Juliana Arantes de Souza
Raiene Barbosa de Morais
Orientadores: Dr. Paulo R. Margotto
Dra Melina S. Brawerman
(Hematologista Pediátrica)
Internato ESCS-HRAS/SES/DF
14/09/2009
Identificação:
ISS, feminina, 2 dias de vida, natural e
procedente de Unaí ( MG ), data de entrada:
12/05/09.
 Queixa principal:
“ Cianose e dificuldade para mamar”
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RN encaminhada de Unaí-MG, com 24 horas
de vida e história de cianose sem relação com
choro ou mamada , revertida com
administração de oxigênio e estigmas de
trissomia do 21
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Nascida de parto normal, as 00:10 h do dia 11/05/09,
com IG de 37 semanas e 5 dias, peso: 3380g, E: 53 cm,
PC: 35 cm, APGAR 8, chorou ao nascer. Não fez teste
do pezinho.
Mãe G1P1A0, 41 anos. Sangramento no 3º mês de
gestação em pequena quantidade durante 1 semana.
Fez uso de Dactil. Fez acompanhamento pré-natal.
USG gestacional normal. Sorologias normais. TSM: A+
Pai 30 anos hígido. Pais não consangüíneos.
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BEG, corada, pouco pletórica, ictérico zona IV, flácido ,
hipoativo, reativo ao manuseio, fácies sugestiva de
trissomia do 21.
FC: 110 bpm, FR: 62 ipm
ACV: RCR em 2T, BNF, desdobramento fisiológico de
B2, ss em Fp (++/6+), pulsos periféricos palpáveis nas
4 extremidades.
AR: MVF sem ruídos adventícios.
ABD: globoso, flácido, fígado a 4 cm de RCD, ausência
de esplenomegalia.
Fontanela normotensa.
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RNT
Síndrome de Down
Icterícia
Cardiopatia
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Solicitado: Hemograma, Bilirrubinas, TORCHS,
RX de tórax, ecocardiograma, parecer da
genética e da cardiologia
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Leucócitos: 8.000
(25.600)
Neut: 70 %
Bast: 4 %
Meta: 1 %
Mielo: 2 %
Linf: 18 %
Eos: 1 %
Mono : 4 %
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GV: 4.94
HGB: 19.9
HTC: 53,4 %
VCM: 107
HCM: 39,8
Plaq:
Foram observados 20
eritroblastos/100
leucócitos contados
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Ca: 9,4
BT: 17,7
BD: 0,6
BI: 17,1
TGO: 64
TGP: 24
Na, K, e Cl: normais
Albumina: 3,7
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Leucócitos: 21.700
Neut: 34 %
Bast: 2 %
Blastos: 30 %
Linf: 32 %
Eos: 2 %
Plaq: 122.000
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Obs: Discutido o
caso com a Dra
Melina do Hospital
de Apoio que
sugeriu hipótese de
Eritropoiese
Ineficaz, realizar
mielograma.
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Leucócitos: 22.500
Neut: 48 %
Bast: 2 %
Mielo: 1 %
Blastos: 20 %
Linf: 23 %
Eos: 1 %
Plaq: 193.000
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Leucócitos: 12.000
Neut: 41%
Bast: 0 %
Mielo: 2 %
Blastos: 13 %
Linf: 26 %
Eos: 2 %
Plaq: 182.000
Ecocardiograma. Foramen oval patente e PCA,
fisiológicos para a faixa etária.
 Sorologias:
Toxo: IgG e IgM –
CMV: IgG 5,7 UI/ml e IgM –
VDRL: NR
 Cariótipo: 47, XX, +21
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Medula óssea normocelular, pobre em espículas, componente
dilucional presente
Série eritróide: 12 % dos elementos
Série granulocítica: 55,5 % dos elementos com dispoiese
positiva.
Relação G : E = 4,5 : 1
Série linfomonoplasmocitária: Li-19,5
Presença de 13 % de células blásticas caracterizadas por
polimorfismo, visualizado céls jovens com volume
moderado.Núcleo regular, citoplasma moderado a escasso,
com basofilia moderada, algumas céls apresentando projeções
citoplasmáticas.Outra população celular de volume
moderado, núcleo regular, cromatina heterogênea, citoplasma
escasso.
Série megacariocitica: não foram visualizados.

