II Seminário Nacional de Orientação ao
Setor Regulado na Área de Medicamentos
Medicamentos Fitoterápicos
GMEFH – PRÊMIO INOVAÇÃO NA GESTÃO PÚBLICA FEDERAL 2006/2007
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Índice
1. Circulares Técnicas
2. Orientações CATEF
3. Segurança e eficácia
4. Formulários de petição
5. Importância do Registro
Ginkgo biloba
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1. Circulares Técnicas
CT Interna GMEFH nº 01/06
Validação da metodologia analítica para o CQ dos produtos finais
Método analítico farmacopeico ou validado para o extrato deve ser
validado para o produto acabado;
Informar a etapa de extração do ativo da formulação;
Isolar o marcador dos demais componentes da formulação, que
podem causar interferências ou até inviabilizar o doseamento.
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1. Circulares Técnicas
Reunião de Validação de Metodologias
Analíticas - Orientações
Método de Adição de padrão
A curva de calibração deve incluir a análise da amostra em branco
(solução de excipientes ou matriz isenta de padrão) e no mínimo 5
amostras da solução em branco contendo o padrão de referência
em diferentes concentrações para elaborar a curva da linearidade,
isto faz com que a curva de calibração reflita o efeito dos
interferentes.
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Método Adição de Padrões
90%
100%
110%
Produto final
X
80%
2 mL + solvente
3 mL + solvente
4 mL + solvente
1 mL + solvente
120%
5 mL + solvente
Diluição da amostra
100%
110%
90%
Produto final
80%
120%
1 mL
5 mL
Adição de padrão
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Padrão
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1. Circulares Técnicas
Reunião de Validação de Metodologias
Analíticas - Orientações
Padrões de referência
Conforme o item 1.4 da RE 899/03, deve-se usar substâncias de referência
oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros
códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas
substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade
e o teor sejam devidamente comprovados.
Padrão de trabalho - qualificar um extrato com padrões de referência, através
de marcadores e perfil cromatográfico.
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1. Circulares Técnicas
Reunião de Validação de Metodologias
Analíticas - Orientações
RE 899/03 é aplicável a fitoterápicos – matriz complexa – aplicar os
níveis de aceitação referentes a métodos bioanalíticos;
Coeficiente de correlação linear (R) para aceitação da curva de
calibração deve ser igual ou superior a 0,98;
Dispersão de 15 %.
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1. Circulares Técnicas
Reunião de Validação de Metodologias
Analíticas – Orientações
RE 01/05
Decidiu-se por exigir a execução de testes de dissolução e análise de
produtos de degradação apenas quando previsto em compêndios
oficiais;
Estudos de fotoestabilidade serão solicitados nos casos em que a
embalagem permita a passagem de luz;
Variação do teor de marcador ≤ 15% do valor de análise da liberação
permitirá prazo de validade provisório de 24 meses, desde que seus
produtos de degradação não sejam responsáveis por reações adversas
ou toxicidade.
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1. Circulares Técnicas
CT Interna GMEFH nº 02/06
Orientação da Comissão Permanente de Revisão da FB para todas as
formas farmacêuticas.
Ausência de microrganismos patógenos: P. aeruginosa, S. aureus,
Salmonella sp , E. coli.;
Quando não há monografia do produto estipulando os limites máximos
aceitáveis, considerar os descritos na Farmacopéia Internacional: fungos
totais- 10², bactérias totais- 10³ por g ou mL;
Presença indesejável para formas farmacêuticas sólidas, conforme
descrito na FB 4ª Ed. (B. cereus, Enterobacter sp, C. albicans e A. flavus/
parasiticus).
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1. Circulares Técnicas
CT Interna GMEFH nº 07/06
Na RE 89/04, foi verificada uma incorreção nas especificações
referentes a Ginkgo biloba:
A incorreção refere-se às especificações das terpenolactonas,
onde se lê: ginkgolídeo E , leia-se: ginkgolídeo J.
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1. Circulares Técnicas
CT Interna GMEFH nº 08/06
Complemento da exigência técnica
O cumprimento da exigência enseja dúvida que possa ser esclarecida pela
empresa;
A exigência não incluiu aspecto fundamental para a análise da petição;
Prazo máximo de cumprimento fixado em 30 dias, sem prorrogação;
Não haverá reiteração para itens solicitados que não forem cumpridos ou
justificados - caracteriza não cumprimento da exigência;
Não será cabível complemento da exigência para situações que não possam ser
atendidas pela empresa no prazo, como Estudos de Estabilidade não
encaminhados ou incompletos.
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1. Circulares Técnicas
CT Interna GMEFH nº 11/06
Publicação apenas da nomenclatura botânica (gênero e espécie) no
registro/pós-registro de fitoterápicos, omitindo-se na publicação o nome do
autor;
Mesma padronização utilizada nos FPs e rótulos;
Facultado manter o nome do autor para a planta medicinal nas bulas e
relatório técnico apresentados para registro/pós-registro.
