BIO0230 GENÉTICA E EVOLUÇÃO -CIÊNCIAS BIOMÉDICAS 2014
Perda e Ganho de Função
Isabela Firigato
Lucas Rossetti
Lucas Jongmin Lee
Tiago Lubiana
PERDA DE FUNÇÃO POR MUTAÇÃO RECESSIVA
FENILCETONÚRIA
A
Fenilcetonúria
é o acúmulo do
aminoácido
fenilalanina no
organismo.
A doença é causada por uma mutação
autossômica recessiva resultando na
perda de função da enzima fenilalanina
hidroxilase.
O gene codificador da enzima está localizado no
cromossomo 12q23.2, apresenta aproximadamente
90kb e 13 exons. O produto gênico possui 542
aminoácidos.
Williams et al., 2008
MISSENSE
(62%)
DELEÇÃO
(13%)
INSERÇÃO
(2%)
600 mutações estão
envolvidas no
desenvolvimento da doença:
NONSENSE
(5%)
SPLICING
(11%)
Na população israelense, a fenilcetonúria
atinge 1:10.000 criança (e na população
caucasiana) por conta de 15 mutações no gene.
Modifica
ção
splicing
(62%)
Missense
(9%)
Nonsense
(12%)
A fenilcetonúria atinge outras
populações
JAPÃO
CHINA
Coreia do Sul
1:120.000
criança afetada
1:18.000
criança afetada
1:41.000
criança afetada
Fenótipos da fenilcetonúria
Neurotoxicidade
Convulsão
Retardo
Mental
Comprometimento do
crescimento
Perda de Pigmentação
Fenótipos da fenilcetonúria
Neurotoxicidade
Convulsão
Retardo
Mental
Comprometimento do
crescimento
Perda de Pigmentação
REFERÊNCIAS
Alibakhshi R., Moradi K., Mohebbi Z., Ghadiri K. Mutation analysis
of PAH gene in patients with PKU in western Iran and its association
with polymorphisms: identification of four novel mutations. Metab Brain
Dis: 2014: 29:131–138.
Gersting S. W., Muntau A. C. et al. Loss of Function in
Phenylketonuria Is Caused by Impaired Molecular Motions and
Conformational Instability. The American Journal of Human Genetics:
2008: 83: 5–17.
Groselj U., Battelino T. et al. Five novel mutations and two large
deletions in a population analysis of the phenylalanine hydroxylase gene.
Molecular Genetics and Metabolism: 2012: 106: 142–148.
Lee D. H., Jung S-C. et al. The molecular basis of phenylketonuria in
Koreans. The Japan Society of Human Genetics: 2004: 49:617–621.
Williams R. A., Mamotte C. D. S., Burnett J. R. Phenylketonuria: An
Inborn Error of Phenylalanine Metabolism. Clin Biochem Ver: 2008:
29: 31-41.
PARALISIA PERIÓDICA
HIPOCALÊMICA
Perda de função por dominância
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA
• Distúrbio
neuromuscular
raro
(1:100.000), mas é a forma mais
comum entre as paralisias periódicas.
• Indivíduos afetados apresentam
episódios de fraqueza ou paralisia
muscular, associados ou não com
baixos níveis plasmáticos de
potássio.
Doença
Paralisia periódica hipocalêmica
Tipo de herança
Dominante autossômica
Gene afetado
CACNL1A3 (1q32), canal de cálcio ou
SCN4A (17q23.3), canal de sódio
Manifestação dos sintomas
Início a partir dos 20 anos de idade
Frequências dos ataques
Extremamente variável: um a dois ataques
diários, semanais, mensais ou anuais
Duração dos ataques
Variável: 2-48 horas
Níveis de potássio durante os ataques
Variável: 0.9—3.0 mM (baixo) ou
3.5—5.0 mM (normal)
Fatores desencadeadores
Descanso após exercício físico
Refeição rica em carboidratos e/ou sódio
Estresse
Frio
CAUSAS
•
Mutações pontuais do tipo missense em:
• CACNL1A3: subunidade alfa-1S do canal de cálcio (tipo L) dependente de voltagem
• 60% dos casos
• SCN4A: subunidade alfa do canal de sódio (tipo IV) dependente de voltagem
• 20%dos casos
CACNL1A3
• Locais mais comuns de mutações :
• Resíduos de arginina!!!