Recebeu alta no dia 22/05/2009 para
acompanhamento no Hospital de Apoio com a
Dra S. Brawerman
Juliana Arantes de Souza
Raiene Barbosa de Morais
Coordenador:Paulo R. Margotto
Drs. Paulo R. Margotto. Dda Juliana, Dda Raiene Walkyria
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A Leucemia Transitória da Síndrome de Down ( LT-SD)
foi inicialmente descrita em 1954.
Há controvérsias quanto a classificação desta desordem,
mas existem razões para considerá-la uma leucemia com
alta taxa de regressão espontânea ao invés de uma
desordem mieloproliferativa.
20 a 30% desenvolvem recorrência de leucemia não
transitória ( geralmente leucemia aguda
megacarioblástica: LMA-M7) em 3 anos.
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Foi relatado que mutações somáticas no GATA1
localizado no cromossomo X estão presentes tanto em
blastos de LT quanto em LMA-M7 de crianças com
Síndrome de Down (SD).
O GATA1 é um fator de transcrição e está presente na
diferenciação normal das linhagens eritróides e
megacariocíticas. O modo pelo qual as alterações no
GATA1 contribuem para a leucemia ainda é
desconhecido.
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Representa menos de 5% de todas as síndromes
mielodisplásicas/mieloproliferativas pediátricas.
Incidência na SD: 10 %
Predomínio masculino ( 1,6 a 2 H : 1 M)
Apresentação: varia desde um quadro assintomático
até morte perinatal.
Sinais e sintomas: distensão abdominal, petéquias,
sangramento, icterícia, rash, sopro, desconforto
respiratório, ICC, RCIU, vômitos, diarréia, palidez,
hipoglicemia, hipotermia, infecção.
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Achados variáveis no hemograma: leucocitose,
variáveis números de blastos, basofilia,
trombocitopenia, anemia é incomum.
Achados variáveis no mielograma: megacariócitos
(normais, aumentados ou reduzidos, formas
displásicas), contagem diferencial de blastos menor
do que a do sangue periférico.
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Envolvimento hepático: em 15% pode
haver doença hepática fatal.Hepatomegalia
é uma característica da LT, mas doença
significativa é refletida por
hiperbilirrubinemia ( direta ) e mínima
elevação de transaminases. Colestase,
fibrose, necrose hepatocelular.
Manifestações cutâneas são incomuns:
pápulas, vesículas e pústulas associadas a
eritema, mimetizando eritema tóxico ou
herpes simples.
Há relato de casos hidrópsia em paciente
com LT-SD .
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Curso clínico: o desaparecimento dos blastos
ocorre em média 84 dias após o diagnóstico.
Preditores de mau prognóstico:
desenvolvimento intra-útero, leucocitose
acentuada no momento do diagnostico,
elevação de bilirrubinas e transaminases, e a
falência em normalizar o hemograma.
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Ótima resposta ao ARA-C ( citosinaarabinosideo)
Podem se beneficiar de quimioterapia:
pacientes com severo comprometimento
cardiorrespiratório acompanhado de
organomegalia e derrames, disfunção hepática,
e leucocitose acima de 100.000.
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Transient Leukemia (Transient Myeloproliferative Disorder, Transient
Abnormal Myelopoiesis)of Down Syndrome- David S. Brink, MD - From the
Departments of Pathology and Pediatrics, Saint Louis University School of
Medicine, Saint Louis, MO.
Prenatal Diagnosis of Transient Abnormal Myelopoiesis in a Down
Syndrome Fetus -Gwang Jun Kim, MD, Eun Sil Lee, MD - Korean J Radiol
2009;10:190-193 Received May 6, 2008; accepted after revision July 22, 2008.
Transient Myeloproliferative Disorder in Neonates With and Without
Down Syndrome A Tale of 2 Syndromes - Nataly Apollonsky, MD, Ashok
Shende, MD, Ihsane Ouansafi, MD, Judith Brody, MD,Mark Atlas, MD, and
Banu Aygun, MD
Insights into the manifestations, outcomes, and
mechanisms of leukemogenesis in Down
syndrome
Malinge S, Izraeli S, Crispino JD. Blood 2009; 113:2619-2628
Melina S. Brawerman
Síndrome de Down (DS) ou trissomia constitucional do 21
–
–
–
Aneuploidia humana mais comum
Incidência: 1:700 nascimentos
Aproximadamente 80 fenótipos
• Sistema hematopoiético: macrocitose, contagem anormal de
plaquetas, prevalência aumentada de leucemia
Incidência aumentada de LLA e LMA em crianças com DS (20 e
500 vezes, respectivamente, em relação à população normal)
– Doença mieloproliferativa transitoria (TMD): 4-10% das crianças
com DS
–
• Caracterizada por megacarioblastos imaturos no fígado e sangue
periférico/proliferação clonal de blastos (medular; circulante)
• Auto índice de regressão espontânea
• Síndrome pré leucêmica →20% das crianças diagnosticadas com
TMD evoluem para LMA (4 anos).
Trissomia do 21 → relação direta e funcional na transformação
malígna das células hematopoiéticas.
– Risco diminuído para tumores sólidos
–
TMD
Schunk GJ, Lehman WL. (1954) – primeiro relato de leucemia
associada a DS
 Frequência desconhecida→ casos não diagnosticados
(frequência estimada inferior a 5%)


