SBPT
II CURSO NACIONAL DE CIRCULAÇÃO PULMONAR
Tratamento da HAP
Terapia Combinada – Quando iniciar
Daniel Waetge
UFRJ
Histórico dos tratamentos para HAP
1950 – 1980
Empírico. Diversos vasodilatadores (hidralazina...)
1970 – 1980
Tratamento com vasodilatadores (trials não controlados)
1980 –
Anticoagulantes VO. Altas doses de BCC. Transplante
1990 –
Prostaciclina venosa. Septostomia inter-atrial (balão)
2000 –
Novas drogas
2001 –
Aprovação do 1º tratamento oral
2007 –
Tratamento em classe funcional II
2008 –
Combinação de drogas
2009 –
Tratamento da HAP
Diretrizes Brasileiras
J Bras Pneumol 2005;31 Supl 2
Tratamento da HAP
Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
CHEST Jun, 2007
Tratamento da HAP
Updated Evidence-Based Treatment Algorithm in PAH
JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84
Avaliação
Determinantes de risco
Baixo Risco (Bom prognóstico)
Alto Risco (Mau prognóstico)
Evidência clínica de IVD
Não
Sim
Progressão dos sintomas
Gradual
Rápida
Classe Funcional
II, III
IV
TC6M
> 400 m
< 300 m
TCPE
Peak VO2 > 10,4 ml/kg/min
Peak VO2 < 10,4 ml/kg/min
Ecocardiografia
Mínima disfunção de VD
Derrame pericárdico, significativo 
ou disfunção de VD,  AD
Hemodinâmica
PAD < 10 mmHg. IC > 2,5
l/min2
PAD > 20 mmHg. IC < 2,0 l/min2
BNP
Mínimamente elevado
Significativamente elevado
Circulation / JACC April 2009
Reavaliação
Caracterização da gravidade
Estável
Instável
Exame físico
Sem IVD
Sinais de IVD
CF
I/II
IV
TC6M
> 400 m
< 300 m
ECO
VD normal (tamanho e função)
 ou disfunção de VD
BNP
Próximo do normal estável ou 
Elevado ou em ascensão
Hemodinâmica
PAD e IC normal
PAD alta IC baixo
Frequencia da reavaliação
Estável
Instável
Avaliação clínica
Cada 3 ou 6 meses
Cada 1 a 3 meses
Avaliação CF
Toda consulta
Toda consulta
TC6M
Toda consulta
Toda consulta
ECO
Anual / critério do centro
Semestral / critério do centro
BNP
critério do centro
critério do centro
Cateterismo Direito
Piora clínica /critério do centro
Cada 6 a 12 meses ou piora
clínica /critério do centro
Tratamento
VO
EV ou terapia combinada
Circulation / JACC April 2009
HAP - Terapia Combinada
Justificativas!
• Doença muito grave exige terapia enérgica
• Aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade
• Drogas atuam em diferentes locais no processo patológico
• Método (múltiplas drogas) é utilizado em várias doenças:
• Tuberculose, HIV, HAS, ICC, Câncer
Quando deve ser utilizada a terapia combinada?
• Pacientes que não melhoram com monoterapia?
• Iniciar com combinada?
• Pacientes graves?
Estudos em terapia combinada
BREATHE-2
Terapia
em uso
Terapia
acrescentada
Pacientes (n)
Duração
do estudo
Endpoint
primário

Bosentan e
Epoprostenol
32
16 sem
RVP
STEP
Bosentan
Iloprost
67
12 sem
TC6M
PACES
Epoprostenol
Sildenafil
264
16 sem
TC6M
COMPASS-1
Bosentan
Sildenafil
45
1 dia
RVP
EARLY
Sildenafil
Bosentan
28
26 sem
RVP e TC6M
PHIRST
Bosentan
Tadalafil
400
16 sem
TC6M
TRIUMPH-1
Bosentan ou
Sildenafil
Treprostinil
inalado
200
12 sem
TC6M
FREEDOM-C
Bosentan ou
Sildenafil
Treprostinil
oral
300
16 sem
TC6M
COMPASS-2
Bosentan
Sildenafil
250
Evento final
Piora clínica
Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH
Bosentan +
2 drogas
Monoterapia
TC6M
Piora Clínica
V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63
Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH
Bosentan +
Bosentan +
V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63
Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous
Epoprostenol Therapy in Patients with PAH
Epoprostenol EV +
PACES Study Group
Gerald Simonneau, et al.
Ann Intern Med. Oct 2008;149:521-530.
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Iniciar bosentan
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Metas terapêuticas não alcançadas
Metas terapêuticas alcançadas
Iniciar bosentan
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Metas terapêuticas não alcançadas
Metas terapêuticas alcançadas
Iniciar bosentan
Continuar tratamento
Adicionar sildenafil
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Metas terapêuticas não alcançadas
Metas terapêuticas alcançadas
Iniciar bosentan
Continuar tratamento
Adicionar sildenafil
Continuar tratamento
Adicionar iloprost inalado
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Metas terapêuticas não alcançadas
Metas terapêuticas alcançadas
Iniciar bosentan
Continuar tratamento
Adicionar sildenafil
Continuar tratamento
Adicionar iloprost inalado
Continuar tratamento
Substituir iloprost inalado
pelo intravenoso
Continuar tratamento
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)
Metas terapêuticas não alcançadas
Metas terapêuticas alcançadas
Iniciar bosentan
Continuar tratamento
Adicionar sildenafil
Continuar tratamento
Adicionar iloprost inalado
Continuar tratamento
Substituir iloprost inalado
pelo intravenoso
Continuar tratamento
Tx de pulmão de urgência
Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2008
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal)
Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2008
Diagnóstico de HAP
Teste de vasorreatividade negativo
Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas
(TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal)
Metas terapêuticas não alcançadas
Metas terapêuticas alcançadas
Iniciar ARE ou iPDE 5
Continuar tratamento
Adicionar iPDE 5 ou ARE
Continuar tratamento
Prostanóides parenterais e/ou
inscrição em clinical trials
Continuar tratamento
Tx de pulmão de urgência
Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63
Terapia Combinada
Reavaliação após monoterapia por 3-4 meses
•
Pacientes em classe funcional III ou IV
•
•
•
•
•
melhora para CF II
TC6M 400-500 m
normalização do IC
diminuição de 30% na RVP
Pacientes em classe funcional I ou II
• estabilização da classe funcional
• TC6M
• manutenção do IC em valores normais
Patogênese da HAP
2009 Expert Consensus Document on PH - JACC
Terapias em pesquisa
•
Fatores ambientais e genéticos (modicação desses fatores)
•
Angiopoetina-1
•
Imatinib
•
Riociguat
•
Peptideo vasoativo intestinal
•
Adrenomedulina
•
Antagonistas da serotonina
•
Estatinas e agentes antiplaquetários
•
Ácido retinoico
•
Rho-kinase
Tratamento
• Terapia combinada:
• falência terapêutica com monoterapia
(não melhoraram ou pioraram)
• Objetivos do tratamento
• Melhorar a CF
• CF III e IV  I ou II
• Pacientes em CF II  I ou manter em II
Dana Point 2008: JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84