Fabio Ribeiro da Silva
DOENÇA DE CROHN
FISIOPATOGENIA E TERAPÊUTICA
São Paulo
2007
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas
Fabio Ribeiro da Silva
DOENÇA DE CROHN
FISIOPATOGENIA E TERAPÊUTICA
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho
de Conclusão de Curso, do curso de
Farmácia/FMU, sob orientação do Prof. Dr.
Paolo Ruggero Errante.
São Paulo
2007
Fabio Ribeiro da Silva
DOENÇA DE CROHN
FISIOPATOGENIA E TERAPÊUTICA
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho
de Conclusão de Curso, do curso de
Farmácia da FMU, sob orientação do Prof.
Dr. Paolo Ruggero Errante. Aprovado pela
banca examinadora constituída pelos
professores:
_____________________________________________________________________
Prof. Dr. Paolo Ruggero Errante
FMU – Orientador
______________________________________________________________________
Prof. Mestra Cristiane Rocha de Farias
FMU
______________________________________________________________________
Prof. Dra. Walkyria Sigler
FMU
Dedico esse trabalho aos meus pais,
irmãos, familiares e amigos que
pacientemente estiveram ao meu lado
ao longo destes anos ajudando-me a
superar todas as adversidades.
Agradeço a Deus por ter me dado
as condições necessárias a fim de
concluir mais esta etapa da minha
vida e por ter colocado as pessoas
certas ao meu lado, a fim de me
orientarem nestes anos.
“Deus nos fez perfeitos e não escolhe
os capacitados, capacita os
escolhidos”. Fazer ou não fazer algo,
só depende de nossa vontade e
perseverança.
(Albert Einstein)
Resumo
A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal de caráter crônico. É uma enterite
granulomatosa, transmural de etiologia desconhecida que pode acometer qualquer parte do trato
gastrintestinal, tendo maior incidência no íleo. O curso da doença é variável e o prognóstico da
doença depende do grau de gravidade do quadro clínico e das complicações freqüentes. Os
pacientes podem passar por períodos assintomáticos e entrarem em remissão como também
podem sofrer recidivas da doença. A incidência da doença de Crohn vem aumentado,
principalmente nos países desenvolvidos ou urbanizados, surge por volta da segunda ou terceira
década da vida. Os sintomas são variáveis e o diagnóstico definitivo nem sempre é uma tarefa
fácil. A tecnologia e avanço da medicina propiciaram ao diagnóstico eficaz, entretanto, o mesmo
deve ser avaliado juntamente com os dados clínicos obtidos na anamnsese clínica. O tratamento
é contínuo e extremamente importante aos pacientes acometidos com a doença de Crohn.
Existem casos em que o tratamento medicamentoso não tem sucesso ou surgem complicações ao
longo da doença, sendo necessário a indicação cirúrgica. A cirurgia não promove a cura, mas é
indicada para sanar complicações. As recidivas podem surgir mesmo após as intervenções
cirúrgicas, e mais de uma cirurgia ao longo do tempo é possível. Cerca de 50% dos pacientes
diagnosticados com doença de Crohn sofrem em algum momento da vida intervenção cirúrgica.
É necessário atenção quanto a saúde nutricional do paciente, pois a doença leva ao déficit
nutricional. Para o controle deste problema é indicado a suplementação e exames periódicos
como indicadores de bom prognóstico da doença. A alimentação restrita e equilibrada também
evitam complicações da doença.
Palavras – chave: Doença de Crohn, doença intestinal inflamatória, auto-imunidade, quebra de
tolerância imune.
Lista de Figuras
Figura 1: Sistema digestivo....................................................................................................16
Figura 2: Epitélio do estômago...............................................................................................23
Figura 3: Epitélio do intestino delgado.................................................................................. 25
Figura 4: Epitélio do intestino delgado.................................................................................. 26
Figura 5: Epitélio do intestino grosso.....................................................................................28
Figura 6: Porção de transição ileocecal...................................................................................43
Figura 7: Fístula intestinal.......................................................................................................49
Figura 8: Fístula enterovaginal................................................................................................50
Figura 9: Microscopia em tecidos intestinais da doença de Crohn..........................................53
Figura 10: Controle Médico......................................................................................................57
Figura 11: Esquema de biotransformação do pró-fármaco recíproco sulfassalazina ..............59
Figura 12: Molécula de azatioprina......................................................................................... 61
Lista de Abreviaturas
Anti-TNF-α → Anti- fator de necrose tumoral alfa
ANCA → Anticorpo antinuclear
ASCA → Anticorpo antisaccharomyces
HCL → Ácido clorídrico
HLA → Human leukocyte antigen (Antígeno leucocitário humano)
IFN-γ → Interferon gama
NK → Natural Killer ( Assassina natural)
TGF-β → Fator transformador de crescimento beta
Th1 → T helper 1 ou T auxiliar 1
Th2 → T helper 2 ou T auxiliar 2
5-ASA → Ácido 5-aminossalicílico
Sumário
1.0.
2.0.
3.0.
4.0.
