Professor Herbert A. Trebien
Depto de Farmacologia - UFPR
Sífilis primária di
Cancro duro
da sífilis
primária no
homem
s
s
e
m
in
a
ç
ã
o
h
e
m
at
o
g
ê
ni
c
a
Sífilis secundária
Sífilis secundária com manchas tipo placa
na vulva da mulher
é a seqüência sífilis primária não tratada
erupção cutânea que aparece 1 a 6 m
após a lesão primária desaparecer
erupção vermelha rosácea em tronco e
membros, palmas das mãos e solas dos
pés, Em áreas úmidas do corpo se forma
uma erupção cutânea larga e plana
chamada de condiloma lata. Manchas tipo
placas podem aparecer nas mucosas
genitais ou orais.
paciente muito contagioso nesta fase
febre, garganta dolorida, mal estar, perda
de peso, anorexia, dor de cabeça,
meningismo, e linfonodomegalia.
Sífilis terciária
caracterizada por formação de
gomas sifilíticas, tumorações
amolecidas vistas na pele e
nas membranas mucosas, mas
que podem acontecer em
quase qualquer parte do corpo,
inclusive no esqueleto ósseo.
Outras características da sífilis
não tratada incluem as juntas
de Charcot (deformidade
articular), e as juntas de
Clutton (efusões bilaterais do
joelho). As manifestações mais
graves incluem neurosífilis e a
sífilis cardiovascular
Contexto inicial ...... doenças
sífilis
lepra
Pharmakon ...
afrodisíaco
FARMACOLOGIA
Pharmakon (remédio) + logos (estudo)
Ritual: queima
de casal de
jovens
(sacrifício)
para melhorar
a saúde
Cogumelos alucinógenos
- conversar com deuses
Ayahuasca/Santo Daime
pele de sapo .......
veneno de cobra ......
Purgantes / laxantes
vomitórios
Mofos/bolores
Farmacologia ...
Pharmakon + logos - grego
estudo dos remédios ...
The pharmakon, Dionysos,
was the herb eaten,
sacrificed, to satisfy the soul
The pharmakos, Pentheus, the herb's mythic double,
psychologically, identified with the herb, ...
sacrificed to satisfy the community... psychological
transition was ... political, religious and medical
HISTÓRICO
de ± 5000 anos  chineses, hindus, babilônios, sumérios,
egípcios, índios americanos

produtos naturais: animais, vegetais e minerais
• feridas (infeccionadas): bolores (antibióticos)
• vinho,
cerveja (álcool, polifenóis)
• zimbro, ameixas (ácido acético)
• mel (açúcar  H2O2 / desidrata
bactérias)
• gordura + cinzas (sabão), toucinho,
• fezes
• urina
• sal de cozinha, sais e óxidos: cobre, antimônio, chumbo,
“mercuriais”
• disenterias  ingestão mofos, emetina (Ipecacuanha)
• malária  quinino (Cinchona ledgeriana)
HISTÓRICO
Medicina  Hipócrates (460 - 377):
• lavagem ferimentos  vinho
• doenças genitais femininas  bolores tostados
até ± 1500  humores defeituosos!  “morreu curado”
sangrias
purgantes
vomitórios
cirurgias (mutilantes)
fórmulas mágicas
preces misteriosas
1500  IDADE MÉDIA

ALQUIMISTAS

métodos laboratoriais

isolamento “princípios ativos”
• Fracastorius: mercúrio  sífílis
• Paracelso: sais de antimônio, arsênio, K e tinturas
de plantas medicinais
1683 - van Leuwenhoek  bactérias (descoberta)
1683 - van Leuwenhoek  bactérias (descoberta)
-------------------------------------------------------------------------1839 - tintura de iodo
! ácido clorídrico
cloreto de mercúrio
!
:
:
cresóis
:
:
formol
:
:
fenóis
:
1865 - Lister  solução fenólica


ANTISSÉPTICOS
DESINFETANTES
“substâncias que previnem “destroem microrgan is
espraiamento patógeno
em superfície não viva”
qdo aplicado à tecido vivo”
-------------------------------------------------------------------------microrganismos  doenças
 1876 - Koch  bacilo  antraz/carbúnculo
microrganismos  doenças
1876 - Koch  bacilo  antraz/carbúnculo
 1877 - Pasteur e Joubert  Bacillus anthracis

inibição crescimento com “ bactérias comuns ”
 1882 - Koch  Mycobacterium  tuberculose
 1889 - Vuillemin  “ antibiose ” (contra a vida) guerra  substâncias
químicas
1896 - Gosio 
Penicillium (fungo)  ácido micofenólico

muito tóxicas
carbúnculo
1902 - Emmerich & Low  bacilo piociânico  Piocianase
(Pseudomonas aeruginosa) 
carbúnculo, difteria
1904 - Paul Ehrlich - 1908 - Sulfas
1929 – Flemig; 1942 - Waksman  “ antibiótico” - “ substância química
produzida por microrganismos que inibe outros microrganismos ”
PAUL EHRLICH (1854-1915)
AZUL DE METILENO
•marcação tec.vivos - nervoso
•marcação parasitas malária

