Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos
&
Mecanismos de Resistência Bacteriana
Profa. Cláudia R. V. de Mendonça Souza
Microbiologia Clínica
Depto. de Patologia
Universidade Federal Fluminense
CONCEITOS
 Antibiótico:
substância
produzida
naturalmente por microrganismos capaz
de inibir ou
destruir outros microorganismos.
 Antimicrobiano: substância (natural ou
química) com ação inibitória contra
bactérias.
 Quimioterápico: substância sintética, com
ação inibitória contra microrganismos,
vírus ou células neoplásicas.
Espectro de ação

Estreito: contra Gram positivas (penicilinas
naturais, glicopeptideos); contra Gram negativas
(polimixinas).

Amplo: contra Gram positivas e negativas
(tetraciclinas,
sulfas,
cefalosporinas,
carbapenêmicos...).
FATORES QUE INTERFEREM NA AÇÃO DO ANTIMICROBIANO
A
partir
dos
estudos
farmacodinâmicos
antimicrobianos podem ser classificados em:
os
 Tempo-dependentes
 Concentração-dependentes
 Tempo-dependentes (vancomicina, b-lactâmicos):
 São aqueles que têm sua ação regida pelo tempo
de exposição das bactérias às suas concentrações
séricas e teciduais.
 A ação destes antimicrobianos independe dos níveis
séricos que atingem, mas dependem do tempo que
permanecem acima da concentração inibitória
mínima para o microrganismo em questão.
 Concentração ou dose-dependentes:
São aqueles que exibem propriedades de
destruição de bactérias em função da
concentração, isto é:
Quanto maior a concentração da droga, mais rápida a
erradicação do patógeno.
Aminoglicosídeos e Quinolonas
-----
(1910)
606:Salvarsan
Alexander Fleming – Descoberta da Penicilina (1928)
Florey & Chain – 1940
Produção da Penicilina
Streptomyces
Bacillus
Penicillium
Cephalosporium
1935
SULFONAMIDAS
MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
ANTIMICROBIANOS:
MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
 Inibição da síntese da parede celular
 Inibição da síntese de proteínas
 Inibição da síntese de ácidos nucléicos
 Alteração da membrana
 Alteração de via metabólica
Inibição da
Síntese da Parede Celular
N-Acetil-murâmico
N-Acetil-glicosamina
Ligações peptídicas
www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg
b-lactâmicos
Glicopeptídeos
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENÊMICOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
Inibição da
Síntese da Parede Celular
Os b-lactâmicos se ligam às PBPs (“Proteínas
Ligadoras de Penicilina”) impedindo as ligações
cruzadas da parede celular.
b-lactâmicos
PENICILINAS

Penicilinas naturais
- Penicilina G
- Penicilina V

Penicilinas semi-sintéticas
1. Resistentes à ação das b-lactamases
- Oxacilina
- Meticilina
2. De amplo espectro
- Ampicilina
- Amoxicilina

Associação de b-lactâmico + inibidor da b-lactamase
- Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin)
- Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn)
- Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
b-lactâmicos
CEFALOSPORINAS
1a Geração:
- Cefalotina (® Keflin)
- Cefalexina (® Keflex)
3a Geração:
- Cefotaxima (® Claforan)
- Ceftriaxona (® Rocefin)
- Ceftazidima (® Fortaz)
2a Geração:
- Cefoxitina (® Mefoxin)
- Cefuroxima (® Zinacef)
4a Geração:
- Cefpirona (® Cefron)
- Cefepima (® Maxcef)
b-lactâmicos
MONOBACTÂMICOS
- Aztreonam (® Azactam)
CARBAPENÊMICOS
- Imipenem (® Tienam)
- Meropenem (® Meronem)
- Ertapenem (® Invanz)
Glicopeptídeos
- Vancomicina (® Vancocina)
- Teicoplanina (® Targocid)
Inibição da
Síntese da Parede Celular
Os glicopeptídeos se ligam ao dipeptídeo terminal
(D-ALANINA/D-ALANINA), dos precursores do peptidioglicano
impedindo a formação das ligações cruzadas.
b-lactãmicos
Glicopeptideo
Inibição da
Síntese de Proteínas
Aminoglicosídeos
- Amicacina (®Amicacina)
- Arbecacina (®Harbekacin)
- Gentamicina (®Gentamicina)
- Netilmicina (®Netrocina)
Macrolídeos
- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)
- Claritromicina (® Klaricid)
- Azitromicina (® Zitromax)
Lincosaminas
- Lincomicina (® Frademicina)
- Clindamicina (® Dalacin C)
Tetraciclinas
- Doxiciclina (® Vibramicina)
- Minociclina (® Minomax)
Cloranfenicol
Glicilciclinas
- Tigeciclina (® Tigacyl)
Oxazolidinonas
- Linezolida (® Zivox)
Estreptogramina
- Quinupristina/dalfopristina (® Synercid)
- Pristinamicina (® Piostacina)
Inibição da
Síntese de Ácidos Nucleicos
Quinolonas
- Ácido nalidíxico (®Wintomylon)
- Ciprofloxacina (®Cipro)
- Norfloxacina (®Floxacin)
- Levofloxacina (®Levaquin)
- Gatifloxacina (®Tequin)
Rifampicina
(®Rifaldin)
Metronidazol
(®Flagyl)
Alteração da membrana externa
- Lipopeptídeos (ação contra Gram negativos)
- Polimixina B
- Colistina
Alteração de via metabólica
- Sulfametoxazol-trimetoprim
(®Bactrim)
Resistência Bacteriana

Intrínseca

Enterobactérias: penicilina G,
vancomicina, macrolídeos, linezolida ...

