Pâncreas
Endócrino
Dr. Marcos Mendes
Disciplina de Fisiologia FMABC
As ilhotas se distribuem
difusamente com
aproximadamente
2.000.000 de células que
equivale a 1 a 2% do
peso do pâncreas
α – GLUCAGON (~20%)
β – INSULINA (60-75%)
γ – GASTRINA (< 1%)
δ
(ou D)
– SOMATOSTATINA – SS (< 1%)
φ (ou F) – PEPTÍDEO PANCREÁTICO - PP (< 5%)
98% Pâncreas Exócrino
2% Pâncreas Endócrino
20%
CÉLULAS F POLIPETÍDEO PÂNCREATICO
((20%)
20%
)2
0
%
)
ESTRUTURA DA MOLÉCULA DE PRÓ-INSULINA
E INSULINA
C peptide
Proinsulin
Insulin
MW 5808
EP + CP
A Chain
B Chain
EP + CP
Pró-insulina = peptídeo C + insulina
INSULINA
ESTRUTURA
Insulina
Pró-insulina =
Insulina + Peptídeo C
Cadeia a
21 aminoácidos
S-S
Peptídeo C
Cadeia b
30 aminoácidos
Fatores de controle das
células beta

Nervosos: (+) parassimpático
(-) simpático

Metabólicos: (+) hiperglicemia, aminoácidos e
potássio
(-) hipoglicemia

Hormonais: (-) SS
(+) Glucagon e GIP
Transportadores de Glicose

GLUT 1: captação basal da glicose

GLUT 2: sensor da glicose na célula beta

GLUT 3 e 4: captação de glicose nos tecidos
insulina-dependentes

GLUT 5 (jejuno): absorção de glicose na dieta
Insulina nas células e
o metabolismo no período pós-prandial
Insulina se liga ao receptor
tirosina-quinase
Receptor fosforila
substratos de receptor
de insulina ( IRS)
A via do segundo mensageiro
altera a síntese de proteínas e
proteínas existentes
Transporte de membrana
é modificada
Metabolísmo celular
é modificado
Glicose e a secreção de insulina
Células ß integram entrada de
Glicose
Na+
GLUT2
Glicoquinase
neurotransmissores
K+
K+
Na+
ATP
vários metabólitos, hormônios e
K+
K+
Ca2+
Ca2+
célula ß
Ca2+
Ca2+
grânulos insulina
Voltage-gated
Ca2+ channel
Estímulo da glicose na
secreção de insulina
Ca2+
Voltagedependent
Ca2+ channel
K/ATP
channel
↑ATP/ADP
Glucose
transporter
Insulin
granules
Insulin
release
GLP-1
receptor
Pancreatic β Cell
GLP-1=glucagon-like peptide 1
GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Secreção de insulina prejudicada na
ausência de glicose
Voltagedependent
Ca2+ channel
K/ATP
channel
Ca2+
Glucose
transporter
GLP-1
receptor
Insulin
release
cAMP
Insulin
granules
ATP
Pancreatic β Cell
Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J
Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Secreção de insulina
GLP1 e glicose
Ca2+
Voltagedependent
Ca2+ channel
K/ATP
channel
↑ATP/ADP
Ca2+
Glucose
transporter
GLP-1
receptor
cAMP
Insulin
release
Insulin
granules
ATP
Pancreatic β Cell
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et
al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
(Fonte: Douglas, CR – Tratado de Fisiologia - 6ª Ed – 2006)
INSULINA
CINÉTICA DA SECREÇÃO
síntese de
insulina
compartimento
grande
secreção
crônica de
insulina
pequeno
compartimento
( basal)
insulina
la fase
insulina
2a fase
Insulina
(µU/ml)
360
330
300
270
240
110
80
150
120
90
60
30
0
Glucagon
(µµg/ml)
Glucose
(mg/100 ml)
Respostas de Insulina e Glucagon
após uma refeição rica em carboidratos
140
130
120
110
100
90
Diabetes mellitus não insulino-dependente (n= 12)+
Controles sem diabetes (n= 11)
Refeição
Resposta de insulina deprimida/retardada
Glucagon não suprimido
–60
0
60
Tempo (minutos)
+Insulina
medida em cinco pacientes.
Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
120
180
240
Metabolismo da Insulina
• Secretada na circulação venosa portal.
•50% da degradação ocorre no fígado.
• 50% da degradação em outros órgãos-alvos e rins.
• Degradação enzimática acontece após endocitose
mediada por receptor.
• ½ vida plasmática : 3 - 5 min.
• Circula como monômero livre.
Insulina: mecanismo de ação
Receptores da
membrana celular:
Unidade a possui
sítios de ligação de
insulina
Membrana
plasmática
Unidade b tem
atividade tirosina-quinase
MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA
Insulina no Músculo e Adipósitos
(papel do GLUT4 na membrana celular)
Membrana
Plasmática
Insulina
receptor
Cascata de sinais
intracelulares
Vesículas GLUT4
intracelulares
Insulina
Vesícula GLUT4 se
integra na membrana
plasmática
Glicose
GLUT4 = glicose transportador 4
Glicose entra na célula
via vesícula GLUT4
Ação da Insulina nas células
predomina no período pós-prandial
•  captação de glicose em muitas
células
•  consumo e armazenamento de
glicose
•  síntese de proteínas
•  síntese de gorduras
Efeitos da insulina:
molecular e celular
Metabólica e mitogênica