“substâncias receptivas”
seletividade - parasit máxima
uso sistêmico ef colaterais

modif estrutura química

1910- composto 606 - salvarsan
tripanossomos, malária, sifílis
1904 - derivados sulfamídicos
Pai da Quimioterapia - Nobel (Imunologia) - 1908
Antifolatos
1932, Klarer e Mietzsch  Prontosil
1935, Domaqk observou atividade in vivo contra infecções
estreptocócicas
1936, Buttle e col  atividade do metabólito sulfanilamida
1940, Fildes; Woods  mecanismo de ação
compete com PABA pela DIIDROPTEROATO-SINTETASE
COOH
SO2NH2
NH2
NH2
Ácido p-aminobenzóico
(PABA)
Sulfanilamida
Mamíferos
bactérias
2-amino-4-hidroxil-6-hidroximetil-pteridina
diidropteroato sintetase  PABA
SULFONAMIDAS (-)
ácido fólico
ácido diidropteróico
diidrofolato sintetase
ácido diidrofólico
ácido diidrofólico
diidrofolato redutase
ácido tetraidrofólico



aminoácidos purinas timidilatos



proteínas DNA, RNA DNA
Antifolatos
MODIFICAÇÕES estruturais = + de 200 compostos (sulfas)
diferentes
1 - Tópico: “insolúveis”
- sulfasalazina: preparação intestinal para cirurgia (neomicina)
- sulfadiazina argêntica  controle da flora em queimaduras
2 - Oral:
- Sulfisoxazol, sulfadiazina + trimetoprim
infecção primária do trato urinário
 infecções por clamídias (não na psitacose)
 nocardiose, toxoplasmose
 infecções por estreptococos, meningococos, shigelas
3 - sulfonamidas de longa duração  Sulfadoxina +
pirimetamina
 tratamento e profilaxia da malária por P. falciparum
Antifolatos
Resistência:
• Mutação
• Seleção
• plasmídeos (transferência)
• células que utilizam ácido fólico direto de fontes externas
• produção excessiva de PABA
• impermeabilidade às sulfas
• alteração da enzima diidropteroato sintetase
• Aumento da degradação do fármaco
Mamíferos
bactérias
2-amino-4-hidroxil-6-hidroximetilpteridina
diidropteroato sintetase   PABA
SULFONAMIDAS (-) 
ácido fólico
ácido diidropteróico

diidrofolato sintetase   ác glutâmico
ácido diidrofólico
ácido diidrofólico





 diidrofolato redutase 



ácido tetraidrofólico



aminoácidos purinas timidilatos



proteínas DNA, RNA DNA
Mamíferos
bactérias
2-amino-4-hidroxil-6-hidroximetil-pteridina
diidropteroato sintetase  PABA
SULFONAMIDAS (-)
ácido fólico
ácido diidropteróico
diidrofolato sintetase
ácido diidrofólico
ácido diidrofólico
diidrofolato redutase
METOTREXATO
TMP
PIRIMETAMINA
ácido tetraidrofólico



aminoácidos purinas timidilatos



proteínas DNA, RNA DNA
TRIMETOPRIM e PIRIMETAMINA
NH2
OCH3
N
H2N
CH2
OCH3
N
OCH3
Trimetoprim
Bases nitrogenadas modificadas  análogos
pirimidinas

+ ác. Fosfórico + ribose = nucleotídeos  RNA
+ ác. Fosfórico + desóxiribose = nucleotídeos  DNA