Associação entre mutação GATA1 e TMD ocorre no útero.
 Screening para mutação GATA1→ analise de sangue periférico
de RN com ou suspeita de DS→ real incidência de TMD
 Pine et al.(2007): mutação GATA1 em 3,8% das crianças com DS.
 Maior prevalência em RN hispânicos(2,6vezes)
 Prevalência predominante no sexo masculino
TMD
–
Manifestações:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
–
Infiltração e fibrose hepática
•
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–
–
secreção de citoquinas pelos megacarioblastos
Desenvolvimento completo da síndrome: 2ª-3ª semanas de vida
Testes laboratoriais:
•
•
–
Hidropsia fetal
Leucometria elevada com hepatomegalia
Retardo de crescimento intrauterino
Icterícia
Diátese hemorrágica
Comprometimento respiratório
Distensão abdominal/Ascite
Efusão pleural
Falência cardíaca/insuficiência cardíaca congestiva
Infiltração de pele
trombocitose ou trombocitopenia
Leucocitose com excesso de blastos
Esfregaço periférico: hemacias nucleadas, plaquetas gigantes e fragmentos de
megacariocitos, blastos basofilicos com projeções citoplasmáticas
Citometria de fluxo: CD33, CD34, CD41, CD61, “glicoporina A”; eventualmente
CD36 e CD37.
TMD
–
Diagnóstico diferencial (blastos persistem por semanas e
mutação GATA1 presente)
• Reação leucoeritroblastica da prematuridade
• Sepse
• Asfixia
Detecção de mutação GATA1 em criança aparentemente
normal→ análise citogenética para excluir mosaico.
– Massey et al.(2006): resolução espontânea com 3 meses de vida.
Apesar de estudo demonstrar mortalidade precoce (15-20%)
– Fatores de pior prognósticos:
–
• Leucometria elevada, prematuridade, falência hepática severa
manifestada por aumento da icterícia e diátese hemorrágica e
falha da remissão espontânea no 1º trimestre
DS – LMA
Maior prevalência em crianças com idade igual ou inferior a 4
anos ( mais comum 2 anos)
– LMA em portadores de DS com mais de 4 anos→ GATA1
negativo
– Apresentação
–
• Fase mielodisplásica com trombocitopenia
• Aspirado de medula óssea vazio
• BMO: fibrose
–
TMD precedendo DS-LMA → dados incertos
• casos não diagnosticados de TMD.
–
Klusmann et al. (2008): melhor prognóstico para LMA
precedida por TMD, em comparação a novos casos de SDLMA.
DS – LLA
DS → risco elevado para LLA na infância
– Protocolos multicentricos de LLA → DS-LLA: 1-3% dos
pacientes
– Idade de apresentação e fenótipo semelhantes a LLA
comum (maior prevalência aos 5 anos)
– Clinicamente indistinguível da LLA comum
– Trissomia / tetrassomia do 21
–
• Alteração cromossômica adquirida mais comum
• Leucogênese facilitada
–
Imunofenotipagem
• LLA pré B
• CD 10, CD19, CD 79a positivos
DS – LMA

bom prognóstico
 Protocolos atuais →80% de cura

Blastos sensíveis a diversos quimioterapicos
 Maior sensibilidade a citarabina (ara-c)
 Efeito da mutação GATA1 e trissomia 21 nos niveis da
enzima”metabolizadora da citarabina”