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2. Orientações CATEF
Marcadores em fitoterápicos compostos
Não é possível aceitar o doseamento de uma substância única para
associações de plantas - apresentar um marcador exclusivo para cada
planta.
A soma de quantidades medidas de um mesmo marcador em diferentes
plantas no extrato não avalia qual é a proporção de cada uma delas no
produto acabado.
O efeito terapêutico de uma planta não é devido a um componente só e
sim do fitocomplexo, a ação é diferente quando diferentes proporções de
plantas são usadas.
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2. Orientações CATEF
Item 8.3. da RDC 48/04
Levantamento bibliográfico (etnofarmacológico e de utilização, documentações
tecnicocientíficas ou publicações), para comprovação de segurança e eficácia:
Etnofarmacologia - deve caracterizar o início da pesquisa, orientando o
pesquisador sobre a melhor forma de uso da planta e das possíveis indicações
terapêuticas que a mesma possui, sendo necessário que a mesma seja
estudada cientificamente, tanto do ponto de vista químico como farmacológico,
para comprovar sua segurança e eficácia.
Apenas o tempo de mercado, ou de uso, do produto não comprova que ele seja
seguro. Farmacogivilância é recente no Brasil.
Uso tradicional será analisado como mais uma forma de subsidiar a segurança e
eficácia, sendo necessário complementar estes dados com estudos
toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na literatura.
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2. Orientações CATEF
RE 89/04
Padronização de extrato com marcador diferente daquele citado na
RE 89/04:
Comprovar equivalência entre a quantidade de marcadores (o
utilizado e o descrito na RE 89/04);
Não sendo possível demonstrar esta equivalência, comprovar
segurança e eficácia por meio de outros requisitos descritos na
RDC 48/04.
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0,06% ácido valerênico
0,05% ácido acetoxivalerênico
Extrato de Valeriana officinalis padronizado
a 0,14% de sesquiterpenos
0,02% ácido hidroxivalerênico
0,01% valerenal
equivalência
Extrato de Valeriana officinalis padronizado a
0,06% ácido valerênico
RE 89/04
dose diária: 0,8 mg
de sesquiterpenos
indicação: ansiolítico
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2. Orientações CATEF
Fitoterápicos composto - Potencialização/sinergismo
No caso de cada planta isolada ter efeitos terapêuticos comprovados, nem
sempre há razões ou vantagens para associá-las. A razão deve ser
justificada caso a caso;
A comprovação da segurança e eficácia da associação, deve ser com
estudos da mesma e não apresentar dados de cada planta isolada, pois sua
eficácia e toxicidade não são necessariamente a mesma ou melhorada
quando as plantas se encontram associadas;
Possibilidade de utilizar testes pré-clínicos para avaliar associações de
plantas que tiveram comprovação clínica isoladamente, mas estes
resultados serão avaliados caso a caso.
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Renovação de Registro
RDC 134/03
Fitoterápicos composto
Na primeira renovação após publicação da RDC 134/03, podem ser
enviados estudos clínicos de eficácia de cada PA isolado, desde que se
apresente justificativa técnica de que a associação é racional, ou seja, de
que os efeitos de cada PA são aditivos ou sinérgicos sem apresentar
maior risco ao paciente.
Na bula devem constar todas as reações adversas e interações com
medicamentos e alimentos para cada uma das plantas isoladas, além
daquelas observadas para a associação.
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.1 - Referências Bibliográficas
Coerência com relação às indicações terapêuticas propostas:
Comprovação por ensaios pré-clínicos e clínicos citados em bibliografia
da RE 88/04 ou publicação técnico-científica;
No mínimo 50% da pontuação obtida com publicações técnicocientíficas deverá originar-se de estudos em seres humanos;
Referenciar o extrato da droga vegetal e não um componente isolado –
atividade do fitocomplexo;
Monografias do Grupo II RE 88/04: devem apresentar dados
etnofarmacológicos, dados químicos e dados de estudos pré-clínicos e
clínicos.
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.1 - Referências Bibliográficas
Somar ponto especificamente no que se refere a "indicações terapêuticas "
não pode ser entendido como substitutivo de prova de eficácia e/ou segurança;
Justificar a dose recomendada;
Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente citado
na bibliografia;
Extrato deve ser padronizado ou então ao menos indicar a relação
droga:extrato.
