Up to date da patologia e
biologia molecular no
câncer urológico
Dr. Lisandro F. Lopes
Patologista Sênior
Laboratório Bacchi-Consultoria em Patologia
Índice
PATOLOGIA MOLECULAR NO
CÂNCER UROLÓGICO
Carcinoma urotelial da bexiga urinária
Adenocarcinoma de próstata
Carcinoma de células renais
Câncer urológico
CARCINOMA UROTELIAL DA
BEXIGA URINÁRIA
Bexiga urinária
CARCINOMA UROTELIAL
 2 vias patogenéticas distintas no
desenvolvimento do carcinoma de
bexiga:
 carcinoma urotelial superficial
(sem invasão muscular)
 carcinoma urotelial com invasão muscular
Bexiga urinária
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic
genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Clinicopatológicos:





estadiamento pTNM
grau (WHO/ISUP)
tamanho do tumor, multifocalidade
presença de CIS
recorrências
(sem invasão muscular)
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Alterações numéricas cromossômicas:
 cromossomo 9 (precoce, ambas as vias)
 ganho 3q, 7p e 17q
 deleção 9p21 (lócus P16)
 FISH em urina: Urovysion® - monitoramento de
recorrência e “screening” de pacientes de alto
risco (fumantes) com hematúria
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Urovysion® (FISH):
 pode ser usado em conjunto com citologia
urinária (atípica)
 sensibilidade: 69-87% (superior à citologia
urinária)
 especificidade: 89-96%
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Urovysion® (FISH):
 papel prognóstico: alto risco de recorrência em
pacientes FISH-positivos (del 9p21, alterações
cromossomo 3)
 papel antecipatório no diagnóstico de
carcinoma de bexiga: até 29 meses antes do
diagnóstico cistoscópico (“screening” de
pacientes de alto risco)
Bexiga urinária
UROVYSION® (FISH)
http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/bladder-cancer-urovysion.html
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Receptores de tirosino-quinases:
 FGFR3: mutações são comuns em tumores sem
invasão muscular; marcador de recorrência precoce;
PCR+S (mutações mais frequentes éxons 7, 10, 15)
 HER2: amplificação (FISH)/superexpressão (IHC)
aumentaria (2x) risco de recorrência e morte pela
neoplasia em pacientes com carcinoma urotelial
invasivo
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 p53, reguladores do ciclo celular e Ki67 (IHC):
 p53, pRb, p21, p27, ciclina-D1 e ciclinaD3: forte preditores de progressão da
doença
 Ki-67: preditor de PFS
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
p53, p21, pRb e p27
Shariat SF, Ashfaq R, Sagalowsky AI, Lotan Y. Predictive value of cell cycle biomarkers in
nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol. 2007;177:481-7.
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Expressão gênica e análise genômica:
 genes preditores de recorrência e
progressão: CCND3, HRAS, E2F1,
BIRC5/survivin, VEGF e VEGFR2 (real-time
PCR quantitativo)
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Terapia alvo e marcadores preditivos:
 anti-HER2 (trial fase II multicêntrico):
resposta parcial (59%) ou completa (11%)
em 70% dos pacientes (n=44) com
carcinoma avançado HER2+ (FISH ou IHC);
MOS: 14,1 meses (Hussain et al.)
Hussain MH et al; National Cancer Institute. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin, and
gemcitabine in advanced human epidermal growth factor receptor-2/neu-positive urothelial
carcinoma: results of a multicenter phase II National Cancer Institute trial. J Clin Oncol.
2007;25(16):2218-24.
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Terapia alvo e marcadores preditivos:
 anti-EGFR
 cetuximab: trial fase II randomizado em
andamento
 lapatinib (EGFR/HER2): vantagem terapêutica
em tumores EGFR+ ou HER2+ por IHC (Wülfing
C et al.)
Wülfing C et al. A single-arm, multicenter, open-label phase 2 study of lapatinib as the
second-line treatment of patients with locally advanced or metastatic transitional cell
carcinoma. Cancer. 2009;115(13):2881-90.
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Terapia alvo e marcadores preditivos:
 anti-VEGF
 bevacizumab (trial fase II inicial): resposta
objetiva em 2/3 dos pacientes com doença
metastática (combinado a gemcitabine e
carboplatin); resposta completa: 14%
 outros estudos com bevacizumab em andamento
Hahn NM et al; Hoosier Oncology Group. Phase II trial of cisplatin, gemcitabine, and
bevacizumab as first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Hoosier Oncology
Group GU 04-75. J Clin Oncol. 2011;29(12):1525-30.
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Terapia alvo e marcadores preditivos:
 anti-VEGFR2 e anti-PDGFRB
 sunitinib (trial fase II com 77 pacientes):
benefícios clínicos em 1/3 dos pacientes
Bradley DA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial of maintenance
sunitinib versus placebo after chemotherapy for patients with advanced urothelial
carcinoma: scientific rationale and study design. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(7):460-3.
