SIMPÓSIO DE
PANCREATITE CRÔNICA:
DIAGNÓSTICO E
TRATAMENTO
Wasley Farias Dias
Especializando
Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal de São Paulo
Definição
 É uma doença caracterizada por destruição contínua da glândula
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pancreática, resultando em cicatrização tecidual irreversível.
A exceção a esta definição é a pancreatite crônica obstrutiva
(Classificação de Marselha 1984).
Neste tipo de pancreatite, algumas ou todas as alterações podem
ser reversíveis com a resolução da obstrução.
O caráter progressivo e irreversível da doença pode levar à
disfunção exócrina e endócrina.
Geralmente os sinais de insuficiência pancreática aparecem
quando somente cerca de 90% da glândula está destruída.
A insuficiência pancreática exócrina geralmente leva à
esteatorréia e à desnutrição protéico-calórica.
A insuficiência pancreática endócrina geralmente leva ao diabete
melito.
A doença geralmente é focal e heterogênea na sua fase inicial.
Patologia
 Há infiltração do tecido glandular por linfócitos,
plasmócitos e macrófagos, com eventuais
eosinófilos.
 Os ductos pancreáticos podem apresentar
fibrose, estenoses e dilatações.
 Calcificações podem ser vistas no interior dos
ductos.
 Nas “reagudizações” da pancreatite crônica, o
tecido pancreático contém áreas de edema
intersticial, com infiltrado neutrofílico ou
mononuclear, podendo haver áreas de necrose.
Fisiopatologia
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A fisiopatologia da pancreatite crônica não está completamente conhecida.
Acredita-se que a fisiopatogenia da pancreatite crônica seja multifatorial.
O abuso crônico do álcool leva à secreção de um suco pancreático de baixo
volume, porém com alta concentração protéica e baixa concentração de
bicarbonato.
Este suco pancreático pode levar à precipitação de proteínas nos ductos
pancreáticos, com posterior calcificação secundária.
Alguns tipos de pancreatite (hereditária, tropical, idiopática, alcoólica) estão
associadas à presença de cálculos ductais pancreáticos.
A litostatina é uma proteína secretada no interior dos ductos pancreáticos e
inibe a precipitação do carbonato de cálcio.
Os níveis da litostatina são reduzidos nos pacientes com pancreatite causada
pelo álcool e na pancreatite crônica calcificante (Classificação de MarselhaRoma, de 1988).
O papel desta proteína na inibição dos cálculos pancreáticos é controverso.
Outro componente controverso na formação de cálculos pancreáticos é o
glicosil-fosfatidil inositol (GP2): este glicofosfolipídio é secretado no interior
dos ductos em resposta à inflamação, precipitando-se rapidamente.
Fisiopatologia
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O álcool pode lesar diretamente o tecido pancreático.
A obstrução do ducto pancreático por uma anomalia congênita ou condição
adquirida, tais como tumor, fibrose ou estenose, pode causar pancreatite.
O pâncreas, nestas situações, está inflamado e pode ser substituído,
posteriormente, por tecido fibrótico, contudo o sistema ductal geralmente
permanece intacto ou está levemente dilatado.
Calcificações e formações de “plugs” de proteínas nestes pacientes são raras.
Deficiência de substâncias antioxidantes (vitaminas A, C e E, selênio,
metionina, etc.) e/ou aumento de radicais livres gerados por processo
inflamatório podem levar à lesão pancreática adicional e progressão da
doença em pancreatite crônica.
A hipertensão ductal causada por obstruções ao fluxo do suco pancreático
pode contribuir para a perpetuação da injúria tecidual.
Há descrição na literatura de casos de pancreatite crônica associada à
presença de auto-anticorpos circulantes (FAN, anticorpo anti-anidrase
carbônica II e anticorpo-anti-lactoferrina), além de certos padrões de HLA e
infiltrado inflamatório linfocitário periductal.
Vários destes casos têm sido associados a outras doenças auto-imunes
(Sjögren, CEP, CBP e HAI).