Regulação do transporte e metabolismo da
glicose

Regulação do metabolismo lipídico

Regulação da transcrição de outros genes
(Fonte: Douglas, CR – Tratado de Fisiologia - 6ª Ed – 2006)
Incretinas Regulam a Homeostase da Glicose
Ingestão de
alimento
Insulina
 captação
periférica
Dependente de glicose de glicose
das células beta
(GLP e GIP)
Trato GI
Liberação de
hormônios
incretinas
GLP e GIP
ativos
Celulas ß
Células α
Glucagon
das células alfa
(GLP)
Dependente de
glicose
Insulina ↑
glucagon↓
Controle
da
glicemia
 produção
hepática de
glicose
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab
Rep 2003;3:365–372; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC
et al Diabetes Care 1996;19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
GLUCAGON: AÇÕES FISIOLÓGICAS
•Estrutura química
–polipeptídeo de cadeia simples com 29 aminoácidos
•Biossíntese
–células α
–retículo endoplasmático → complexo de Golgi
•Secreção
–exocitose
–fígado
–nível
e
depende
remove
plasmático
de
cálcio
e
AMP- cíclico
50%
periférico = 50 pg / mL
•Metabolização
–fígado por meio de uma
enzima
específica
Ação do Glucagon nas células e
no metabolismo em condições de JEJUM
Fatores de controle das
células alfa

Nervosos: (+) parassimpático
(+) simpático

Metabólicos: (+) hipoglicemia, aminoácidos e
ácidos graxos livres
(-) hiperglicemia

Hormonais: (-) SS
(+) colecistocinina, gastrina e GIP
Fígado
(Fonte: Douglas, CR – Tratado de Fisiologia - 6ª Ed – 2006)
SOMATOSTATINA (SS)
• Sintetizado pelas células δ (ou D) das ilhotas
pancreáticas, hipotálamo e TGI
• Inibe a secreção insulina e glucagon
• Inibe a absorção de nutrientes
– prolonga o
esvasiamento
gástrico
– diminui
a secreção de gastrina e de HCl
– diminui
a secreção do
– diminui
o
– diminui
a absorção
fluxo
suco
sanguíneo
de
pancreático
esplênico
glicose
– diminui a secreção de gastrina, secretina, CCK, VIP, GIP,
e motilina
POLIPEPTÍDIO PANCRÉATICO (PP)
• Secretado pelas células φ (ou F) das ilhotas
pancreáticas e mucosa intestinal
• Inibe a secreção somatostanina , contração
vesícula biliar e secreção de enzimas pancréaticas
• Secreção é estimulada por refeições contendo
proteínas, jejum, exercício, hipoglicemia aguda,
colecistocinina, gastrina e secretina
• Somatostanina e níveis elevados de glicose
inibem a secreção
REGULAÇÃO DA GLICEMIA
período de jejum
hemácia
glucagon
cortisol / GH
adrenalina
insulina
fígado
neurônio
glicose
(sangue)
2,3 mg / kg / min
glicogenólise (80%-85%)
gliconeogênese (15%-20%)
REGULAÇÃO DA GLICEMIA
período pós-prandial
glucagon
cortisol / GH
adrenalina
insulina
fígado
glicose
25%
90%
75%
10%
músculo
glicogênese
glicólise
lipogênese
glicogênese
glicólise
anabolismo proteico
cérebro / outros tecidos
REGULAÇÃO DA GLICEMIA
HIPOGLICEMIA
insulina
glucagon
cortisol / GH
adrenalina
glucagon +
adrenalina
glicogenólise
hepática / muscular
cortisol +
glucagon
gliconeogênese
GH +
cortisol
antagonizam
ação insulínica