cromossomos celulares, vírus (...antivirais,
antineoplásicos, imunossupressores............)
TRIMETOPRIM e PIRIMETAMINA
Trimetoxibenzilpirimidina:
inibidor da diidrofolato-redutase bacteriana + Pneumocystis
carinii
Pirimetamina - benzilpirimidina:
seletividade para a diidrofolato-redutase protozoários
- toxoplasmose
- Malária – Plasmodium falciparum - profilaxia e tratamento
 associação com sulfonamidas: bloqueio seqüencial da
síntese do ácido fólico (sinergismo)
Sulfisoxazol, sulfadiazina + TRIMETOPRIM
• Indicações terapêuticas
• Infecções do trato urinário: Escherichia coli, Proteus
sp, Klebsiela sp
• Pneumocistose
• Diarréia infecciosa: Escherichia coli, Shiguella,
Salmonela, Yersinia, Vibrio cholerae, Enterobacter
• Nocardiose: Lesões pulmonares, abscesso cerebral
por N. asteróides (actinomiceto)
PENICILINAS - Histórico
1928, Alexander Fleming
( 1881 -  1955 Infarto do miocárdio)
descobrimento acidental (numa pesquisa sobre gripe)
observou que: em culturas de Staphylococcus aureus
 contaminadas com um fungo – Penicillium notatum  ao redor se formava
um halo de inibição
publicou a observação em 1929:
- mofo produzia “princípio ativo” que inibia S. aureus
- substância química que se difundia, filtrável – Penicilina notatum
- previu seu uso .....
- Baixa toxicidade em animais ......... (mas não testou em modelos de doenças)
- mudou objeto de estudos em 1932 e não despertou interesse na comunidade
científica ..........
- 1935 – Prontosil – (sulfa) Gerhard Domagk era “O” antibacteriano –
quimioterápico ...............
• 1939 – Dubos – Instituto Rockefeller (EUA)
isolaram de culturas de Bacillus brevis
(solo) – TIROTRICINA
– ativa, mas tóxica para mamíferos .......
• isto chamou a atenção de:
– Ernst Boris Chain e
Howard Walter Florey
(Oxford, Inglaterra) em 1940
para a penicilina ......
– Chain e Florey 1940
penicilina ......
- isolaram quantidades significativas para ensaios com animais
– desprovido de toxicidade
-- desenvolveram novas técnicas de obtenção
- demonstraram atividade:
Cocos Gram + : Staphylococcus aureus, Streptococcus,
Enterococcus, peptococcus .....
Bacilos Gram + : Clostridium, Actinomyces, Nocardia,
Mycobacteria Cocos Gram - : Neisseria gonorrheae ......
Espiroquetas – Treponema pallidum (sífilis)!!!!!!!!
Sem efeito:
Bacilos Gram – , Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides,
Enterobactérias: E. Coli, Salmonella, Shiguella, Klebsiela,
Enterobacter, Serratia, Yersinia, Vibrio .....
Penicilina
1941 - primeiro ensaio clínico com um paciente humano policial inglês com infecção mista - septicemia stafilo /
streptocócica – paciente melhorou – acabou penicilina –
morreu
1942 - mudaram-se para os EUA (II GUERRA) –
OBTENÇÃO DE PENICILINA EM ESCALA INDUSTRIAL
1943 - introdução da penicilina G na terapêutica de
doenças infecciosas
– PRÁTICA CLÍNICA - pneumonias, sífilis, difteria,
tétano, amigdalites, septicemias, endocardite
bacteriana, meningites por Gram + e cocos Gram ...... ferimentos de guerra
Penicilina
1945 – Fleming, Chain e Florey – PRÊMIO NOBEL
1949 - produção em grande quantidade por processo
fermentativo
– novas cepas, novos processos fermentação ......
.........  de mg para 27 g/L
1957 - desenvolvimento de penicilinas semi-sintéticas
ORIGEM DOS ANTIBIÓTICOS
• Penicilina  Penicillium ...... 1ª- 2ª- 3ª e 4ª gerações .....
• Cefalosporinas  Cephalosporium ........ 1ª- 2ª- 3ª e 4ª gerações .....
• Ácido clavulânico  Streptomyces clavuligerus ... Sulbactam ........
aminoglícosideos
• Estreptomicina  Streptomyces griseus
• Neomicina  Streptomyces fradie ... , Canamicina  Streptomyces kanamyceticus
• Gentamicina  Micromonospora purpurea ..... amicacina
tetraciclinas
• Aureomicina = clortetraciclina  Streptomyces aureofsciens ...
• Terramicina=oxitetraciclina  Strept rimosus  tetraciclina básica  doxiciclina
macrolídeos (eritromicinas....)
• Eritromicina  Streptomyces erytreus ...... azitromicina, claritromicina, roxitromicina
• Oleandomicina  Streptomyces antibioticus, Espiramicina  Strept ambofaciens
• Cloranfenicol  Streptomyces venezuelae ...... tianfenicol .......
• Rifamicinas A, B, C,  Streptomyces mediterranei ... Rifampicina
• Quinolonas - 7-cloroquinolina (síntese de cloroquina)  ácido nalidíxico, 1ª G 
norfloxacina, 2ª G  ciprofloxacina, 3ª G  tema, tosu, espar e clinafloxacina, 4ª G ...
Química
As penicilinas são compostos derivados do
ácido 6-aminopenicilânico que é formado por um
anel tiazolidínico e um anel -lactâmico, a partir da
substituição do H em destaque por diferentes
radicais
cisteína
H
H
S
HN C
H
C
2
H
H
H
C
O
H
H
N C
CH
3
H
3
valina
C
O
N
C COOH
H
C

C CH
OH
H
H
CH3
S
C
CH3
t
N
C COOH
H
ácido 6-aminopenicilânico


Benzilpenicilina, Penicilina G, N
Cristalina - Na, K,
Benzatina, Procaína
Fenoximetilpenicilina
Penicilina V
Ampicilina
Via i.m
degradam em meio ácido
Amoxacilina
Não
degradam
em meio
ácido – v..o.
Meticilina
– não ácido resistente
mas
beta-lactamase resistente - “penicilinas antiestafilocócicas”

Oxacilina
Cloxa
Floxa
Dicloxacilina nafcicilina
Ácido
..... E ........
Beta-lactamase
resistente
Mecanismo de Ação
Penicilinas
* Inibição da Síntese da Parede Celular
ETAPAS:
* Ligação à PBP
* Inibição da Transpeptidase (bloqueio da
transpeptidação do peptideoglicano
* Ativação de enzimas autolíticas da parede celular
(autolisinas e mureinahidrolases = lesões =
morte da bactéria
Lado
“mais
interno”
da bactéria
Transpeptidase
ligada à membrana
Penicilina
Lado
“mais
externo”
da bactéria
RESISTÊNCIA
• Produção de b-lactamase (penicilinase)
(Staphylococcus aureus, maioria das enterobactérias
Gram-negativas, algumas estirpes de Haemophilus
influenzae e gonococos)  Plasmídeos transmissíveis
* Ausência de receptores específicos (PBP), ou falta de
permeabilidade à droga
* Não ativação das enzimas autolíticas da parede
celular (estafilococos, alguns estreptococos, Listeria 
são apenas inibidos)
* Microrganismos sem parede celular (Mycoplasma) ou
metabolicamente inativos
-LACTÂMICOS 1a G
PENICILINA G (cristalina [Na, K], benzatina, procaína)
PENICILINA V (fenóximetilpenicilina – via oral)
METICILINA (-lactamase resistente)
 OXACILINA, CLOXA, DICLOXA, FLOXA..
Ácido e beta-lactamase resistentes (grupos I, II,III, não
V, enterobactérias e pseudomonas.