Fisiopatologia
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A pancreatite crônica pode ocorrer como resultado de episódios repetidos de
inflamação aguda (hipótese necrose-fibrose de Comfort et al).
Entretanto esta teoria não explica por que alguns pacientes com pancreatite
hereditária ou pancreatite alcoólica evoluem para o processo crônico, sem
evidência de necrose significativa.
Whitcomb propôs que um evento de pancreatite aguda sentinela (SAPE) age
como um passo inicial para o desenvolvimento da pancreatite crônica.
Para ser um evento sentinela, a lesão aguda precisa ser suficientemente
grave a ponto de atrair monócitos e causar infiltração, diferenciação e
proliferação de células radiadas pancreáticas.
Para a fibrose ocorrer, deve haver lesão acinar recorrente, resultando na
liberação de citocinas, que, então, estimulariam as células radiadas.
Mutações no gene do tripsinogênio catiônico, no gene do regulador da
condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), no gene do inibidor da
tripsina secretória pancreática (SPINK-1) estão relacionadas com pancreatite
crônica.
Estudos recentes também correlacionam a pancreatite crônica com a ação
de algumas citocinas.
Fisiopatologia
Gene do tripsinogênio catiônico (PRSS1):
 O tripsinogênio catiônico responde por 65% do tripsinogênio produzido pelo
pâncreas.
 O tripsinogênio catiônico é uma das moléculas mais abundantes produzidas
pelas células acinares.
 As outras duas formas de tripsinogênio catiônico produzidos pelas células
acinares pancreáticas são o tripsinogênio aniônico (30%) e o
mesotripsinogênio (5%).
 Normalmente, o tripsinogênio é convertido em tripsina no duodeno, como
resultado da ativação pela enteroquinase da borda em escova.
 A tripsina ativará outras enzimas pancreáticas (exceto amilase e lipase), que
resultarão na digestão luminal de nutrientes.
 Defeitos genéticos no PRSS1 resultam em acréscimo da função ou por
acentuação da ativação ou por bloqueio da inativação dentro do ácino,
levando à autodigestão pancreática.
 As mutações mais freqüentes no PRSS1 são R122H e N29I (ambos
causadores de pancreatite crônica hereditária), porém várias outras
mutações já foram identificadas, incluindo as do códon 16, 22 e 23.
Fisiopatologia
Gene do inibidor da tripsina secretória pancreática Kazal tipo 1 (SPINK1):
 Este inibidor de serinoprotease promove a inativação do tripsinogênio
prematuramente ativado.
 Este inibidor age como primeira linha de defesa contra o tripsinogênio ativado
prematuramente, porém como a sua estequiometria é desfavorável (1:5), ele
responde pela inibição de somente 20% da tripsina.
 Este gene parece ser particularmente importante na pancreatite tropical, uma
forma idiopática de pancreatite crônica vista no sudeste da Ásia e na África.
 Tem sido postulado que as mutações no gene SPINK1 não causam, sozinhas,
pancreatite, porém agem como modificador da doença ou agem como parte de
uma via complexa, diminuindo o limiar para a inicialização da pancreatite ou
possivelmente aumentando a gravidade da pancreatite causada por outros
fatores genéticos ou ambientais, tais como a dieta.
 As mutações SPINK1 são relativamente comuns, sendo presentes em 2% da
população geral.
 Entretanto, a freqüência destas mutações na população com pancreatite crônica
idiopática é notavelmente aumentada (aproximadamente 25%).
Fisiopatologia
Gene da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR):
 Em 1998, dois grupos relataram uma associação entre
pancreatite crônica idiopática e mutações no CFTR.
 Várias mutações CFTR leves (“pancreato-suficientes”) foram
encontradas e associadas à pancreatite crônica idiopática.
 De forma geral, os estudos sugerem que os pacientes com 2
mutações graves possuem a fibrose cística clássica; aqueles com
uma única mutação grave são portadores; e aqueles que são
heterozigotos para uma mutação grave e uma mutação leve
estão em risco de desenvolver pancreatite.