PROPRIEDADES ELÉTRICAS DAS FIBRAS
MUSCULARES DE PACIENTES
• Excitabilidade incomum: há maior susceptibilidade das fibras entrarem em
um estado de inexcitabilidade após uma despolarização
• Os canais mutados permitem que cátions intracelulares escapem, o
que também contribui para a excitabilidade defeituosa.
• Velocidade de condução:
reduzida
• Níveis intracelulares de cálcio:
elevados
TRATAMENTO: PREVENTIVO
•
Acetazolamida
•
Diclorfenamida
•
Eplerenona
•
Espirolactona
•
Mudança do padrão alimentar
•
Durante um ataque, administrar um tablete de potássio
REFERÊNCIAS
•
Francis DG, Rybalchenko V, Struyk A, Cannon SC. Leaky sodium channels from voltage
sensor mutations in periodic paralysis, but not paramyotonia. Neurology. May 10, 2011;
76(19): 1635–1641.
•
Kim JB. Channelopathies. Korean J Pediatr. Jan 2014; 57(1): 1–18.
•
Vicart S, Sternberg D, Arzel-Hézode M, Franques J, Bendahhou S, Lory P, Hainque B,
Fournier E, Nicole S, Fontaine B. Hypokalemic Periodic Paralysis. GeneReviews. 19932014, University of Washington, Seattle.
•
Wu F, Mi W, Hernández-Ochoa EO, Burns DK, Fu Y, Gray HF, Struyk AF, Schneider MF,
Cannon SC. A calcium channel mutant mouse model of hypokalemic periodic paralysis. J
Clin Invest. Dec 3, 2012; 122(12): 4580–4591.
Mutação por ganho de função (Hipermórfica)
O QUE É POLICITEMIA?
• A policitemia é o aumento da concentração de elementos
figurativos(leucócitos, plaquetas e , principalmente, hemácias) no sangue e
é dividida em dois tipos:
• Relativa – Massa celular permanece normal, mas o volume de plasma no sangue,
por diferentes razões se torna menor.
• Absoluta - Aumento no número de células. Pode ser primária (anormalidade da
medula óssea/distúrbio neoplástico de células tronco que, além de eritrócitos,
produz plaquetas e leucócitos) ou secundária (aumento de eritropoietina (EPO),
uma glicoproteína que controla a produção de hemácias.)
A HEMOGLOBINA KEMPSEY GERA UMA POLICITEMIA ABSOLUTA SECUNDÁRIA
BASES GENÉTICAS:
• A hemoglobinopatia chamada Hemoglobina Kempsey é causado por uma
mutação no códon de número 99 no gene responsável pela beta-globina no
cromossomo 11, ocasionando a troca do aminoácido Aspartato (GAT) por
Asparagina (AAT) na cadeia β. Essa alteração gera uma hemoglobina cuja
forma tensa é muito instável, gerando permanência no estado relaxado e,
consequentemente, afinidade demasiadamente alta pelo oxigênio.
EFEITOS NA FISIOLOGIA:
•
Essa mudança mantém a estrutura da hemoglobina relaxada e por isso a afinidade
por oxigênio é aumentada, dificultando a alteração conformacional durante a ligação
e liberação de oxigênio. A redução da liberação de oxigênio aciona um mecanismo
de retroalimentação negativa que e acarreta em um aumento da produção de
eritropoietina e, consequentemente, aumento de hemácias. Isso resulta em um
quadro de policitemia secundária.
•
Em decorrência do aumento de viscosidade do sangue e da deficiência no
transporte de oxigênio, o indivíduo pode apresentar problemas vasculares, além de
dificuldades na respiração.
REFERÊNCIAS
•
Broudy VC. Polycythemia. ACP Medicine. 2008;1-5.
•
BUNN, H. Franklin; WOHL, Robert C.; BRADLEY, Thomas B.; COOLEY, Mark; QUENTIN,
H. Gibson; Functional Properties of Hemoglobin Kempsey. The Journal Of Biological
Chemistry. [s. L.], p. 7402-7409. dez. 1974.
•
NUSSBAUM, Robert L.; MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F.. THOMPSON &
THOMPSON GENÉTICA MÉDICA. 7. ed. [s. L.]: Elsevier Brasil, 2008.