David Francisco nº 26241
Liliana Capinha nº 26814
Biologia do Desenvolvimento
2010/2011

O cancro caracteriza-se pela
proliferação anómala de células
de algum tecido ou órgão do
corpo
que
adquirem
características morfológicas e
funcionais atípicas, multiplicamse anarquicamente e constituem
um
tumor
que
cresce
progressivamente e invade os
tecidos adjacentes

Os 6 originais:

1.
2.
3.
4.
Em 2010 foram
propostos 4
novos hallmarks:
Metabolismo
desregulado
Evasão ao
sistema
imunológico
DNA instável
Inflamação
TP53
Transcrição
E
Tradução
p53



Pode activar as proteínas de reparação do DNA ,
quando o DNA foi danificado.
Pode induzir uma paragem do crescimento,
mantendo
o
ciclo
celular
no
ponto
de
regulamentação
ponto
G1/S
para
reconhecimento de danos no DNA (se se mantiver
aqui por tempo suficiente, as proteínas de reparo
de DNA terão tempo para corrigir os danos e a
célula será permitida para continuar o ciclo celular).
Pode iniciar a apoptose , a morte celular
programada, se o dano de DNA for irreparável.
Carcinoma
Sarcoma
Histologicamente
Pele
Pulmões
Localização
Peito
Prostata
Colon
…..
Mieloma
Leucemia
Limfoma
Tipos Mistos

Mutações somáticas do TP53
em 38% a 50% dos cancros.
Tipos de mutações mais frequentes no TP53.
ocorrem
Mutações somáticas pontuais no TP53
Frequências de várias mutações nos codões 175, 248 e 273 em
diferentes tipos de cancro.

Mutações germinativas no TP53 são a
causa subjacente de Sindrome de Lifraumeni,
que
aumenta
a
susceptibilidade ao cancro.
Percentagem de cancros com influência de mutações germinativas
num estudo realizado

Vírus
oncogénicos
conseguem
transformar
células
normais
em
malignas, induzindo neoplasias
na
célula hospedeira.
SV40
HPV
SV40 – Simius Vírus é um
poliomavírus que infecta
macacos
e
humanos.
Durante a infecção viral
nas células, um gene é
transcrito, resultando numa
proteína , a SV40 Large Tantigen
que
tem
a
capacidade de alterar a
célula
ao
ligar-se
a
supressores de tumores
como o p53.
Inibição da p53 pelo SV40 Large
antigen
HPV- Vírus do papiloma humano que
infecta os queratinócitos da pele e
mucosas. Existem mais de 200 tipos, mas
o 16, 18, 31 consideram-se os com mais
risco de provocar cancro.
 Este vírus contem genes,
nomeadamente o E6 que é expresso
numa fase inicial pela célula infectada,
e codifica proteínas que têm como alvo
o P53, inibindo-o.

Inibição de p53 pela E6 do HPV
Número anual de cancros e induzidos
pelo HPV

P53 é um factor de transcrição, como tal
deve encontrar-se no núcleo para
desempenhar a sua função.

Porém fracções significativas da versão
wild-type da p53 são encontrados no
citoplasma de alguns tumores, como o
neuroblastoma e cancro da mama
inflamatório.
Parc
(p53-associated
parkinlike cytoplasmic protein), é uma proteina
que se liga à p53 e não permite o seu
transporte para o núcleo.
 . Parc é expresso em excesso em células do
neuroblastoma. Uma grande quantidade
de p53 no citoplasma está ligada ao Parc.
 A nível terapêutico, a pouca expressão de
Parc pode induzir apoptose celular e a
aumentar
a
sua
sensibilidade
à
quimioterapia.