 É possível que uma mutação mais leve no CFTR, associado com
um outro gene de susceptibilidade, como o SPINK1, por
exemplo, resulte em pancreatite crônica.
Classificação
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O diagnóstico é baseado em uma combinação de achados clínicos (dor
abdominal, perda ponderal, esteatorréia e diabete melito), funcionais
(insuficiência pancreática exócrina documentada) e estudos de imagem.
Em adultos, a biópsia pancreática é considerada padrão ouro para o
diagnóstico, mas é raramente empregada em crianças.
3 sistemas de classificação para a pancreatite crônica são utilizadas em
adultos, cada uma construída em cima de defeitos na classificação
precedente.
A primeira é a de Marselha, que se baseia fortemente na classificação dos
espécimes de biópsia.
Revisões posteriores desta classificação tentaram estabelecer uma
correlação entre a histologia e a etiologia da doença.
A segunda classificação é a de Cambridge, que deu ênfase ao uso de imagem
para estabelecer um escore de severidade da doença.
Mais recentemente o sistema TIGAR-O (pancreatite crônica grave associada
a Toxinas, Idiopática, Genética, Auto-imune, Recorrente e Obstrutiva) foi
desenvolvido e permite que múltiplos fatores de risco estejam presentes em
um mesmo paciente, ou que haja apenas um fator de risco ou uma etiologia
específica.
Etiologia e fatores de risco
 O sistema TIGAR-O, versão 1.0, é baseado
principalmente na prevalência de cada
etiologia.
 Ele lista os fatores que estão associados com
pancreatite crônica e categoriza os pacientes
de acordo com o fator mais fortemente
associado com a pancreatite crônica em um
determinado paciente.
Manifestações clínicas
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A dor abdominal resulta em morbidade significativa na pancreatite crônica.
A dor na pancreatite crônica é mais comumente descrita como sendo
epigástrica, profunda ou com irradiação para o dorso.
Geralmente a dor é acompanhada de náusea e vômitos.
A dor pode ser atenuada com a posição sentada, com o tronco para frente ou
com a posição de cócoras.
A dor pode se agravar no período pós-prandial.
A história natural da dor na população adulta é variável e incompletamente
estudada.
A dor pode se iniciar como ataques intermitentes com períodos de acalmia e,
então, tornar-se mais contínua.
Outros pacientes podem apresentar pouca ou nenhuma dor.
Ao longo do tempo, existe uma tendência da dor se extinguir.
Acredita-se que a atenuação da dor seja secundária à destruição das
glândulas, por conta da inflamação crônica.
Geralmente este período coincide com a insuficiência pancreática endócrina
e exócrina, e, em alguns pacientes, com a presença de calcificações
intrapancreáticas.
Manifestações clínicas
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A esteatorréia e a perda de peso não ocorrerão até que a função pancreática
exócrina tenha sido reduzida a cerca de 2% da atividade normal.
Os pacientes possuem caracteristicamente fezes volumosas e oleosas, que
podem ser acompanhadas por perda de peso.
Os pacientes geralmente apresentam hiperfagia para compensar a síndrome
de má absorção e a dificuldade de ganho ponderal secundária.
Em adultos, a mediana de tempo para o desenvolvimento da insuficiência
exócrina varia de 5,6 a 13,1 anos e ocorrerá em 50-80% dos pacientes.
Por conta da incapacidade do pâncreas de digerir carboidratos, a produção
da amilase salivar e das enzimas da borda em escova intestinal aumenta.
O diabete melito tem sido descrito em adultos com pancreatite crônica e
ocorre em aproximadamente 40-70% dos pacientes, com uma mediana de
tempo de surgimento de 11,9 a 26,3 anos.
Informações sobre a prevalência e incidência da insuficiência pancreática
exócrina e endócrina em crianças são limitadas.
Os pacientes com pancreatite crônica podem desenvolver síndrome de má
absorção grave de proteínas e gorduras.
Manifestações clínicas
 Alguma digestão de gordura pode ocorrer com a ajuda da
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lipase lingual.
Freqüentemente, a má digestão de proteínas é a
deficiência mais proeminente porque não há via
compensatória de digestão protéica, com exceção da
pepsina.