Penicilina G (Benzilpenicilina)
Espectro de Ação
* Cocos G+ e G- (algumas sp hoje são resistentes)
* Estreptococos (não enterococos) = muito sensíveis
* Strep. viridans e Strep. pneumoniae resistentes,
cada vez + comum!!!
* Staphylococcus aureus, S. epidermidis
* Gonococos: resistentes
* Meningococos: muito sensíveis (com exceções)
* Corynebacterium diphtheriae: maioria sensíveis,
algumas altamente resistentes (Bacillus anthracis)
* Anaeróbicos (Clostridium): altamente sensíveis
* Leptospira: moderadamente sensível
* Treponema pallidum: sensíveis
Erisipela
• Tipo de celulite
•
- infecção bacteriana da pele causada
pela bactéria Estreptococos piogenes
grupo A (G+)
Erisipela da face
20% dos casos
dor, calor, edema, vermelhidão, febre,
bolhas (erisipela bolhosa),
aumento gânglios (ínguas),
surtos recorrentes - erisipela de
repetição / elefantíase nostra,
trauma local - “porta de entrada” lesão de pele, frieira (tratar), osbtrução
venosa / linfática
TRATAMENTO
Erisipela da perna
(80% dos casos)
1 - Penicilina G (i.v)
2 - Clindamicina - v.o, i.v
3 - Cefazolina iv, (1ª G)
4 – Cefotaxima, Ceftriax (iv, 3ªG)
5 -Vancomicina (i.v)
6 - SEPSE: Pen G + Clindamicina
Clostridium tetani
Bacilo móvel, anaeróbio, formador de esporos, freqüentemente G - ,
Difícil cultivo  sensível ao oxigênio
Ocorre: TGI, solo, etc.......
 não induz resposta imune
Produz  toxina tetânica (tetanoplasmina)

inibe liberação glicina

paralisia espástica
Tratamento:
1 – desbridamento da ferida
2 – farmacológico: 3 a 5 dias
 penicilina G procaína
 tetraciclina, doxiciclina
 eritromicina
3 – anticorpos antitoxina
 sobreviventes
4 – imunização (toxóide tetânico)
5 – Antiprotozoários – Metronidazol, secnidazol
USOS:
G+
Estafilococos
furunculose, broncopneumonias, osteomielites, meningites,
septicemias (+ gentamicina), abscessos, artrite séptica,
endocardite, celulite flegmonosa, síndrome da pele escaldada...
(mesmo produtor de penicinilase)
*menos meticil/oxa resistentes (hosp 30-60%)

alteração PBPs (+ aminoglicosídeo)
Estreptococos
Pneumococos
Difteria - Corynebactium diphteriae
Listeria
Clostrídios
Penicilinas – beta-lactâmicos
CINÉTICA:
Amoxicilina - v.o. - 1h antes ou 2hs depois das refeições
Distribuição: menos BHE
- OBS: só na inflamação meninge* - meningococos e
outros são sensíveis
Excreção: secreção tubular
Potencialização:
• Probenecida – inibe secreção
• AAS – inibem ligação proteínas do plasma
• Gentamicina – aminoglicosídeos
• Ác. Clavulânico – inibidores de beta lactamase
Penicilinas de 2ª geração
Ampicilina - 1961
Amoxacilina, 1970
-LACTÂMICOS 2a G
PENICILINAS DE LARGO ESPECTRO
Aminopenicilinas: ampicilina
Ampicilina (1961)
Semi-sintética, 1a G+ e G—
G+  idem 1a Geração e
 G- : Meningococo, gonococo, causadores de
infecções respiratórias (H. influenzae, Pasteurela,
Bordetella), inf urinárias (E. coli, Proteus mirabilis,
Salmonella, Shiguella), Brucela, Yersinia,
Até aparecimento beta-lactamase estafilocócica
Amoxicilina (1970)
“substituta da ampicilina”– melhor absorção v.o.
 efeito sinérgico com ácido clavulânico
 Administração: v.o., i.m. e i.v.
 Resistência natural: permeabilidade (Pseudomonas,
Klebsiela-Enterobacter, Mycoplasma, Chlamydia e
Bacteroides)
 Resistência adquirida (hospitalar): beta-lactamase
 Associação com inibidores: sulbactam, brobactam
– estafilococos, gonococos, H. influenzae, B. fragilis.
Penicilinas de 2ª geração
PENICILINAS DE "AMPLO ESPECTRO”
-
AMPICILINA, AMOXICILINA, BACAMPICILINA
maior espectro de ação contra Gram negativos (E. coli, P. mirabilis,
Salmonella, Shigella, N. gonorrhoeae, L. monocytogenes, H
influenzae (bacilo G-, meningite, celulite, otite, sinusite,
conjuntivite, pneumonia) ... estafilococos, gonococos, B. fragilis ....
* Até aparecimento da beta-lactamase estafilocócica ... várias estirpes
apresentam resistência atualmente
- administração por via oral (todos) ou intramuscular (ampicilina)
- associação com aminoglicosídeos: septicemia, infecções graves
- Efeito sinérgico com ácido clavulânico!!!!!!!!!!
PENICILINAS DE 3A GERAÇÃO
“antipseudomonas”
P. aeruginosa (bacilo piociânico)
1964 (Pfizer) e 1965 (Beecham) – uso 1967
carboxipenicilinas: carbenicilina e
ticarcilina (derivado)
Espectro: -- efeito contra G+
- Usos:
++ efeito contra G– : Pseudomonas, Proteus,
Acinetobacter - infecções graves em imunocomprometidos,
neoplasias, leucemias
Enterobacter, Serratia e B. fragilis.
Efeito sinérgico com gentamicina.
PENICILINAS DE 3A GERAÇÃO
“antipseudomonas” P. aeruginosa (bacilo piociânico)
Resistência:
Natural: clamídias, micoplasma, Klebsiela e Legionella
Adquirida: beta-lactamases por plasmídio - Estafilococos,
Bacteroides e Pseudomonas
• Reversão com ácido clavulânico e sulbactam
Cinética:
Absorção: só via parenteral
i.v. – gotejamento venoso
excreção urinária:associação com probenecida
PENICILINAS DE 4A GERAÇÃO
ESPECTRO DE AÇÃO AMPLIADO
UREÍDOPENICILINAS (acilureídoampicilinas) : FURBENICILINA (Bristol,
1970)
AZLOCILINA e MEZLOCILINA (Bayer, 1974)
PIRBENICILINA (Pfizer, 1976)
ALPALCILINA (Sumitomo, 1976)
PIPERACILINA (Toyama, 1976)
Asparaginamoxicilina: ASPOXILINA (Tanabe, 1983)
Absorção: só parenteral !
Mecanismo: ligação as PBP3, envolvidas na septação das bactérias na
divisão celular

