Estudo do potencial antiproliferativo de
plantas do nordeste brasileiro sobre
células tumorais
Ilhéus , 30 de outubro de 2014
HEMERSON IURY FERREIRA MAGALHÃES
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
INTRODUÇÃO
- CÂNCER
“Proliferação celular anormal, cujo crescimento
ultrapassa e não é coordenado com o dos
tecidos normais, persistindo mesmo depois da
interrupção dos estímulos que deram origem à mudança.”
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
(WILLIS, 1952; KUMAR et al., 2005)
Marcadores do câncer
HANAHAN; WEINBERG, 2000
CARCINOGÊNESE versus PROGRESSÃO TUMORAL
Carcinógenos
Célula Transformada
Célula
Normal
Neovascularização
Células
neoplásicas
Tumor
Embolização
Invasão dos Vasos
Extravasamento
Adesão ao Endotélio
Metastização
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
(KUMAR et al., 2005)
ABORDAGENS ANTI-CÂNCER
CIRURGIA
Remoção da massa tumoral
RADIOTERAPIA
Mata rapidamente células tumorais em divisão,
incluindo células tumorais nos tecidos adjacentes
QUIMIOTERAPIA
Mata rapidamente células em divisão
(tumorais e sadias)
TERAPIA
HORMONAL
Inibe o crescimento e sobrevivência
de células tumorais hormônio-dependentes
TERAPIA
DIRIGIDA
Inibe especificamente os processos
necessários para crescimento da célula tumoral
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
(RIBEIRO, 2004)
POR QUE PESQUISAR NOVAS
ESTATÉGIAS FARMACOLÓGICAS
PARA O ANTICÂNCER?
 Segunda causa de morte: Em 2014 teremos mais de 576.000
novos casos no Brasil;
 26 milhões de casos novos e 17 milhões de mortes por ano
em 2030;
 Resistência
das
células
tumorais
aos
quimioterápicos
anticancer;
 Elevada toxicidade das drogas atualmente usadas na
terapêutica.
 Inespecificidade pelas células tumorais.
FONTES NATURAIS
Organismos Marinhos
Plantas
Processamento
Fracionamento
bioguiado
Fungos
Bactérias
Elucidação estrutural
ANOS...
Novos compostos
MILHÕES...
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
(ROCHA et al., 2001; NEWMAN et al., 2003; BUTLER, 2004; SRIVASTAVA et al., 2005)
Origem de Novos Medicamentos
Modelagem Molecular
Síntese
Prospecção
OS PRODUTOS NATURAIS X CÂNCER
 A maioria
(60%)
dos
fármacos
Vinca rosea
anticâncer introduzida na terapêutica
nas últimas décadas tem sua origem
nos produtos naturais
Taxus brevifolia
Camptotheca accuminata
NEWMAN; CRAGG,. 2007, HARVEY, 2008
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
DESENVOLVIMENTO CRONOLÓGICO
Topotecan *
Docitaxel *
Paclitaxel *
Carboplatina
Etoposide *
Cisplatina
20
15
Dacarbazina
Doxorrubicina
10
5
Citarabina
Vincristina *
5-Fluorouracil
Vinblastina *
Clorambucil
Metotrexate
N-mostarda
1950
1960
1970
*
Estes medicamentos
movimentam anualmente
um mercado de cerca de
60 bilhões de dólares.
1980
Ano de introdução
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
1990
2000
PINTO, et al.,2002
Drogas Anti-câncer originadas de Plantas
paclitaxel
Drogas Anti-câncer originadas de Plantas
DE ALMEIDA et al., 2005;SNCI, 2009; BIALLY., 2009
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
Drogas Anti-câncer originadas de Plantas
 O arsenal terapêutico contra o câncer, para vários
tumores sólidos ainda não dispõem de tratamento
adequado.
A
monoterapia
apresenta
apenas
resposta parcial em 15% a 20% dos
casos
 A morbidade associada aos quimioterápicos ainda é um
obstáculo significativo.
COSTA –LOTUFO et al., 2010
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
Drogas Anti-câncer originadas de Plantas
 A busca de novas alternativas medicamentosas para
melhorar
a
eficácia
do
tratamento
de
doenças
neoplásicas avançadas.
