Atualização no uso da Proteína C-Reativa na Sepse Neonatal Precoce
Apresentação: Betânia Amâncio, Marcela Fukushima, Talles Borges
Coordenação: Paulo R. Margotto
Brasília, 12/05/2012 - www.paulomargotto.com.br
Ddos Marcela Fukuschima, Talles Borges e Betânia Amâncio
ESCS!
INTRODUÇÃO
 Atualmente
experimenta-se grande avanço nos
cuidados neonatais

Sepse neonatal precoce continua sendo uma
condição grave e potencialmente fatal
(Mortalidade: 1,5% recém-nascido (RN) a termo até
40% em RN de muito baixo peso)
 Manifestações

clínicas: inespecíficas
indistinguíveis de condições não-infecciosas
(síndrome do desconforto respiratório e maladaptação
INTRODUÇÃO
 Antibioticoterapia
empírica para todos
RN sintomáticos: exposição aos efeitos
adversos, complicações hospitalares e
indução de resistência bacteriana
 Diagnóstico
da sepse neonatal: sinais
clínicos + fatores de risco + marcadores
laboratoriais
INTRODUÇÃO


Nenhum exame laboratorial atualmente é suficiente
para selar diagnóstico – muitos falso-positivos e
falsos-negativos - intensa dependência da condição
clínica da criança
Interesse em testes rápidos de diagnóstico de
infecção, principalmente na fase inicial da doença


Atraso no início da antibioticoterapia pode ser
suficiente para evolução fulminante para choque
séptico e morte em poucas horas após primeiros
sintomas clínicos
Micro-organismos multirresistentes: evitar uso
antimicrobianos nas crianças que não tem sepse
de
INTRODUÇÃO
 Há
uma abundância de estudos que avaliam uso
de marcadores laboratoriais no diagnóstico da
sepse neonatal
 Resultados promissores para alguns marcadores,
mas nenhum pode consistentemente diagnosticar
a totalidade dos casos
 Proteína C-reativa (PCR): reagente de fase aguda
mais estudado – um dos marcadores mais
utilizados em muitas Unidade de Terapia Intensiva
(UTI) Neonatal

grande disponibilidade, baixo custo, de fácil e rápida
execução
PCR E a resposta de fase
aguda
 HISTÓRICO:

1930 – Universidade de Rockefeller



Precipitação da fração C do polissacarídeo extraído da
parede celular pneumocócica em paciente com
pneumonia aguda
Reação não foi observada no soro de controles
saudáveis nem de pacientes recuperados de
pneumonia
década de 50: PCR foi detectada em mais de 70
condições clínicas, incluindo infecções agudas,
Infarto agudo do miocárdio, doenças
reumáticas, neoplasias

Em comum, a presença de inflamação e/ou lesão
tecidual
PCR e a resposta de fase
aguda
 Lesão
tecidual aguda ( trauma, cirurgia, infecção,
inflamação, etc)  resposta - Objetivo: neutralizar o
agente inflamatório + promover cura do tecido
lesionado
 Reação inflamatória aguda  ativação de células
locais  recrutamento + ativação de células
inflamatórias (fibroblastos, leucócitos, células endoteliais) 
liberação de citocinas inflamatórias (IL6,, IL1, TNF-alfa) 
produção de proteínas de fase aguda pelo fígado
(sistema complemento, fatores da coagulação, inibidores de
metaloproteinases, PCR, entre outras)
 IL6
é principal indutora de produção da PCR pelo
hepatócito, e tem efeito sinérgico com IL1
PCR e a resposta de fase
aguda



O ligante principal da PCR é fosfocolina, que
é encontrado em lipopolissacarídeo, paredes
celulares bacterianas, bem
como na maioria dos membranas biológicas .
Após a ligação, a PCR
é reconhecida pelo sistema de complemento; a PCR
ativa o complemento e promove a fagocitose do
ligante por neutrófilos,
macrófagos e outras células. A seguir, a PCR
ativa monócitos e macrófagos, e estimula
a produção de citocinas proinflamatórias
Assim a PCR é parte da resposta inflamatória da fase
aguda e ajuda a neutralizar o agente inflamatório e
promove a cura do tecido lesado
PCR e a resposta de fase
aguda