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.1 - Referências Bibliográficas
Correlação de marcadores
•
Bibliografia
Extrato padronizado Harpagophytum procumbens - 7% de harpagósido
•
Registro
Extrato padronizado Harpagophytum procumbens - 3% rutina
Apresentar correlação entre os teores de harpagósido e rutina – teor de rutina
em um extrato a 7% de harpagósido
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3. Segurança e Eficácia
Informações referentes a droga vegetal
RDC 48/04, Item 2.A1 – A bula deve informar a parte da
planta utilizada, a composição do medicamento,
indicando a relação real, em peso ou volume, da matéria
prima vegetal e a correspondência em marcadores e/ou
princípios ativos, quando conhecidos.
Matéria prima vegetal – planta medicinal fresca, droga
vegetal ou derivados de droga vegetal.
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3. Segurança e Eficácia
Laudo do fornecedor
Relação droga vegetal: extrato
Parte da planta utilizada;
Excipientes utilizados na elaboração do extrato;
Solventes utilizados na elaboração do extrato
Atividade do fitorerápico é devida ao fitocomplexo.
Uso tradicional de infuso - eficácia e segurança de extratos
aquosos.
Uso tradicional de tinturas - eficácia e segurança de extratos
hidroalcoólicos.
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.2 - Estudos Pré-clínicos e Clínicos
Estudos Pré-clínicos
– RE 90/04
Estudos Clínicos:
- Resoluções 196/96 e 251/97 do CNS;
- ICH : Requisitos Técnicos para Registro de Produtos
Farmacêuticos para uso em Humanos
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3. Segurança e Eficácia
Estudos Pré-clínicos – RE 90/04
Conduzidos com amostras padronizadas;
Informações
segurança;
preliminares
Efeitos farmacológicos
terapêutica;
sobre
não
atividade
relacionados
farmacológica
com
a
e
atividade
Efeitos tóxicos da droga ou metabólitos não previsíveis pela ação
farmacológica;
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3. Segurança e Eficácia
Concordância de Toxicidade
X
Olson et. al. Regulatory Tox. Pharm. 32, 56-67 (2000)
Roedor: 43%
Não roedor: 63%
Roedor e não roedor: 71%
Reações não observadas em animais
– cefaléia, náuseas, idiosincrasias
Frequência < 4% em 24 animais - não é detectada
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3. Segurança e Eficácia
Estudos Clínicos - Definição
“qualquer investigação em seres humanos, objetivando
descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos,
farmacológicos,
clínicos
e/ou
outros
efeitos
de
produto(s) e/ou identificar reações adversas ao
produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar
sua segurança e/ou eficácia.” (EMEA, 1997)
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3. Segurança e Eficácia
Detecção de Reações Adversas
Olson et. al. Regulatory Tox. Pharm. 32, 56-67 (2000)
Fase I – 35%
Fase II – 39%
Fase III – 43%
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3. Segurança e Eficácia
Motivos de indeferimento
Formulação testada diferente da proposta ou ausência de padronização do
extrato;
Posologia testada diferente da proposta ;
Efeitos adversos;
Associação com outro medicamento que pode mascarar o efeito;
Ausência de significância estatística entre resultados de eficácia no Grupo
Teste e Grupo Placebo/Comoparativo;
Uso de outros medicamentos incompatível com a medicação em estudo;
Indicação testada diferente da indicação proposta.
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3 – Uso tradicional
De 119 medicamentos derivados de plantas, 74% foram
desenvolvidos de pesquisas com drogas usadas na medicina
tradicional (Farnsworth, 1993);
Para interpretar a propriedade terapêutica de uma planta usada na
medicina tradiconal, é fundamental conhecer suas formas
específicas de cultivo, coleta, preparo e administração (Lipp, 1989;
Cox & Balick, 1994).
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3 – Uso tradicional
Estudo etnofarmacológico bem feito é considerado um dado válido
de observação em seres humanos;
Um registro de fitoterápico baseado em planta desconhecida, que
sirva para um determinado fim, terá que apresentar muito mais
subsídios para comprovar essa alegação do que aquela que vem
da medicina popular e das observações de seus usuários;
Levantamentos primários ou bibliografias – informações sobre a
época da colheita, fase vegetativa, parte da planta e quantidade
usada, modo de preparo, via de administração, posologia, sintoma
tratado;
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3
a) Indicação de uso episódica ou para curtos períodos de tempo;
Bula - Cuidados de administração, conforme Art. 2º, inciso II, letra E,
Portaria 110/97
“Não é recomendado o uso por período prolongado, enquanto
estudos clínicos amplos sobre sua segurança não forem realizados.”
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3
b)coerência com relação às indicações terapêuticas propostas;
Uso tradicional como mais uma forma de subsidiar a segurança e
eficácia, sendo importante complementar estes dados com
estudos toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na
literatura;
Provas pré-clínicas relacionadas com a alegação terapêutica;
Mais de uma referência bibliográfica para o tratamento de
determinado sintoma;
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3
c) justificar a posologia recomendada;
Uso tradicional:
Modo de Preparo;
Parte da planta;
Via de administração;
Quantidade usada.