Proteus mirabilis: colistina, tetraciclina...

Enterococcus: cefalosporinas, aminoglicosídeos
(baixos níveis)...

Pediococcus e Leuconostoc: vancomicina.

Klebsiella spp: ampicilina, amoxicilina...
Resistência Bacteriana

Adquirida
Mutações
 Processos de Recombinação Genética
(Conjugação, Transformação e
Transducção)
 Transposição (transposons)

Modificação do Sítio de Ação
b-LACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
QUINOLONAS
Com a mudança estrutural do alvo, o antimicrobiano
perde a capacidade de se ligar ao sítio
Antibiótico
Sítio Modificado
Parede
Celular
Alteração estrutural do sítio de ação:
Ligação bloqueada
Interior da bactéria
Alteração de Acesso ao Sítio Alvo:
Diminuição da Permeabilidade
b-LACTÂMICOS
QUINOLONAS
Antibimicrobianos geralmente entram nas bactérias através de
canais protéicos (porinas) da parede celular de BGN
Antibiótico
Porina
Parede
Celular
Interior da bactéria
Alteração do Acesso ao Sítio Alvo:
Bombas de Efluxo
TETRACICLINAS
QUINOLONAS
MACROLÍDEOS
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o
antimicrobiano entra na célula, ele seja lançado para o meio externo
Antibiótico
Porina
Entrada
Saída
Cell wall
Interior da bactéria
Bomba Ativa
Inativação do Antibiótico
b- LACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
As enzimas destroem ou modificam o antimicrobiano
Antibiótico
destruído
Antibiótico alteredo,
Previne a ligação
Antibiótico
Enzyme
Sítio de Ação
Parede
Celular
Interior da bactéria
PRINCIPAIS MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA BACTERIANA
ENZIMA
ALTERAÇÃO
DO ALVO
PERMEABILIDADE
DIMINUIDA
BOMBA DE
EFLUXO
PRINCIPAIS PATÓGENOS ENVOLVIDOS COM RESISTENCIA
S. aureus resistente a meticilina: HA- MRSA, CA-MRSA
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina
Enterococcus resistente a vancomicina: VRE
Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae produtores de blactamases de espectro ampliado: ESBL
Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase: KPC
Pseudomonas aeruginosa produtora de metalo-beta-lactamase:
MbL
Acinetobacter produtor de carbapenemase (oxacilinases): OXAs
Resistência em S. aureus
 Década de 40: resistência a penicilina
Resistente a:
PRODUÇÃO DE bLACTAMASE
(Atualmente: >90%)
- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:
- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
Resistência em S. aureus
 Década de 60: resistência a meticilina
PRODUÇÃO DE PBP
ALTERADA: PBP2a
(gene mec A)
SCCmec (Cassete
Cromossômico
estafilocócico)
Resistente a:
- Oxacilina (MRSA/ORSA)
-TODOS os b-lactâmicos
- NOVA CEFALOSPORINA:
CEFTAROLINA (S)
 Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired).
- Cepas mais sensíveis às outras classes de antimicrobianos,
porém, geralmente mais virulentas (PVL)
Resistência em S. aureus
 Década de 90: resistência a vancomicina
 1996: VISA (Japão/EUA)
 2002: VRSA (EUA; gene vanA – 12 cepas até 2012)
 2013: Brasil (06/13 - São Paulo)
Epidemiological Alert:
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
27 June 2013
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS - VRE
Ocorrência de VRE no Brasil
 1996: primeiro relato de isolamento de amostras com
resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium
vanD
 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ e
Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ.
E. faecalis, vanA.
Distribuição temporal de amostras de Enterococcus
faecium
resistentes a vancomicina isoladas em
hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição
Bactérias Gram negativas
 Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli: ESBL e
KPC
 Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp.:
MbL (SPM) e OXA
 PRODUÇÃO DE b-LACTAMASES
 b- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, b-lactamases de espectro
estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)
• Classe B: Metalo-b-lactamase (carbapenemases)
• Classe C: b-lactamase cromossômica (plasmidial
em algumas espécies)
• Classe
D:
carbapenemases)
oxacilinases
(algumas:
Enzimas de amplo espectro: penicilinas de amplo espectro e cefalosporinas de 1ª geração
Enzimas de espectro estendido: cefalosporinas de 1ª, 3ª e 4ª e aztreonam
Metalo-b-lactamases: todos os b-lactâmicos com exceção do aztreonam
KPC: cefalosporinas de 1ª, 3ª e 4a geração e carbapenêmicos
Localizados em elementos genéticos móveis!
KPC: Detecção Laboratorial
Detecção de
Carbapenemases*
IPM
KPC:
K. pneumoniae
produtora
de ESBL
já tem
relatosfalso
em P.
* Amostras
hiperprodutoras
de AmpC
podeme dar
resultados
+ aeruginosa
Teste negativo
Teste positivo
CAZ
IPM
CAZ
IPM
Figura 2. Disseminação mundial das diferentes classes de
metalo-beta-lactamases
Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of b-lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.
Agência Nacional de
Vigilância Sanitária
COMUNICAÇÃO DE RISCO NO 001/2013 GVIMS/GGTES-ANVISA
Circulação de micro-organismos com mecanismo de resistência
denominado "New Delhi Metalobetalactamase" ou NDM no Brasil.
3 de abril de 2013
Providencia rettgeri
Conclusões
 Resistência microbiana é um problema global em
ascensão.
 A redução da emergência de cepas resistentes
e a prevenção da sua disseminação requer,
entre outras medidas:
uso criterioso dos antimicrobianos,
&
 aderência rigorosa às recomendações para o
controle de infecção hospitalar.
