formam o revestimento interno do vaso sanguíneo
 Células finas, longas e bastante frágeis
 Em direta comunicação uma com as outras (captam alterações do
ambiente)
 Expressam VEGFR
– Pericitos
 Relacionadas às células da musculatura lisa vascular
 Envolvem e circundam o endotélio
 Esqueleto de suporte ao vaso sanguíneo
 Expressam PDGFR
Angiogênese é essencial para
crescimento tumoral e metástases
•
O tumor necessita cada vez mais
de oxigênio e nutrientes, supridos
pelos novos vasos1-4.
References: 1. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 2. Bergers
G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. 3. Acker T, Plate KH. Cell
Tissue Res. 2003;314:145-155. 4. Hanahan D, Weinberg RA.
Cell. 2000;100:57-70.
A angiogênese requer múltiplos receptores e fatores de
crescimento.
• Hipóxia é o estímulo primário para
a angiogênese1.
• Em condições de hipóxia, os
tumores produzem diversos
fatores de crescimento, incluindo26:
– VEGFs – bFGF
– PDGF
– TGF--1
– PlGF
– Angiopoietina-2
References: 1. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res.
2003;314:145-155. 2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med.
2003;9:677-684. 3. Cao Y et al. J Clin Invest. 1996;98:2507-2511.
4. Calvani M et al. Blood. 2006;107:2705-2712. 5. Jiang Y et al. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2007;39:73-80. 6. Lewis CE,
Hughes R. Microenvironmental factors regulating macrophage function in breast tumours: hypoxia and angiopoietin-2. Breast
Cancer Res. 2007;9:209. Available at: http://breast-cancer-research.com/content/9/3/209. Accessed March 17, 2008. 7. Ferrara
N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
19
VEGF e PDGF iniciam e regulam
angiogênese
• Os fatores de crescimento se ligam
à porçao extracelular dos
receptores para estimular a
atividade1
• A porção intracelular destes
receptores, então, inicia uma
cadeia de reações químicas –
atividade 1,2
References: 1. Ullrich A, Schlessinger J. Cell. 1990;61:203-212. 2. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-225.
3. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 4. Yu J et al. J Biochem Mol Bio. 2003;36:49-59.
Receptores VEGF têm um papel central na
profilferação, migração e sobrevivência das células
endoteliais.
• Família VEGFR1:
– VEGFR-1
– VEGFR-2
– VEGFR-3
• VEGFR-2  proliferação e
migração1
Reference: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Receptores VEGF têm um papel central na
profilferação, migração e sobrevivência das células
endoteliais.
•
•
VEGFR-1 é expressado:4,5
– Células endoteliais (angiogênese)
– Macrófagos (metástase)
– Células Tumorais(survival)
A sinalização do VEFGR-3 induz
proliferação e crescimento de vasos
linfáticos, o que pode reforçar a
ocorrência de metástases3
References: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 2. Hiratsuka S et al. Cancer Cell. 2002;2:289-300.
3. Su JL et al. Br J Cancer. 2007;96:541-545. 4. Tsuchiya N et al. Tohoku J Exp Med. 2001;195:101-113.
5. Drescher D et al. World J Gastroenterol. 2007;13:3605-3609.
Atividade do PDGFR- nos pericitos
• Maturação, manutenção e
sobrevivência dos novos vasos 1,2
• PDGFR- inicia a proliferação dos
pericitos e migração dos novos
“brotos”3
– Pericitos contribuem para a
sobrevivência de novas células
endoteliais2,4
References: 1. Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295. 2. Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest.
2003;111:1277-1280. 3. Benjamin LE et al. Development. 1998;125:1591-1598. 4. Pietras K et al. Cancer Cell.
2003;3:439-443. 5. Erber R et al. FASEB J. Available at: http://www.fasebj.org/cgi/reprint/03-0271fjev1.
Accessed March 17, 2008.
Estimuladores da Angiogênese
• Mudança Angiogênica (Angiogenic Switch)
– Ponto no qual o balanço entre fatores pró-angiogênicos e antiangiogênicos está inclinada a favor dos fatores pró-angiogênicos
– “Off”: ativadores e inibidores está equilibrado
– “On”: ativadores >> inibidores
• Estímulos que podem ativar a Mudança Angiogênica:
– Genéticos: hiperexpressão de fatores de crescimento como o VEGF
– Stress metabólico: hipóxia e hipoglicemia
– Resposta imune e inflamatória
Etapas da Angiogênese
Etapas da Angiogênese
Estrutura e Função dos Vasos Tumorais
• Permeabilidade dos vasos sanguíneos neoformados é variável
– Alterações estruturais (Ex: parede dos vasos com diversas aberturas,
irregularidades na membrana celular
– Alterações químicas: hiperexpressão do VEGF
Etapas da Angiogênese
• Pressão Intersticial de Fluidos (PIF):
– Comum em tumores sólidos; pode ser uma barreira para a chegada de
agentes quimioterápicos ao tumor
– Associada à maior permeabilidade dos vasos
– Causas
• Perda das conexões entre pericitos e células endoteliais
• Membrana basal anormal
• Excesso de proliferação celular
• Ausência de linfáticos funcionantes / oclusão pela pressão
• PDGFR- = associados ao aumento da PIF
– Controle da atividade do VEGF reduz a PIF
O que causa o Câncer?
• Origina-se em uma única célula.
• A transformação célula normal  célula tumoral tem vários estágios
• Lesão pré-cancerosa  tumor maligno
O que causa o Câncer?
• Interação entre fatores genéticos e 3 categorias de agentes
externos:
– Carcinógenos físicos (Ex: ultravioleta)
– Carcinógenos químicos (Ex: componentes do cigarro)
– Carcinógenos biológicos (vírus, bactérias e parasitas)
• Idade: fator fundamental para o desenvolvimento
• Aumento de incidência dramático nos mais idosos,
provavelmente porque há acúmulo de fatores de risco.
• Riscos + menor eficácia dos mecanismos celulares de
reparação conforme a pessoa fica mais velha
O que causa o Câncer?
• Para o câncer proliferar, as células precisam:
– Não morrer!!!  inibir apoptose
– Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do
crescimento
– Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).
Mutações nos Receptores
• Mutação nos Receptores  Ativação anormal desses receptores 
Aberrações de sinalização
• Tipos de mutação:
– Amplificação do gene: leva a hiperexpressão dos receptores
– Mutações de ativação: ativação do receptor independente da ligação
do ligante
– Translocação cromossômica: gene de fusão (comumente visto em
tumores não sólidos (como LMC)
Em resumo….
•
Proliferação celular = capacidade da célula de dividir-se e crescer
1
2•
Células tumorais conseguem autonomia de proliferação
3•
Autonomia conseguida por mutações – Câncer = Doença genética
•
Evasão da apoptose – outro superpoder importante
•
Evasão de apoptose + proliferação descontrolada tem um preço, que é a
necessidade de nutrientes para essa atividade metabólica extensa =
ANGIOGÊNESE
4
5
Em resumo….
6•
7•
8
•
9•
10•
Angiogênese é um processo fisiológico importante em mamíferos; mas é
patológico nos tumores
Mudança angiogênica: balança “pende” para o lado dos fatores pré-angiogênicos
2 principais células envolvidas: células endotelias e pericitos; 2 principais
“sinalizadores”da angiogênese: VEGF e PDGF
VEGF: mais conhecido; VEGF-A e VEGFR-2 parecem ser os mais
importantes/conhecidos
PDGF: regulação de pericitos, regulação da PIF e regulação do funcionamento das
células endoteliais