Lesão  resposta de fase aguda  produção
hepática de PCR aumenta em poucas horas,
podendo chegar a 1000 vezes o nível basal (a
produção hepática é induzida principalmente pela
interleucina-6)
Concentração permanece elevada enquanto o
insulto tecidual persiste
Resolução da lesão/inflamação tecidual  queda
rápida dos níveis da PCR
Meia-vida : 19 horas
Taxa de produção é o único determinante significativo
de seu nível plasmático  respalda o uso clínico da
PCR para monitorização da atividade da doença em
condições agudas
PCR e a resposta de fase
aguda

VALORES DE REFERÊNCIA:

1981 – Shine et al: 468 amostras de soro de adultos
normais – [ ] média de 0,8mg/L com percentil 90 <3,0
mg/L

Imhof et al.: 13000 amostras de pessoas
aparentemente saudáveis de diferentes populações
européias:
Média: 0,6-1,7 mg/L
 Percentil 90: 3,2 – 8,0 mg/L


Rifai e Ridker: 3 técnicas diferentes de alta
sensibilidade em 22000 amostras
mediana: 1,5 (h) 1,52 (m) mg/L
 Percentil 90: 6.05 (h) 6,61 (m) mg/L

PCR na sepse neonatal
 Elevação
da PCR sérica em RN = síntese
endógena (transporte transplacentário insignificante)
 Estímulo  rápida produção hepática:
concentrações séricas > 5mg/L após 6 horas,
com pico em aproximadamente 48horas
No diagnóstico de sepse precoce na prática
clínica, a sensibilidade é mais importante do
que a especificidade, já que a consequência
de um tratamento desnecessário é menos
nocivo do que não tratar aquele que precisa
de tratamento
Mais impactante deixar de tratar uma criança
doente do que tratar inicialmente um não
doente
PCR na sepse neonatal
 Estudos
anteriores relatam diferenças amplas
entre sensibilidades e especificidades da PCR,
que variaram entre 29-100% e 6-100%,
respectivamente.

Disparidades entre:
 Valores
de referência
 Teste adotado
 Características dos pacientes
 Critérios de inclusão
 Definição de sepse
 Numero de amostras colhidas
PCR na sepse neonatal
 Baixa
sensibilidade durantes fases iniciais da
infecção
 Valores altos não necessariamente correspondem
ao diagnóstico de sepse – podem corresponder
ao aumento fisiológico após o nascimento ou
condições não infecciosas associadas.
 PCR se mostra como parâmetro importante, mas
não indispensável para confirmar ou afastar o
diagnóstico de sepse neonatal precoce
PCR na sepse neonatal
 Benitz


et al:
Sensibilidade do diagnóstico da sepse de
início precoce pela cultura aumentou de 35%
(95% IC: 30-41%) para 79% (72-86%) após 824hs e 89%(81-94%) após 8-48 horas
Especificidade reduziu de 90% (88-92%) para
78%(76-81%) e 74%(71-77) segundo mesmo
critério descrito acima
PCR na sepse neonatal
 Pourcyrous



et al:
avaliação dos níveis séricos de PCR em uma série
de 689 investigações para sepse neonatal (187 com
hemocultura positiva) em 489 RN – no diagnóstico,
12h e 24h após
Idade pós-natal: menos de um dia (60%) – 191 dias
Maior sensibilidade para qualquer um dos 3 valores
(obtida por três determinações seriadas a 12 horas de intervalo)

em relação ao primeiro valor (74 vs 55%)
Elevação substancial na dosagem após 24-48h do
início dos sintomas
PCR na sepse neonatal
 Philip
e outros autores sugeriram que o
nível sérico da PCR também poderia ser
útil na identificação de lactentes que
não têm infecção bacteriana
PCR seriado 24-48 hs após o início do
antibiótico: 99% de valor preditivo
negativo em identificar com precisão, no
período neonatal precoce, bebês não
infectados
PCR na sepse neonatal

Medições seriadas de PCR:




Controle da resposta ao tratamento
Determinação da duração da
antibioticoterapia
Reconhecimento de possíveis complicações
Ehl et al: coorte com 60 RN – demonstraram
que após o início de terapia antibiótica bem
sucedida, os valores de PCR aumentam
atingindo um pico e reduzem em 16h
PCR na sepse neonatal
 PCR
que tenha voltado ao normal, pode
indicar que duração do tratamento tenha
sido suficiente, permitindo interrupção do
tratamento (a depender da condição clínica
e resultado da cultura)