Ainda em investigação
 Tratamento de TMD com baixas doses de citarabina
preveniria DS-LMA?
 Tratamento de pacientes sem manifestações clinicas
aparentes, portadores de mutação GATA1, em remissão de
TMD, preveniria desenvolvimento de DS-LMA?
DS-LLA



Prognóstico menos favorável em comparação a DSLMA
Maior sensibilidade ao efeito tóxico do methotrexete
Em decorrência ao excesso de atividade do
transportador de folato produzido por gene do
cromossomo 21
Associação entre DS e leucemias

Modelos genéticos
 Patogenese multifatorial
 Interrelação
 Tempo (início – intraútero x lactente)
 Espaço (progenitores hepáticos)
Contribuição – oncogênica na associação entre DS e
leucemias

Relação bem estabelecida com trissomia do 21

Novos estudos
 Outras mutações associadas com evolução de leucemia em
pacientes com DS
 DS-LLA → JAK2
 DS-LMA →JAK3
Evolução – DS-LMA
– Patogênese da DS-LMA
• Mutação GATA1 em TMD e DS-LMA
– Deleção, inserção e mutações pontuais agrupadas no exon 2
» Bloqueio na expressão do comprimento total da proteína
» Expressão de pequena isoforma – GATA1s
• Desenvolvimento de leucemia não observado em pacientes com
mutação germinativa análogas sem história de trissomia do 21
–
Relação entre trissomia do 21 e mutação GATA1 com TMD e DSLMA.
• Permanece ainda obscuro se as duas alterações são suficientes para
o seu desenvolvimento
–
Outras possíveis mutações ainda indeterminadas
• TP53 ?
• FLT3 ?
Evolução – DS-LLA
 Cromossomo X extra
 25-50% dos pacientes
 Alteração citogenética mais frequente
 Cópias nos cromossomos 6; 21; X
 Ocasionalmente nos cromossomos 10; 14; 17; 18

Combinação entre trissomia do 21 e cromossomo X extra
 Comumente observada em pacientes com DS-LLA
 Relação não estabelecida entre genes do cromossomo 21 e
cromossomo X.
 Maior frequencia em pacientes DS-LLA, em comparação a
LLA sem DS

Outras alterações observadas
 t(8;14)
 del(9p)
DS-LLA
Cromossômico
t(12;21)(p13;q22)
t(8;14)(q11;q32)
del(9p)
add(X)
Intragênicos
JAK2 (ΔIREED, R683S, R683G, R683K)
PTPN11(E76K)
RAS (G21D)
TMD
Intragênicos
GATA1
JAK3
TP53
DS-LMA
Cromossômico
Trissomia 8
Monossomia 7/Del(7q) – completa ou parcial
Intragênico
GATA1
JAK2
JAK3
FLT3
TP53
Correlação trissomia do 21 e doenças hematológicas

Elevada incidência de leucemia em pacientes com DS

Relação entre TMD/DS-LMA e trissomia do 21

Trissomia/tetrassomia do 21 presentes em blastos de
diferentes tipos de leucemia
Influência da trissomia do 21 na hematopoiese, durante a
gestação

Origem da TMD em progenitores do fígado (fetal) restrita a
pacientes com DS

Desenvolvimento de mautação GATA1 em embriões com
idade inferior a 21 semanas
TMD e DS-LMA

Influência de diversos eventos gênicos

Trissomia do 21; mutação GATA1

Pontos comuns para ambas formas de leucemia
 Mutação JAK2 e trissomia do 21.
Questões ainda não esclarecidas

Trissomia do 21
 Embora a trissomia do 21 represente papel importante no
desenvolvimento das leucemias, os genes específicos responsáveis no
processo ainda permanecem obscuros

Hsa21
 Qual o papel do gene Hsa21 na incidência de LMA e LLA em
pacientes com DS?
 Mutações secundárias responsáveis por essa diferenciação (LMA vs.
LLA)?

Necessidade de outras mutações – ainda não identificadas – no
desenvolvimento de leucemia em pacientes com DS
MENSAGEM
Em todo RN com real suspeita de Síndrome de Down,
além do estudo genético e ecocardiográfico, solicitar avaliação
hematológica
(detecção de mutação GATA1)
-enviar ao Hospital de Apoio sangue colhido com heparina e sangue
colhido com EDTA
-enviar um esfregaço sanguineo