COSTA –LOTUFO et al., 2010
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
Drogas Anti-câncer originadas de Plantas
 Controle do ciclo celular
 Inibição da neovascularização tumoral,
 Indução de rediferenciação
 Acionamento do mecanismo apoptótico
 Introdução de velhos fármacos para novos alvos terapêuticos
DE ALMEIDA, et al., 2010; LÓPEZ, 2012
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
PROSPECÇÃO NA BUSCA DE
MOLÉCULAS ANTICANCER
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
COSTA –LOTUFO et al., 2010
PLANTAS ESTUDADAS ORIUNDAS
DO NORDESTE BRASILEIRO
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
O semi-árido e a Caatinga
• “Floresta branca” ou “floresta aberta
1,539,000 km2 - Região Nordeste;
• Caatinga abrange - 900.000 km2
(70%);
• Região biogeográfica com alto grau
de endemismo;
• Por exemplo:
Auxemma
(Boraginaceae),
Apterokarpos (Anacardiaceae),
Neoglaziovia (Bromeliaceae)
Physalis (Solonaceae)
(Lemos; Rodal 2002, Sampaio 2002, Santos et al., 2008
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
ALGUMAS PLANTAS DO NORDESTE BRASILEIRO
Auxemma oncocalyx
Nome popular: Pau-branco
Uso popular: anti-séptico e cicatrizante
Estudos químicos: Terpenos, quinonas e
hidroquinonas com esqueleto de C16
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
ALGUMAS PLANTAS DO NORDESTE BRASILEIRO
Substâncias já descritas presentes em Auxemma oncocalyx
O
1
CH3O
9
9a
2
3
O
OH
12
8
CH3O
6
8a
7
4a
4
O
10
10a
5
11
O
OH
O
CH3O
Oncocalixona A
O
OAc
Oncocalixona C
CH3O
O
OH
O
OH
O
CH2OAc
CH3O
CH3O
O
Cl
O
CH2OAc
8,11-O-diacetiloncocalixona A
OH
6-cloro-oncocalixona A
11-O-acetiloncocalixona A
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
ALGUMAS PLANTAS DO NORDESTE BRASILEIRO
Atividade citotóxica de substâncias presentes em A.oncocalyx
Tabela 1. Atividade citotóxica da oncocalixona A e seus derivados.
Compostos
Oncocalixona A (1)
6-Cloro-oncocalixona A (2)
8-O-Acetil-oncocalixona A (3)
CI50 * ( g/mL)
SW1573 (lung)
CEM (leukemia)
4.9 + 1.5
1.4 + 0.5
3.3 + 0.7 **
2.0 + 0.2
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
4.7 + 0.1
3.3 + 0.4
ALGUMAS PLANTAS DO NORDESTE BRASILEIRO
Atividade antitumoral de substâncias presentes em A.oncocalyx
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
CAPARIA BIFLORA L.
Biflorina
 O-naftoquinona prenilada
 Possui potente atividade citotóxica por
dano oxidativo, induzir diferenciação
celular,
 Inibe colonização de B16F10,
 Mostrou potencial anti-metastático,
 Não apresentou potencial mutagênico.
VASCONCELLOS et al., 2005. 2007
CAPARIA BIFLORA L.
CAPARIA BIFLORA L.
VASCONCELLOS et al., 2007
CAPARIA BIFLORA L.
VASCONCELLOS et al., 2007
CAPARIA BIFLORA L.
Pisosterol
Pisolithus tinctorius
 Apresentou atividade microbicida;
 Possui potente atividade citotóxica in vitro e in vivo,
 Induz diferenciação em linhagens leucêmicas (HL-60)
 Diminuiu de 99% para 10% a amplificação gênica no cromossomo 8
(8q24) - relacionado a proliferação celular.
VASCONCELOS et al., 2007; BURBANO et al., 2009
TABEBUIA AVELLANEDAE
Lapachol
 Inibe a oxidação e a fosforilação
mitocondrial
 Atividade antitumoral in vivo
 Melhor
índice
comparação
a
terapêutico
antineoplásicos
consagrados.
Tabebuia avellanedae
ARAUJO et al., 2002
em
já
TABEBUIA AVELLANEDAE
TABEBUIA AVELLANEDAE
 Os derivados do lapahol como a βlapachona além de atividade citotóxica
pode atuar como um imunoestimulante
para atuar contra as células tumorais.
CALOTROPIS PROCERA Ait
Nome popular: Ciúme, leiteiro
Uso
popular:
anti-helmintico,
antiespasmódico, antiemético.