PCR tem sido proposta como parâmetro (nunca
isolado)de decisão para guiar a duração da
terapia antimicrobiana
Não deve ser o único parâmetro avaliado
(estado clínico, resultados das culturas e de
outros testes laboratoriais)
PCR na sepse neonatal
Magnitude da resposta PCR relaciona-se
também ao patógeno implicado
 Estudos



mostraram:
Aumento importante em infecções por E. coli
G - >>> G+
Estafilococos aureus, Esteptococo do grupo B e
E coli >>>>Estafilococos coagulase negativo
PCR associado a quadros
não-infecciosos



Ainbender et al.:
PCR> 20 mg/L em 11 dos 100 RN não
infectados admitidos no berçário de
cuidados especiais.
Oito das 11 crianças tinham, individualmente
ou em combinação, choque, pneumonia de
aspiração de mecônio, sofrimento fetal, febre
materna
e
ruptura
prolongada
de
membranas (RPM), sendo que nenhuma
estava infectada.
PCR associado a quadros
não-infecciosos
 Mata
et al.:
 Valores elevados de PCR (11-70 mg/mL)
em 16/49 RN não infectados internados
na UTI com diagnóstico de hemorragia
intraventricular, pneumonia de aspiração
de mecônio, encefalopatia anóxica,
RPM,
síndrome
do
desconforto
respiratório, corioamnionite, pneumonia
aspirativa, e taquipnéia transitória.
PCR associado a quadros
não-infecciosos



Chiesa et al.:
Identificaram os fatores independentes que
influenciam a PCR em 134 RN criticamente
doentes (infectados e não infectados) por
análise de regressão linear múltipla.
Resultado: descreveram associação não
significativa com as duas condições acima
descritas
e
com
outros
fatores,
principalmente fatores materno e perinatal,
ao nascimento, aos 24 e 48 h de vida.
PCR associado a quadros
não-infecciosos
 Chiesa
et al.: análise de RN a termo e
pré-termos saudáveis mostrou variáveis
com significante efeito na PCR quando
ajustado para a idade gestacional, sexo
e tempo de amostragem:
 Apgar baixo aos 5 min;
 ruptura prematura de membranas
 duração do trabalho de parto;
 esteróides pré-natal;
 profilaxia intraparto antimicrobiana.
PCR associado a quadros
não-infecciosos
 Importante:
Diferenciar situações que simulam sepse;
 Faltam robustas evidências que justificam
manter o antibióticos em recém-nascidos
com elevada PCR que apresentam
condições mencionadas anteriormente..

Efeitos do desenvolvimento e
maturação na performance
da PCR
 Doellner
et al.:
 Aumento significativamente menor da
PCR induzida pela infecção em UTI
Neonatal de prematuro em comparação
com crianças da UTI Neonatal a termos
(>35sem).
Efeitos do desenvolvimento e
maturação na performance
da PCR




Chiesa et al.:
Análise dos valores de PCR em 421 RN a termo
saudáveis e RN pré-termo até os 4 e 5 dias de
vida.
Resultado: os bebês prematuros saudáveis têm
uma resposta menor e mais curta da PCR em
comparação com bebês a termo saudáveis,
demonstrando os efeitos independentes da
prematuridade em valores de PCR.
Os valores médios de PCR aumentaram 6,0% por
semana de IG no parto e de 2,4% por aumento
de 100 g no peso ao nascer.
Efeitos do desenvolvimento e
maturação na performance
da PCR

Embora a literatura atual revele alguma
discordância sobre o efeito da idade gestacional
na PCR, há um crescente corpo de evidências
sugerindo que os desempenhos relatados da PCR
podem ser diferentes entre os RN pré-termo e
termo, bem como entre os RN com baixo e alto
peso ao nascer.
(prematuridade dos órgãos e mudanças na
maturação do sistema imune pode resultar
distinta resposta da PCR nos RN não infectados e
para a invasão bacteriana nos RN infectados.
Para estes RN utilizar os limites superiores dos
valores da PCR)
Valores de Referência na
Sepse
Especialmente no período neonatal, muitas mudanças
nos processos fisiológicos e metabólicos diferem de
cada momento mais tarde. Estas mudanças afetam
vários parâmetros laboratoriais
 Os valores no
limite superior da PCR durante os
primeiros dias de vida tem sido primariamente
estabelecidos de RN não infectados, porém
sintomáticos
 As amostras são muito pequenas
 Não consideram tempo de vida pós-natal
 Taxas de erro significativas
No Hospital Regional da Asa Sul:até 5g/L ou 0,5mg/dL
Valores de Referência na
Sepse