Dessa forma, os pacientes podem apresentar desnutrição
protéica tipo Kwashiorkor.
Esses pacientes podem apresentar deficiência de vitaminas
lipossolúveis e ácidos graxos essenciais.
O risco de adenocarcinoma pancreático é de cerca de 4%
nos pacientes com pancreatite crônica, e de cerca de 40%
nos pacientes com pancreatite hereditária.
Diagnóstico
 É
baseado
numa
combinação
de
características clínicas (dor abdominal, perda
de peso, esteatorréia, diabete melito),
funcionais (insuficiência pancreática exócrina
documentada) e estudos de imagem.
 O diagnóstico é mais difícil nos pacientes
com pouca dor abdominal ou sintomas leves.
 Não há achados físicos específicos na
pancreatite crônica.
Diagnóstico
Exames laboratoriais:
 Os resultados dos exames laboratoriais de rotina são
geralmente normais em pacientes com pancreatite crônica,
com exceção dos níveis de amilase e lipase séricas.
 Intolerância à glicose, hipoalbuminemia, deficiência de
vitaminas lipossolúveis e/ou anormalidades da função
hepática podem ser vistos tardiamente no curso da doença.
 Os níveis de amilase e lipase séricas podem se normalizar
no curso da pancreatite crônica, quando grande parte da
massa pancreática for destruída.
 Em reagudizações da pancreatite crônica, pode ocorrer
aumento dos níveis da amilase e lipase sérica.
 Nos pacientes com pseudocisto, os níveis da amilase e
lipase sérica são persistentemente elevados.
Diagnóstico
Radiologia:
 Radiografia simples de abdome:
 Trata-se de um exame muito barato e extremamente acessível.
 A presença de calcificações em topografia pancreática fecha o
diagnóstico de pancreatite crônica.
 A sensibilidade do exame é muito baixa e varia com os
estudos: 25 a 75% na pancreatite alcoólica; 35 a 80% na
pancreatite tropical.
 Ou seja, a ausência dessas calcificações não afasta o
diagnóstico.
 Como as calcificações são intraductais, geralmente denotam
doença em fase avançada.
 Cerca de 50-60% dos pacientes com estas alterações
radiográficas, já apresentam algum grau de esteatorréia ou de
diabete.
Diagnóstico
 Tomografia computadorizada:
A TC helicoidal com contraste venoso é um
excelente exame diagnóstico para a pancreatite
crônica.
Possui sensibilidade de 80-90% e especificidade de
85%.
O exame detecta atrofia glandular, aumento do
volume pancreático, calcificações, dilatações ductais
e complicações (como o pseudocisto).
Também serve para avaliar a gravidade da doença,
através de uma escala (Escala de Cambridge).
Diagnóstico
 Colangiopancreatografia endoscópica retrógada
(CPER):
Até recentemente, era o exame de maior acurácia para a
pancreatite crônica (sensibilidade de 90-95% e
especificidade de 90%).
Na ausência da confirmação tecidual, a CPER é o padrão
ouro na prática dos adultos.
A papila de Vater é cateterizada por visualização
endoscópica e é injetado contraste na árvore
biliopancreática para avaliar sua morfologia.
O diagnóstico é feito pelas alterações da árvore ductal
pancreática, que se encontra com alterações
características (estenoses, dilatações, cálculos, etc.).
A interpretação do resultado é examinador-dependente.
Diagnóstico
 Colangiopancreatografia por ressonância nuclear magnética:
 Tem a vantagem de visualizar ao mesmo tempo o parênquima
pancreático e a árvore ductal pancreática.
 A concordância com a CPER chega a 75%
 O maior problema reside na incapacidade de revelar alterações de
pequenos ductos, o que pode ocorrer nas fases inicias da pancreatite
crônica.
 Ultrassonografia endoscópica:
 O pâncreas não é um órgão bem visualizado pelo USG transabdominal, por conta da interposição de gás da luz intestinal.