Estudos químicos: proteínas do látex,
glicosídeos flavônicos, cardiotônicos
(calotropin, calotoxin, calactin, uschari
din
e
voruscharin),
esteróides e polifenôis.
Calotropis procera Ait
triterpenos,
CALOTROPIS PROCERA Ait
 A fração proteica do látex apresentou citotoxicidade para algumas
linhagens tumorais IC50 que variam 0,42-1,36 µg / ml ;
 PL interferiu na atividade da topoisomerase I agindo sobre o DNA de
células HL-60. .
OLIVEIRA et al., 2007
CALOTROPIS PROCERA Ait
MAGALHÃES et al., 2010
CALOTROPIS PROCERA Ait
MAGALHÃES et al., 2010
CALOTROPIS PROCERA Ait
MAGALHÃES et al., 2010
Casearia sylvestris Swarts
Família Flacourtiaceae
Gênero Casearia
Nome popular: Café-bravo, erva-de-lagarto
•
Repelente e antiinflamatória
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lepra e outras doenças de pele (HEGNAUER, 1966)
Antitumoral (ITOKAWA et al., 1988, 1990)
Antiinflamatória (RUPPELT et al., 1991; BORGES et al., 2000; ESTEVES et al., 2005 )
Neutralização de venenos de cobras (BORGES et al., 2001)
Anti-fúngica (OBERLIES et al., 2002)
Anti-ulcerativa (BASILE et al., 1990; SERTIÉ et al., 2002)
Citotóxica (ITOKAWA et al., 1988, 1990; MORITA et al., 1991; CARVALHO et al., 1998; OBERLIES et al., 2002)
Inibição na produção de NO (NAPOLITANO et al., 2005)
Protozoários tripanossomatídeos (MESQUITA et al., 2004)
Antimicrobiana, antioxidante (OBERLIES et al., 2002; MENEZES et al., 2004; MOSADDIK et al., 2004)
(BEUTLER et al., 2000)
Casearia sylvestris Swarts
25 clerodanos diterpenos
16
12
11
H
RR1
1
2
10
8
3
5
7
R
H
R32C
O
18 O
S
19
6
13
17 14
9
4
Casearia sylvestris
20
CH
R
4 3
CH33
OR
15
Casearinas
OR35
CH
Esqueleto básico
Hidroxilação ou O-metilação na posição 2
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
(MORITA et al., 1991)
- Analisando as relações de Estrutura-Atividade...
16
12
11
20
H
RR1
1
10
3
8
5
4
R
H
R32C
O
15
7
S
19
18 O
ANEL DIACETÁLICO
17 14
9
2
13
6
CH
R
4 3
CH33
OR
C-18 e C-19
OR35
CH
Potencial citotóxico
CH3
CH3
CH3
CH3
H
H3C
O
CH3
CH3
H
H3C
CH2
O
CH2
O
O
O
O
O
H3C
O
CH3
O
O
O
CH3
Casearina L
Casearina
O
H3C
CH2
O
H3C
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
O
CH3
Casearina
U
Casearina U
H3C
O
O
O
O
O
CH3
Casearina X
Casearina X
CH2
O
O
O
O
O
H3C
O
O
O
O
OAc
O
H3C
CH2
O
CH3
O
CH3
H
O
OH
OH
OAc
OAc
O
CH3
CH3
H
CH3
H
H3C
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
H3C
CH3
O
O
CH3
Casearina
Casearina Y Y
Casearina L
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
(TINIINIS, 2006)
- Analisando as relações de Estrutura-Atividade...
16
12
11
H
RR1
1
2
R
H
R32C
O
18 O
ANEL DIACETÁLICO
8
5
4
13
17 14
9
10
3
20
7
S
19
6
CH
R
4 3
CH33
OR
15
C-18 e C-19
OR35
CH
Menor citotoxicidade
CH3
CH3
CH3
CH3
H
O
H3C
O
CH3
O
ANEL
DIACETÁLICO???
CH3
O
OH
CH2
OH
O
O
Ácido Hardiwickiico
Casearina
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da
Paraíba- U degradada
UFPB
(TINIINIS, 2006)
Cas U 25 mg/kg/dia
Testes de Citotoxicidade in vitro
v.o.