Gutteberg et al.:



Forest el al.:



Amostra:16 recém-nascidos
Níveis : 5 mg/L sendo o percentual de 97,5
durante o primeiro mês de vida.
Amostra: 69 recém-nascidos
Valores: <10 mg /L até 18 semanas
Schouten-Van Meeteren et al.:


Amostra: 38 neonatos
Valores: ≤ 10 mg /L tomadas 12 e 24 h após o
nascimento.
Valores de Referência na
Sepse
 Visão


geral: Mathers e Pohlandt; Benitz et al.
Variação na literatura: 1,5-20 mg/L
Atualização: valor de referência mais
usado limita 10 mg/L durante os primeiros
dias de vida.
)
Valores de Referência na
Sepse
PCR X PARTO
ESTRESSE ► ↑PCR pós-natal
Kääpä e Koistinen
1993
PCR ↑ em RN após
24 h sobre os
valores após o
nascimento.
(p <0,001)
Chiesa
2001
Nascimento:
5.0
24h: 14.0
48 h:9.7 mg/l.
Chiesa
2011
RN a termo:
13mg/dl
Prematuros: 11mg/l
PCR x Novos Marcadores
Aplicabilidade
limitada:
•Baixa sensibilidade
inicial
•10-12h para alterar
 Custos altos
 Disponibilidade de amostras limitada no
•Alta sensibilidade inicial
momento
IL-6 IL-8 TNF-αoportuno
•Meia-vida curta
 Complexidade dos
métodos de ensaio
 Tempo de giro e de
laboratório
•Sensibilidade
69-100%
IL-8
 Confiabilidade
dos
exames
•Varia
com a IG, com RN prematuros,
comorbidades associadas
 Tamanho da amostra
relativamente pequena
na maioria dos estudos
•Aumenta em 4-6h pós-estímulo
Procalcitonina
 Falta de valores de
referência
claros para
•S 76%
E 76%
muitos marcadores
•CD11b –aumenta em poucos
específicos
Antígenos
Não
são
capazes
de influenciar
decisão de
minutos
(S 86-100%; Ea100%)
de superfície dos
se leucócitos
suspender o tratamento
antimicrobiano
•CD64 (S 78-96%;
E 89-97%)
independente dos achados clínicos.
PCR
 contagem de glóbulos brancos e contagem
PCR
x
Índices
Hematimétricos
absoluta de neutrófilos

Newman et al(N=70 mil RN sintomáticos ou de
risco)
 Durante as primeiras 72 h de vida: maior
probabilidade de infecção se leucopenia e
neutropenia, principalmente depois de 4 hs de
vida
 Proporção de imaturo elevados sobre os
neutrófilos totais (relação I/T): amplos valores,
determinação sujeita ao viés do observador.
 PCR em combinação com outros marcadores
aumenta a sensibilidade entre 90-100% (Tabela
a seguir)
Associação de marcadores
 PCR

+ PCT, IL-6, IL-8, CD11b, e CD64:
em geral, houve aumento da sensibilidade
para valores entre 90 e 100% na maioria
dos estudos.
Conclusão
Conhecimento Antigo
*PCR: melhor precisão diagnóstica
de sepse após 24-48h do início dos
sintomas.
*PCR pós-24/48h com 99% de VPN
para descartar infecção em RN
não-infectados.
*Nada substitui a clínica ou
culturas.
*PCR sofrem um aumento
fisiológico após 3 dias do
nascimento.
*Outros fatores que alteram a PCR:
fatores maternos e perinatais,
síndrome de aspiração meconial e
condições de risco perinatais
maternos.
Conhecimento Atual
*Menor resposta da PCR
frente à infecção em
prematuros quando
comparados com RN.
*Limite superior deve ser
reavaliado devido às
situações que a
influenciam.
*PCR tem a melhor
precisão, quando
combinado com
procalcitonina, IL-6 e IL-8.
*PCR possui papel central
no diagnóstico de sepse
precoce do RN.
* PCR: Bastante estudada,
conferindo aplicabilidade.
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Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Marcela Fukuschima, Talles Borges e Betânia Amâncio
Agradecimento especial àqueles que são fundamentais para nossa
formação acadêmica.
Orgulho de ser ESCS!