A - Excesso de expressão do Parc devido a stress celular. B – Não
expressão do Parc.
Principal gene
regulador do p53
(regulação
negativa)
 É, por sua vez
também regulado,
mas positivamente,
pelo p53 (autoregulação) e
positivamente pelo
AKT





Pode ter várias variantes
do transcrito primário
sendo a que mais
provoca cancros a
mdm2-b
7% dos cancros
apresentam
amplificação do mdm2
Amplificação presente
em 20% dos sarcomas de
tecidos moles, 16% dos
osteosarcomas e 13% dos
carcinomas esofágicos
Na maioria dos casos em
que o mdm2 se encontra
alterado o p53 não
apresenta mutações




Gene supressor de tumor
2.º maior supressor de tumores a seguir a p53
Regulado pela p53
Regula negativamente o AKT que por sua vez
regula positivamente o MDM2



Cerca de 30% dos indivíduos com cancro apresentam
alterações no PTEN.
Frequente em glioblastomas, cancro endometrial e cancro da
próstata.
70% dos indivíduos com cancro da próstata perderam, pelo
menos um alelo.



Família Akt – Akt 1, Akt 2 e Akt 3
Codificam enzimas da família da quinases proteicas
serina/treonina.
Desempenha papéis no metabolismo da glucose, na transcrição,
na proliferação celular, na apoptose e na migração celular.



Não foram encontradas
mutações do Akt que
originassem cancros.
No entanto, a
activação constitutiva
da actividade
quinásica leva a um
aumento de mdm2
nuclear.
Frequente nos cancros
ováricos (40%), cancros
da mama, gástricos,
próstata e
pancreáticos.




Ataxia telangiectasia mutated gene.
ATM ajuda no reconhecimento de cadeias de
DNA duplas partidas ou com danos.
Células sem proteinas ATM funcionais apresentam
hipersensibilidade à radiação e não respondem
normalmente aos danos de DNA. Em vez de
activarem a reparação de DNA, as proteinas ATM
defeituosas permitem mutações acumuláveis
noutros genes, o que pode causar crescimento e
divisão celular descontrolada.
Mutações em apenas uma cópia do gene ATM,
em cada célula, está associado um alto risco de
desenvolvimento de cancro, nomeadamente,
cancro da mama.
p19ARF funciona como supressor de tumor,
um dos seus alvos é o Mdm2.
 Fibroblastos de embriões de ratinhos sem
p19ARF, crescem e têm mais capacidade
proliferativa comparativamente com os
que têm a versão p19ARF não mutada.
Isto demonstra que a deleção do P19arf
destabiliza
o
equilibrio
Mdm22-p53,
aumentando os níveis de MDM2 disponível
para a inactivação do p53.

Ao saber qual o meio de inibição da
actividade do p53 é possível desenvolver
terapias específicas para a causa.
 Exemplo: Estudos In-vitro de Olaparib
(fármaco) mostram potencial para
tratamentos de cancros com PTEN mutante

Inibições da actividade da
p53
Cancros mais frequentes
Mutações
Cancro da mama; pulmão; cólon;
cabeça e pescoço; leucemia
Osteosarcoma; Cancro da cérvix
Vírus
Exclusão Nuclear
MDM2
PTEN
AKT
Sinais a montante
Neuroblastoma e cancro da mama
inflamatório
Sarcoma de tecidos moles;
osteosarcomas; carcinoma
esofágico
Glioblastoma; cancro endometrial;
próstata
Cancro ovárico; mama; gástrico;
próstata; pancreático
Cancro da mama; gástrico;



Em resposta à pergunta por trás deste trabalho
“Será que podemos classificar os cancros pelo
tipo de inibição da actividade da p53?” não
obtivemos uma resposta clara e conclusiva.
Sim, é possível diferenciar alguns cancros pelo
tipo de inibição que a p53 sofre e certos tipos
de cancros são mais frequentes para certos
tipos de inibição. É também possível
desenvolver terapêuticas especificas de
acordo com o tipo de inibição.
No entanto generalizar este conceito seria
falacioso sendo necessário mais estudos para
o poder fazer.