Formas alongadas / Demora na ocorrência da lise

ESPECTRO; USO: “progresso contra Pseudomonas aeruginosa, KlebsiellaEnterobacter e Proteus”
Interações (+ gentamicina)
PENICILINAS DE 4A GERAÇÃO
Resistência:
Natural: clamídias, micoplasma, Klebsiela e
Legionella
Adquirida: beta-lactamases por plasmídio
Estafilococos, Bacteroides e Pseudomonas
Reversão com ácido clavulânico e sulbactam
Cinética:
Absorção: só via parenteral
i.v. – gotejamento venoso
excreção urinária:associação com probenecida
PENICILINAS ANTI-PSEUDOMONAS
OU DE "ESPECTRO AMPLIADO"
maior espectro de ação contra Gram negativos
Pseudomonas sp, Proteus sp, H. influenza,
administração por via oral ou parenteral
geralmente em associação com aminoglicosídeos: septicemia, infecções
graves por Pseudomonas, pacientes neutropênicos
DE TERCEIRA GERAÇÃO: CARBENICILINA, TICARCILINA
4ª geração: PIPERACILINA, MEZLOCILINA, AZLOCILINA
INIBIDORES DA -LACTAMASE
COOH
O
H
C
N
CH2OH
O
ÁCIDO CLAVULÂNICO
Culturas Streptomyces clavuligerus
Anel beta-lactâmico + oxazolidina
1976 – Brown et al e Howart et al – Lab. Beecham – uso
Amplo espectro G+ e G- e anaeróbios
Baixa potência
INIBIDORES (suicidas) DA -LACTAMASE
Associações na clínica
Ácido clavulânico
(125mg)
+
ampicilina, amoxicilina (2a G)
Sulbactam
+
carbenicilina, ticarcilina (3a G)
+
piperacilina (4a G)
+
cefalosporinas (1a - 4a G)
(400mg)
Tazobactam
(100mg)
Brobactam
INIBIDORES (suicidas) DA -LACTAMASE
Associações na clínica – proporção
1-4
Infecções respiratórias – H. influenzae, M. catarrhalis
Urinárias – coliformes
Ginecológicas – gonococos
Pele e tecido subcutâneo – S. aureus ... produtores de -lactamase
1-4
ácido clavulânico 125 mG – amoxacilina (500mg - 3g)
ou cefalotina (1a G - vo, iv)
---------------------------------------------------------------------------------1 - 30
Infecções graves - E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, P.
aeruginosa, Serratia, S. aureus e B. fragilis produtores de -lactamase
1 - 30
ácido clavulânico 125 mG - ticarcilina (3,0g, iv)
- cefoperazona (3a G, iv)
- cefpiroma (4a G, iv)
IMIPENEM
OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
• Isolados de Streptomyces cattleya - tienamicinas
• Mecanismo de ação similar às penicilinas
• Muito resistente à ação das -lactamases
• associado à cilastatina (inibe a deidropeptidase renal)
• amplo espectro: Gram-positivos, negativos e anaeróbios
• administração IV
• podem provocar náuseas, vômitos, diarréia, reações de hipersensibilidade e em altas doses convulsões
• pode ser utilizado em diversas infecções em tecidos moles, pele, do trato respiratório, trato urinário, intra-abdominais,
articulares, osteomielites
MEROPENEM, ERTAPENEM
• não sofre metabolização pela deidropeptidase renal
• similar à imipenem
• bem tolerado, pode provocar ocasionalmente diarréia (5%), náuseas, cefaléia, rash.
CARBAPENEM
Beta-lactâmicos de amplo espectro antibacteriano
Altamente resistente as beta-lactamases
Indicações – Carbapenem é um dos antibioticos mais recentes para diversas infecções bacterianas - Escherichia coli (E. coli)
e Klebsiella pneumoniae
Resistência – descrita recentemente!!!!!!!!!!! - devida a produção de enzima NDM-1 – CARBAPENEMASE
Não existem antibioticos de primeira linha para bactérias resistentes
OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
AZTREONAM
(monobactama)
• ativo contra Gram negativos
• Gram positivos e anaeróbios são resistentes
• alternativa a aminoglicosídeos
• administração por via IM ou IV
• bem tolerado, ocasionalmente flebite, urticária,
eosinofilia, diarréia e náuseas.
• pode
ser
penicilinas
utilizado
em
paciente
alérgicos
às
• Vancomicina - Tricíclico
• Teicoplanina - Tetracíclico
Vancomicina
• Antibiótico
glicopeptídico
tricíclico
• Hidrossolúvel e
estável
• Produzido pelo
Streptomyces
orientalis – 1956
• Isolados de
amostras de solo na
Indonésia e na
China
Vancomicina
Farmacocinética
• Absorção
– Pouco absorvido por VO
– Utilizado por via IV (nunca IM)
• Distribuição
–
–
–
–
Meia vida de 6 horas
Ligação à proteínas plasmáticas de 30%
Atravessa a barreira placentária
Aparece em vários líquidos corporais
• Bile, sinovial, pleural, pericárdico, peritonial
• LCR – Em Meningites
Vancomicina
Farmacocinética
• Metabolismo
– Não é metabolizada
• Excreção
– Via renal – 90%