 Porém é um órgão muito bem visualizado pela ultrassonografia
endoscópica, pois o órgão está encostado no estômago e no duodeno.
 Permite a biópsia do pâncreas.
 Os achados consistentes com a pancreatite crônica incluem dilatação
do ducto pancreático; cálculos ductais; irregularidades nas margens da
glândula/mudanças na ecotextura; e pseudocisto.
 Este teste tem sensibilidade de 50-80% e especificidade de 90%.
Diagnóstico
Testes funcionais:
 Estes testes servem para detectar a presença de insuficiência
pancreática exócrina e não são específicos para a pancreatite crônica.
 Estes testes podem ser positivos para outras causas de insuficiência
pancreática (ex: síndrome de Shwachman-Diamond).
 Os testes atuais de detecção de insuficiência pancreática exócrina
incluem testes de intubação duodenal, a fim de avaliar a capacidade
secretória do pâncreas.
 Os testes de intubação duodenal são altamente sensíveis e específicos,
mas são invasivos e pouco práticos.
 Os testes indiretos detectam anormalidades secundárias à perda da
função pancreática, tais como a síndrome de má absorção de gorduras e
nitrogênio.
 Embora sejam mais baratos, possuem menor sensibilidade e
especificidade; além disso, não conseguem diferenciar insuficiência
pancreática exócrina leve e moderada.
Diagnóstico
 Teste da secretina-colecistoquinina:
É o teste de função pancreática mais sensível (85%) e
específico (90%) para a pancreatite crônica.
É necessária uma perda de aproximadamente 30-50% da
função parenquimatosa para que o exame seja
considerado positivo.
Para o teste, é necessária administração IV de secretina e
colecistoquinina, além de coleta do suco pancreático
após a infusão venosa, por meio de cateterismo
duodenal.
Na insuficiência pancreática leve, há redução apenas da
secreção das enzimas pancreáticas; na moderada, há
redução das enzimas pancreáticas e de bicarbonato; na
grave, há também esteatorréia.
Este teste deve complementar os achados da CPER.
Diagnóstico
 Teste da bentiromida:
É um teste menos invasivo e mais barato que o teste
da secretina.
Consiste na administração da bentiromida por via
oral, a qual é clivada pela quimotripsina pancreática,
resultando na produção do PABA.
O PABA pode ser dosado na urina, servindo como
marcador indireto da disfunção pancreática
exócrina.
Sua sensibilidade e especificidade se aproximam
dos resultados com o teste da secretina.
Diagnóstico
 Elastase fecal.
 Teste do pancreolauril.
 Teste qualitativo de gordura fecal usando o
corante Sudan III.
 Pesquisa quantitativa da gordura fecal
(método de van de Kamer).
 Teste de Lundh (requer intubação duodenal).
Diagnóstico
 Teste do suor.
 Pesquisa de auto-anticorpos.
 Pesquisa de mutações nos genes CFTR,
tripsinogênio catiônico, SPINK-1.
Tratamento
 As exacerbações da pancreatite crônica são
intensas nas fases iniciais da doença, porém
podem se tornar mais brandas durante a sua
evolução.
 As “reagudizações” da doença devem ser
tratadas de forma semelhante à pancreatite
aguda.
 A pancreatite crônica não-complicada deve
ser tratada clinicamente.
Tratamento
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A abordagem da dor da pancreatite crônica depende da freqüência e da sua
intensidade, o que pode diferir bastante entre os pacientes, e até no mesmo
paciente, em épocas diferentes.
Os pacientes que geralmente respondem melhor à terapêutica clínica da dor
são os que não apresentam calcificações pancreáticas e não apresentam
esteatorréia.
Alguns pacientes pioram muito a sua qualidade de vida devido à dor,
inclusive passam a ter medo de se alimentar e, portanto, emagrecem ou
apresentam dificuldade de ganho ponderal.
Outros têm dor de pequena intensidade, tolerável, e de baixa freqüência, não
interferindo nas suas atividades diárias.
Os pacientes adolescentes devem evitar ingestão de álcool.