Bexiga urinária
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL
 Biomarcadores futuros:
 E-caderina e N-caderina: adesão celular
 HIF-1a, HIF-2, CAIX: moduladores de
angiogênese
 mTOR
 Amplificação de Aurora-A (FISH)
Take home message
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic
genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
Take home message
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic
genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
Câncer urológico
ADENOCARCINOMA DE
PRÓSTATA
Próstata
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Identificação de parâmetros
clinicopatológicos e moleculares para
identificação de pacientes com
adenocarcinoma de próstata:
 biologicamente “importante”: indicação de
tratamento
 biologicamente “insignificante”: indicação
de “proactive surveillance”
Próstata
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Biópsia prostática por agulha: “gold standard”
para diagnóstico (PSA elevado e/ou toque retal
positivo)
 Parâmetros clinicopatológicos relevantes:
 estadiamento clinicopatológico
 grau histológico de Gleason
 níveis de PSA sérico
Próstata
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic
genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
Próstata
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Alterações cromossômicas:
 rearranjo cromossômico recorrente TMPRSS2-ETS




TMPRSS2-ERG
TMPRSS2-ETV1
TMPRSS2-ETV4
potencial valor para diagnóstico molecular e como
eventual alvo terapêutico
Tomlins SA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor
genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.
>50%
Próstata
Rearranjo ERG - FISH
21q22.2-22.3
http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008
Próstata
Rearranjo ERG - FISH
http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008
Próstata
Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC
 Anticorpo monoclonal anti-proteína ERG
 alta correlação entre superexpressão de ERG pela
IHC e o “status” da fusão de ERG (sensibilidade e
especificidade >86%)
 custo menos elevado em comparação à técnica de
FISH
Próstata
Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC
ERG -
ERG +
Próstata
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Alterações cromossômicas:
 deleção PTEN (FISH e IHC)
 cerca de 30% dos carcinomas de próstata
 ativação da via mTOR
 associação com pior prognóstico
Tomlins SA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor
genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.
Próstata
Deleção PTEN - FISH
http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/vysis-pten-cep-10fish-probe-kit.html
Próstata
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Biomarcadores em potencial:
 Ki-67 (proliferação celular), p27 e p53
(IHC): recorrência bioquímica pósprostatectomia radical
 mTOR: uso de análogos da rapamicina em
investigação
Próstata
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Dados genômicos (“gene expression”):
 MUC1: alta expressão em tumores
agressivos
 AZGP1: alta expressão em tumores com
evolução favorável
Lapointe J et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant
subtypes of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(3):811-6.
Próstata
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Dados genômicos (“gene expression”):
 grupos prognósticos distintos:
 prognóstico favorável: deleção de 5q21 e 6q15
 prognóstico desfavorável: deleção de 8p21
(NKX3-1) e 10q23 (PTEN) e amplificação 8q24
(MYC)
Lapointe J et al. Genomic profiling reveals alternative genetic pathways of
prostate tumorigenesis. Cancer Res. 2007;67(18):8504-10.
Take home message
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
 Fusão TMPRSS2-ERG (FISH e IHC)
 Deleção PTEN (FISH e IHC)
Câncer urológico
CARCINOMA DE
CÉLULAS RENAIS
Rim
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
 Parâmetros prognósticos estabelecidos:
 estadiamento pTNM
 grau de Fuhrman
 subtipo histológico
 outros: “performance status” (ECOG),
hemoglobina, DHL
Rim
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
 Biomarcadores em investigação:
 via mTOR (temsirolimus)
 perda de PTEN e da expressão nuclear de phosAkt
 superexpressão phos-S6k e phos-Akt
citoplasmática
PIOR PROGNÓSTICO
Rim
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
 Biomarcadores em investigação:
 baixa expressão de CAIX
 Ki-67 elevado
 superexpressão de VEGF (bevacizumab) e
HIF1A
 perda da expressão de p27 (Kip1)
PIOR PROGNÓSTICO
Rim
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
 Biomarcadores em investigação:
 EGFR: panitumumab, gefitinib, erlotinib
 outros inibidores de tirosino-quinase:
sunitinib e sorafenib (resultados
promissores)
Take home message
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic
genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
Rim
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
 Grupo de neoplasias com rearranjo do
gene TFE3 (Xp11.2)
 Múltiplos parceiros envolvidos: ASPL,
PRCC, PSF, CLTC, entre outros
Rim
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
 Subtipo mais comum na população
pediátrica (adultos: 1,6-4,2%)
 História prévia de Qt: 15% dos casos
Rim
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
 Radiologia: calcificação psamomatosa
comum
 Evolução clínica: dados escassos
 em adultos: evolução clínica ruim
 crianças: prognóstico melhor
Rim
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
 Diagnóstico:
 presença de células claras e arquitetura
papilífera; calcificação psamomatosa
 IHC: CK7-/focal, AMACR (P504S)+, PAX8+,
TFE3+, marcadores melanocíticos -/+
 FISH: rearranjo TFE3 (IHC duvidosa)
Rim
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
MORFOLOGIA E IHC
H&E
TFE3
Rim
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
ASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
FISH
http://www.kreatech.com/products/repeat-freetm-poseidontm-fishprobes/solid-tumors/tfe3-xp11-break.html
Obrigado