• Há acumulo do fármaco em casos de comprometimento
da função renal
– Quando administrado por via oral – Excreção pelas
fezes
Vancomicina
Espectro de ação
•
•
•
•
•
• Cocos e bacilos GRAM + Aeróbios e
Anaeróbios
S. pyogenes
S. pneumoniae
Estreptococos do grupo viridans
Bactérias do gênero Corynebacterium
Estafilococos
– Produtores de Beta-lactamases
– Resistentes a meticilina
Vancomicina
Usos terapêuticos
• Prescrito em infecções graves
• Infecções por estafilococos resistentes à meticilina
– Pneumonia, empiema, endocardite, osteomielite, abscessos
de tecidos moles
• Infecções estafilocócicas em pacientes alérgicos à
penicilina e cefalosporinas
• Infecções estreptococos resistentes à penicilina
• Colite pseudomembranosa – VO (metronidazol)
• Meningite
Vancomicina
Administração
• Comercializado como pó estéril para solução e
infusão IV
• Deve ser administrado num período de 60
minutos aproximadamente
• Análise continuada em pacientes com
Insuficiência renal e hepática
• Utilizado em pacientes anéfricos em diálise
Vancomicina
Mecanismo de ação
• Inibição da síntese
dos
peptideoglicanos
da parede celular
• Ligação à
extremidade Dalanina – Dalanina de
precursores da
parede celular
Vancomicina
Mecanismo de ação
• BACTERICIDA PARA OS
MICROORGANISMOS EM DIVISÃO
Vancomicina
Resistência
• Enterococos (E. faecium e E. faecalis)
– Fenótipo VanA – Vancomicina e Teicoplanina
– Fenótipo VanB – Vancomicina (sensível à
teicoplanina)
• Genes codificadores de enzimas
• Estafilococos
– VISA – Espessamento da parede celular
– VRSA – Gene VanA
Vancomicina
Mecanismo de resistência
• Pode ser intrínseco ou adquirido(plasmídeo)
• 1 - Alteração do da extremidade alvo da vancomicina
no precursor da parede
– Alteração da *D-alanina – D-alanina* para *D-alanina – Dlactato/D-serina*
• Apresentam baixa afinidade pela vancomicina
Vancomicina
Mecanismo de resistência
2 - Espessamento da parede celular  Acúmulo da
vancomicina na superfície celular da bactéria
Vancomicina
Efeitos adversos
• Reações de hipersensibilidade
– Erupções cutâneas, anafilaxia
• Calafrios e febre
• Infusão rápida IV
– Reações eritematosas, rubor, taquicardia e hipotensão
• Síndrome do homem vermelho: aumento da histamina,
angioedema, prurido, eritema, congestão, e raramente choque.
• Ototoxicidade e Nefrotoxicidade – Altas doses
Vancomicina
Teicoplanina
• Produzido pelo
Streptococcus
teichomyceticus –
1978
• Antibiótico
glicopeptídico
tetracíclico
• Assemelha-se à
vancomicina no
mecanismo de
ação e de
resistência,
estrutura química,
espectro de ação e
excreção
Teicoplanina
Farmacocinética
• Absorção
– Pouco absorvido VO
– Administrado via IV (não há problemas com infusão IM)
• Distribuição
– Ligação à proteínas plasmáticas – 90 – 95%
– Meia vida de 70 – 100h (dose única)
Teicoplanina
Farmacocinética
• Não atravessa a BHE nem com inflamação na
meninge
• Metabolismo – 5%
• Eliminação renal lenta
– 25% - 24h
– 48% - 96h
– 59% - 8 dias
Teicoplanina
Usos terapêuticos
• Semelhantes à vancomicina
• Utilizados em osteomielite e endocardite
estreptocócicas
• Eficiente em infecções enterocócicas graves
• Associação com aminoglicosídeos para obter um
efeito bactericida mais eficaz
• É menos eficiente que as penicilinas no tratamento
para endocardites e bacteremia por S. aureus
• Eficácia comparada à vancomicina, exceto em
infecções graves, como bacteremia e endocardite.
Teicoplanina
Efeitos adversos
•
•
•
•
•
Exantema cutâneo
Hipersensibilidade
Febre medicamentosa
Neutropenia
Oto e nefrotoxicidade - Raro
Teicoplanina
Vantagens da Teicoplanina
•
•
•
•
Dose única
VRE – Fenótipos VanB
Menos efeitos colaterais
Síndrome do homem vermelho - Rara
Interações medicamentosas dos antibióticos
glicopeptidicos
• Ototoxicidade: anti-histamínicos e aminoglicosídeos
• Nefrotoxicidade: aminoglicosídeos, anfotericina B,
cefalosporinas, cloranfenicol, furosemida
• Neurotoxicidade: diazepam, tiopental, morfina,
bloqueadores neuromusculares e aminoglicosídeos
• Precipita se administrada junto com heparina ou
hidrocortisona
Contra-indicações
dos antibióticos glicopeptídicos
• Gravidez e lactação
• Hipersensibilidade
• Cautela na administração em pacientes com IR
e IH
Inibidores da síntese da parede
celular
• CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINAS -
1948 - Giuseppe Brotzu
Fungo