É recomendado o fracionamento das refeições, com redução da ingestão de
gorduras (embora não haja evidências que suportem esta medida), com
eventual substituição por TCM.
A analgesia farmacológica deve ser aventada para estes pacientes, de forma
escalonada e seqüencial, conforme a resposta clínica.
Alguns pacientes necessitarão do uso de opiáceos.
Tratamento
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Um preparado de enzimas pancreáticas, ingerido sob a forma de
comprimidos às refeições pode ajudar a diminuir a freqüência e gravidade da
dor.
Isto ocorre porque a tripsina exógena inativaria um peptídeo liberador de
colecistoquinina.
Este hormônio, normalmente liberado durante as refeições, estimula a
secreção pancreática e biliar, permitindo o extravasamento de enzimas para
o interstício e o aumento da pressão intersticial, pois os ductos encontram-se
obstruídos.
Alguns centros questionam o uso do preparado enzimático no controle da
dor da pancreatite crônica.
O octreotide também pode ser usado no controle da dor, porém seu uso é
controverso.
O octreotide parece prevenir a pancreatite pós-CPER.
Ele atua inibindo a liberação da colecistoquinina e reduzindo as secreções
gástricas e pancreáticas (bicarbonato).
O uso de antioxidantes está sendo estudado no controle da dor da
pancreatite crônica, com resultados promissores.
Tratamento
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O emprego de procedimentos cirúrgicos para controle da dor deve ser
considerado somente quando todas as modalidades terapêuticas
clínicas se esgotarem.
A decisão da cirurgia é geralmente retardada porque alguns pacientes
melhoram da dor após destruição glandular importante.
A CPER pode ser útil e prorrogar a necessidade de cirurgia em alguns
pacientes.
Ela pode ser usada em combinação com esfincterotomia e/ou colocação
de “stents” para aliviar a obstrução e reduzir a intensidade da dor
abdominal.
Os ductos pancreáticos podem ser drenados por vários procedimentos
cirúrgicos, os quais podem ajudar a aliviar a dor a longo prazo.
As principais técnicas cirúrgicas são: pancreáticojejunostomia láterolateral (procedimento de Puestow-Parrington-Rochelle), a
gastroduodenopancreatectomia (Whipple) e a pancreatectomia
proximal ou distal.
Tratamento
 O autotransplante das células da ilhotas é uma modalidade de
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tratamento que pode ajudar no controle da dor e na prevenção
do diabete nos pacientes com pancreatite crônica.
Nesta técnica, o pâncreas é ressecado totalmente e as células das
ilhotas são isoladas e reimplantadas no paciente.
Geralmente o local mais freqüente do implante é o fígado.
Esses pacientes geralmente apresentam controle glicêmico
melhor (com insulina) do que aqueles em que somente é feita a
ressecção do órgão.
Cerca de 50% dos pacientes que passaram pelo autotransplante
não necessitam de insulina após 1 ano do procedimento.
Outra modalidade terapêutica é o autotransplante segmentar do
pâncreas na fossa ilíaca do paciente após denervação.
Tratamento
 O suporte nutricional é importante nos pacientes

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com pancreatite crônica para prevenir a desnutrição
e manter crescimento adequado.
Alguns pacientes necessitam do uso de dieta enteral
por sonda nasojejunal por longo período.
Nesta via, a ingestão calórica ideal pode ser
garantida, além de permitir diminuição da
estimulação pancreática.
Os pacientes em dieta enteral necessitam de
ingestão de alimentação hipercalórica, hiperprotéica
e hipolipídica.
Outra modalidade terapêutica é a Nutrição
Parenteral Total Prolongada.
Tratamento
 O tratamento dos pacientes com esteatorréia
deve ser feito com a reposição das enzimas
pancreáticas,
principalmente
a
lipase
pancreática.
 A insulinoterapia é preconizada para o controle
do diabete secundário à pancreatite crônica.
 A dose da insulina é geralmente menor do que a
dose usada para o diabete primário, pois não há
resistência periférica significativa à insulina, não
há anticorpos anti-insulina e, finalmente, pode
haver deficiência de glucagon.