CH3
CH3
H
H3C
O
CH3
O
CH2
Hidrólise ácida – pH estomacal
OH
O
O
Casearina U degradada
Casearina
U degradada
Abertura do anel diacetálico
formado pelos
carbonos C-18 e C-19
CH3
CH3
H
H3C
O
CH3
O
CH2
OH
O
O
O
H3C
O
O
CH3
Casearina U U
Casearina
Responsável pela ausência de atividade
Antitumoral (TININIS, 2006)
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
CH3
CH3
H
H3C
O
CH3
O
CH2
OH
O
O
Casearina U degradada
Casearina
U degradada
CH3
CH3
H
H3C
O
CH3
O
OH
O
O
O
H3C
CH2
O
O
CH3
Casearina U U
Casearina
- IMPORTÂNCIA
 pH na degradação da molécula de Cas U
 Anel diacetálico
Atividade citotóxica
Interfere na polaridade da molécula
Capacidade de transpor a membrana plasmática
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
(TININIS, 2006)
Piper tuberculatum L.
• Alcalóide/amida
isolado
de
plantas (pimentas) do gênero
Piper.
O
O
H3CO
N
H3CO
OCH3
• Atividade farmacológica:
•
•
•
•
•
•
Antifúngica
Antiagregante plaquetário
Leishmanicida
Ansiolítica e antidepressiva
Espasmolítica
Citotóxica
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
Piper tuberculatum L.
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
BEZERRA et al., 2006
Piplartina
• Citotóxico para várias linhagens tumorais humanas;
• Inibição do desenvolvimento dos ovos de ouriço do mar;
• Inibição da síntese de DNA e indução de morte celular por
ambas as vias, apoptose e necrose;
• Inibição do desenvolvimento do tumor sarcoma 180 em
camundongos transplantados;
BEZERRA et al., 2005; 2006; 2007; 2008;
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
Physalis angulata L.
 Physalis angulata L. (Camapu)
Apresenta: 120 espécies com reputado
valor etnofarmacológico;
 Uso Popular: suas propriedades
• Anticâncer;
• Antileucêmicas;
• Antipiréticas;
• Imunomodulatória
 Tratamento
de
malária,
asma,
hepatite, dermatite, reumatismo, dentre
outros
(CHIANG et al., 1992a; 1992b; LIN et al., 1992; )
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
Espécies
Emprego etnofarmacológico
Referências
P. angulata
No tratamento de diabetes, malária, hepatite,
doenças de pele e reumatismo. È utilizada ainda
como diurético, antiinflamatório, desinfetante,
sedativo, antifebril e antivomito.
Lorenzi, 2002.
Wu et al., 2004
Tomassini, 2000
P. alkekengi
Expectorante, antitussígeno, diurético e
anti-tumoral.
Basey et al., 1992.
P. chenopodifolia
Contra infecções gástricas e respiratórias,
febres e diabetes.
Maldonado et al., 2004.
P. minima
Recomendada como diurético, tônico e purgativo
e no tratamento de inflamações da pele.
P. philadelphica
P. pubescens
P. peruviana
Sinhá et al., 1987.
No
tratamento
de
desordens
gastrintestinais, lepra, purificação do
sangue e como um antídoto contra veneno.
Su et al., 2002
No tratamento de diabetes, malária, hepatite,
doenças de pele e reumatismo. È utilizada ainda
como diurético, antiinflamatório, desinfetante,
sedativo, antifebril e antivomito.
Lorenzi, 2002
Indicada no tratamento de câncer, leucemia,
malária, asma, hepatite, dermatites, reumatismo e
como um agente antimicrobiano, diurético e
antipirético.
Wu et al., 2004.
FITOCOMPOSTOS OBTIDOS DA P. ANGULATA L.
O
O
CH3
O
O
O
HO
CH3
O
CH3
O
O
OH
OH
Fisalina D
H
O
O
CH3
O
O
CH3
O
CH3
HO
CH3
O
O
O
Fisalina B
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
FITOCOMPOSTOS OBTIDOS DA P. ANGULATA L.
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
FITOCOMPOSTOS OBTIDOS DA P. ANGULATA L.
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
FITOCOMPOSTOS OBTIDOS DA P. ANGULATA L.
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da Paraíba- UFPB
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
CONSIDERAÇÕES FINAIS

As conquistas e o progresso da pesquisa de produtos naturais já fazem
honrado o seu lugar na indústria farmacêutica, e o desafio de encontrar a
molécula “ideal” e novas alternativas terapêuticas, principalmente para o
tratamento do câncer ;
Métodos inovadores para suprimento de substâncias .
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB
OBRIGADO!!!
Prof. Hemerson Iury - Universidade Federal da ParaíbaUFPB