Cephalosporium
acremonium

“cano de esgoto da
costa da Sardenha” –
Itália
.
Filtrado:
• inibia crescimento de S. aureus
• curava infecções estafilocócicas e febre tifóide
Culturas do fungo : 3 cefalosporinas - P, N e C.
Modificações químicas  compostos “sintéticos”
 atividade maior /  que substância original
Cefalosporinas
Mecanismo de Ação
* Similar às penicilinas!!!!
Mecanismo de Ação
Cefalosporinas
* Inibição da Síntese da Parede Celular
ETAPAS:
* Ligação à PBP
* Inibição da Transpeptidase (bloqueio da
transpeptidação do peptideoglicano
* Ativação de enzimas autolíticas da parede celular
(autolisinas e mureinahidrolases = lesões =
morte da bactéria
Lado
“mais
interno”
da bactéria
Transpeptidase
ligada à membrana
Cefalosporinas
Lado
“mais
externo”
da bactéria
RESISTÊNCIA
* Degradação por cefalosporinases
* Ausência de receptores específicos (PBP)
* Não ativação das enzimas autolíticas da parede celular
* Penetração deficiente da droga
RESISTÊNCIA
• Produção de b-lactamase (cefalosporinase)
(Staphylococcus aureus, maioria das enterobactérias
Gram-negativas, algumas estirpes de Haemophilus
influenzae e gonococos)  Plasmídeos transmissíveis
* Ausência de receptores específicos (PBP), ou falta de
permeabilidade à droga
* Não ativação das enzimas autolíticas da parede
celular (estafilococos, alguns estreptococos, Listeria 
são apenas inibidos)
* Microrganismos sem parede celular (Mycoplasma) ou
metabolicamente inativos
1ª GERAÇÃO: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefradina
cefadroxil
2ª GERAÇÃO: cefamandol, cefoxitina, cefaclor, loracarbef
cefuroxima, axetil cefuroxima, cefonicida
cefotetano, ceforanida, cefprozila
3ª GERAÇÃO: cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona,cefixima
proxetil cefpodoxima
com atividade antipseudomonas: cefoperazona
ceftazidima
4ª GERAÇÃO: cefepima, cefpiroma
Cefalosporinas de 1ª geração
Cefalotina e análogos - cefaloridina, cefazolina – i.v.
cefalexina, cefadroxil, cefradina – v.o
 espectro e indicação contra:
Cocos G + : estreptococos (menos enterococos) causadores de doenças de
pele, pulmões e ouvidos
Estafilococos – causadores de broncopneumonia, endocardite, osteomielite e
septicemia – menos os meticilino-resistentes
Bacilos G + : Bacilo diftérico, Listeria, anctinomyces (micetomas)
Bactérias mistas: Treponema e Leptospira
anaeróbios : encontrados no corpo humano como parte da microbiota normal
da pele e das mucosas, principalmente boca e TGI. Provocam infecção quando
contaminam locais do corpo normalmente estéreis – infecções mistas
G + : Actinomyces (pele – antinomicose), Lactobacillus (vagina),
Propionibacterium (pele)
G - : Bacteroides (menos fragilis), Prevotella, Porphyromonas, Veillonella
bacilos G – : Escherichia coli – infecções urinárias, Klebsiela pneumoniae –
pneumonia, Proteus mirabilis – enterobactéria, infecções em feridas, pneumonia,
septicemias em pacientes hospitalizados
Nenhuma cefalosporina tem atividade confiável
contra:
- S. pneumoniae (resistente a penicilinase),
S. aureus, S. epidermidis e outros estafilococos
Enterococos
Listeria Monocytogenes
Legionella pneumophila,
C. difficile, Xanthomonas maltophilia,
Campylobacter jejuni e espécies de Actinobacter
Cefalosporinas de 1ª geração
cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefalotina
• administração: via oral ou IV – I.M. tende a produzir dor
não penetram o SNC
excreção: filtração glomerular e secreção tubular *
não são confiáveis em infecções sistêmicas graves –
até por atividade bacteriostática
podem ser usadas na profilaxia cirúrgica, pneumonia
adquirida na comunidade, entre outros
Cefalosporinas de 2ª geração
- Cefamandol e cefoxitina – Descoberta -1972 , primeiras
cefalosporinas de 2ª geração, uso a partir de 1978
• depois cefuroxima, ceforanida - i.v (produz muita dor por via IM)