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3
d) ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes
dentro de limites comprovadamente seguros.
Prospecção fitoquímica do extrato;
Levantamento bibliográfico;
Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo
solvente utilizado em uso tradicional ou ensaios clínicos referenciados;
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3. Segurança e Eficácia
RDC 48/04, Item 8.3
e) Comprovação de uso seguro por um período igual ou superior a 20 anos.
Inclusão nas primeiras edições da FB demonstram o uso tradicional,
embora não adicionem dados relativos a segurança e eficácia.
Registro de outros medicamentos com o mesmo extrato.
Análise, caso a caso, baseada no conjunto de dados fornecidos pela
empresa.
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4. Formulários de Petição
Classe terapêutica
Correto - conforme a indicação terapêutica do produto e numeração
no site da ANVISA.
Hamamelis virginiana – 0303021 - antivaricoso de ação sistêmica
Ginkgo biloba – 0302031 - vasodilatadores
Glycirrhiza glabra – 1003003 - antitussígeno
Errado - conforme a categoria do produto.
Passiflora incarnata – Fitoterápico simples
Passiflora incarnata + Valeriana officinalis – Fitoterápico composto
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4. Formulários de Petição
Nomenclatura botânica
Categoria Terapêutica - Portaria 64/84
Aesculus hippocastanum
antivaricosos de ação sistêmica
Allium sativum
antilipêmico
Aloe vera
cicatrizantes
Arctostaphylus uva-ursi
antissépticos urinários simples
Calendula officinalis
cicatrizantes
Centella asiatica
outros produtos com ação sobre o aparelho cardiovascular
Cimicifuga racemosa
outros produtos para uso em ginecologia e obstetrícia
Cynara scolymus
colagogos e coleréticos
Echinacea purpurea
imunoestimulante
Ginkgo biloba
vasoldilatadores e/ou antiagrgante plaquetário e/ou antivertiginoso
Hypericum perforatum
antidepressivos
Matricaria recutita
antiespasmódico, cicatrizantes
Maytenus ilicifolia
antiulcerosos
Melissa officinalis
antiespasmódico
Mentha piperita
antiespasmódico, expectorante
Panax ginseng
med. energética ou outros prod. não enquadrados em classe terap. específica
Passiflora incarnata
ansiolíticos simples
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4. Formulários de Petição
Paullinia cupana
psicoanalético
Peumus boldus
colagogos e coleréticos e/ou antiespasmódico
Pimpinella anisum
antiespasmódico
Piper methysticum
ansiolíticos simples
Rhamnus purshiana
laxante
Salix alba
analgésicos, antinflamatórios
Senna alexandrina
laxante
Serenoa repens
antineoplásicos
Symphytum officinale
cicatrizantes
Tanacetum parthenium
analgésicos contra enxaqueca
Zingiber officinale
antieméticos e antinauseantes
Valeriana officinalis
ansiolítico
Mikania glomerata
expectorantes
Hamamelis virginiana
antihemorroidários tópicos e/ou terapia varicosa inclusive antihemorroidario
Polygala senega
expectorantes
Eucalyptus globulus
expectorantes, produtos para terapia sintomática da gripe
Arnica montana
outros produtos com ação na pele e mucosas
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4. Formulários de Petição
Código DCB
Os códigos DCB devem estar atualizados (RDC nº 211/06), caso
não possua, informar o nº DCI ou n° CAS, nesta ordem de prioridade.
Na ausência desses códigos a empresa deve seguir a RDC n°
96/05 para fazer a solicitação de inclusão, que deverá ser protocolada
na UNIAP.
Tintura de Melissa officinalis – 99999
Dióxido de Silício – 09428
Prosolv SMCC 90 HD – 99999*
* celulose microcristalina (09371) e dióxido de silício (09428)
Corante amarelo Lake Blend LB 282 – 99999**
**composto por corante amarelo FDC nº 10 (CAS: 68814-04-0) e o
corante amarelo FDC nº 6 (CAS:15790-07-5)
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4. Formulários de Petição
Padronizar unidades de medida
µg%
mL
g
2,5 MG/ML XPE
Densidade do xarope: 1,27
Densidade da tintura: 0,97
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5. Importância do
registro de fitoterápicos
Garantir a identificação correta da planta, promovendo efeito
terapêutico e evitando intoxicações.
Evitar contaminação
microrganismos.
por
poluentes,
terra,
areia,
insetos
e
Adquirir ou produzir extrato de composição constante, quantificando
o(s) marcador(es).
Reprodutibilidade do medicamento.
Garantir um efeito constante através da administração das doses
recomendadas.
Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde
com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.
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Obrigada pela
atenção !!!
[email protected]
SEPN 515, Bl. B - Edifício Ômega
(61) 3448.3082
CEP 70.770-502 Brasília – DF
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