Cefaclor, axetil cefuroxima, cefprozila – v.o.
 espectro ampliado sobre G – : E. coli, K. pneum, P. mirabilis ... +
Enterobacter, Haemophilus influenzae, Salmonella, Shigella,
Citrobacter, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrheae e de (G+)
Staphilococcus aureus e epidermidis mesmo os produtores de betalactamase
são inativas contra enterococos, P. aeruginosa, Serratia, B. fragilis,
Vibrio, acinetobacter, Mycobacterium, Chlamydia
úteis em infecções anaeróbicas mistas (peritonite, diverticulite), e
na profilaxia cirúrgica, otites resistentes à ampicilina ou amoxicilina,
e pneumonia adquirida na comunidade
Cefalosporinas de 3ª geração
• Radical aminotiazolil ligado ao C-7 da cadeia lateral -  atividadde
(potência) antibacteriana contra G - ...
• Radical metoximino -  resist as beta-lactamases
Cefotaxima
– 1977, Heymes e col, Lab Hoechst-Russel, 1000 x mais potente que
cefazolina contra Serratia, Morganella, Enterobacter e Proteus
CIM – 0,1 a 3,5 mcg/mL(alta) para estreptococos, pneumococos,
gonococos, meningococos (e baixa para estáfilo e enterococos)
- ceftriaxona, ceftizoxima, cefpodoxima, ceftazidima – i.v.
– até 100x mais potentes que cefamandol contra H. influenzae
produtor ou não de beta-lactamase
Cefsulodina, cefoperazona, ceftazidima  ação antiPseudomonas, só! (mas menos ativos contra estafilococos)
Cefixima, cefetamet pivoxil (esterificada) – cefotaxima para v.o. - v.o.
Cefalosporinas de 3ª geração
1- espectro ampliado sobre G – mesmo as cepas resistentes as
cefalosporinas de 1ª e 2ª geração ... E
2 - beta lactamase resistentes! - Enterobacter sp, Citrobacter, Serratia,
Providencia, Haemophilus, Neiseria prod. de -lactamase,
atingem o SNC (exceto cefoperazona e cefixima)
Indicações: ceftriaxona
tratamento de meningites por H. influenzae, E. coli, Salmonella e
Klebsiella (não por P. aeruginosa), pneumococos e meningococos em
crianças (nas neonatais associar ampicilina para listéria e estreptococos)
Infecções sistêmicas por bacilos G - entéricos produtores de betalactamases, infecções urinárias, pneumonias, infecção cirúrgica e
septicemia hospitalar
Gonorréia com gonococos resistentes a penicilina e sífilis em pacientes
alérgicos a penicilina
associados a aminoglicosídeos em pacientes imunodeprimidos
Cefalosporinas de 4ª geração
• busca de antibióticos com ação contra
bactérias aeróbicas G + (incluindo estafilococos) e
G- (incluindo pseudomonas)
resistentes às outras cefalosporinas
 parcialmente resistente à ação e não causar
indução de cefalosporinases
 cefpiroma
 cefepima
 cefquinoma
 novas cefalosporinas – cefprozam, cefclidina,
cefoselis
Cefalosporinas de 4ª geração – trata tudo
Cefepima - 1983, Hoechst – Alemanha – pouco ativa
contra estafilo meticilino resistentes e contra bacilos G –
anaeróbios tais como Bacteroides
Cefpiroma – 1984, Bristol-Myers – EUA – não tem
ativudade contra acinetobacter, enterococos ou estafilo
meticilino resistentes – i
Cefquinoma – 1989, Hoechst – Alemanha – uso
parenteral, menos Listerias
 usos: HOSPITALAR
infecções do trato respiratório, urinárias, de pele,
bacteremia e septicemia
Atividade aumenta com associação + gentamicina
Reações adversas - RAM
• hipersensibilidade:
urticária, febre, erupções cutâneas, lesões
orais, nefrite, distúrbios hematológicos,
anafilaxia
• distúrbios gastrointestinais:
vômitos, diarréia.
• irritação local com dor intensa quando por via IM e
tromboflebite quando por via IV
• nefrite e mesmo necrose tubular
Reações adversas - RAM
• superinfecção por bactérias G+
- estafilo e enterococos - cefalosporinas de 2a e 3a
geração
• distúrbios hemorrágicos e hipoprotrombinemia
cefamandol, cefotetano, cefmetazol, cefoperazona
 administrar vitamina K
• reações tipo dissulfiram - intolerância ao álcool