Introdução.....................................................................................................................12
Objetivos........................................................................................................................14
Materiais e método.......................................................................................................15
Anatomia do sistema digestivo....................................................................................16
4.1.1. Boca........................................................................................................17
4.2. Faringe e esôfago...................................................................................................17
4.3. Estômago...............................................................................................................18
4.4. Intestino delgado...................................................................................................18
4.4.1. Duodeno..................................................................................................19
4.4.2. Jejuno e íleo...........................................................................................19
4.5. Intestino grosso......................................................................................................20
5.0. Histologia do trato digestivo...........................................................................................21
5.1. Camadas da parede................................................................................................21
5.2. Histologia do estômago.........................................................................................22
5.3. Histologia do intestino delgado.............................................................................24
5.4. Histologia do intestino grosso...............................................................................27
6.0. Fisiologia do trato gastrintestinal..................................................................................29
6.1. Inervação extrínseca do trato gastrintestinal.........................................................29
6.2. Inervação intrínseca do trato gastrintestinal..........................................................30
6.3. Hormônios gastrintestinais....................................................................................30
6.4. Efeitos parácrinos..................................................................................................31
6.5. Efeitos neurócrinos................................................................................................31
6.6. Fisiologia do estômago..........................................................................................31
6.7. Fisiologia do intestino delgado..............................................................................32
6.8. Fisiologia do intestino grosso................................................................................33
7.0. Sistema Imune..................................................................................................................34
7.1. Imunidade inata e imunidade adaptativa...............................................................35
7.2. Tolerância imunológica.........................................................................................37
7.2.1. Tolerância dos linfócitos T e B...............................................................37
7.3. Doença auto-imune................................................................................................38
8.0. Doença de Crohn..............................................................................................................42
8.1. Histórico.................................................................................................................42
8.2. Epidemiologia........................................................................................................44
8.3. Etiologia.................................................................................................................44
8.3.1. Associação dos genes HLA e a doença de Crohn...................................45
9.0. Manifestações clínicas......................................................................................................47
10.0. Complicações..................................................................................................................51
11.0. Morfologia...................................................................................................................... 52
12.0. Diagnóstico......................................................................................................................54
13.0. Tratamento.....................................................................................................................56
13.1. Drogas anti-inflamatórias, imunossupressoras e antibióticos..............................58
13.2. Tratamentos biológicos........................................................................................62
13.3. Tratamentos cirúrgicos.........................................................................................62
14.0. Conclusão........................................................................................................................64
15.0. Referências......................................................................................................................65
12
1.0. Introdução
A doença de Crohn foi descrita pela primeira vez no ano de 1932, pelo Doutor Burril B.
Crohn, na cidade de Nova York – EUA, como sendo uma inflamação crônica do intestino
delgado, que deixava cicatrizes na parede intestinal. Acreditava-se que este distúrbio idiopático,
ou seja, de causa obscura e desconhecida, se limitasse ao íleo terminal (porção final distal do
intestino delgado), e por este motivo foi inicialmente descrita e conhecida como “ileíte terminal”.
Atualmente, sabe-se que as manifestações desta patologia não se restrigem somente a porção
final do intestino delgado, mas também podem afetar qualquer porção do trato digestivo, ou seja,
do trato gastrintestinal (STEVENS; LOWE, 2002; COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
A doença de Crohn pode
se manifestar em qualquer idade, entretanto, a sua maior
prevalência diagnóstica se dá entre os 20 a 35 anos de idade, podendo surgir também na infância
e na terceira idade. As mulheres são menos afetadas em relação aos homens. Inicialmente foi
notado que nos EUA, havia uma maior prevalência do acometimento da doença entre os judeus,
mas atualmente sabe-se de que a freqüência desta doença é maior entre países do norte da
América e Europa, ocorrendo progressivamente um crescimento considerável em todo o mundo.
A participação de fatores ambientais, genéticos e imunológicos também são levados em
consideração (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
O intestino normal possui um comportamento dinâmico de inflamação fisiológica, e isto
resulta em um equilíbrio entre os supostos fatores que podem ser ativadores ou desencadeantes,
precursores da doença de Crohn. Dentre todas as suposições e hipóteses, leva-se em maior
consideração o fator imunológico, onde mudanças consideráveis nesse sistema levam a efeitos
sistêmicos e geram a doença auto-imune. Em indivíduos normais existem lesões transitórias na
mucosa que podem ter sido causadas, por exemplo, por infecções bacterianas, virais, toxinas
ambientais ou alguns tipos de drogas como os anti-inflamatórios não esteroidais; entretanto,
nesses indivíduos esse acontecimento é rapidamente solucionado com reparação completa da
mucosa tecidual. Entretanto, em indivíduos predispostos geneticamente, ou com imunoregulação
ampliada ou exacerbada, resulta em inflamação crônica, que acarreta lesões graves da mucosa,
destruição e fibrose. Porém, os fatores ambientais resultariam em processos iniciais ou em
recidivas da doença (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000; STEVENS; LOWE, 2002).
A doença de Crohn está incluída entre as demais como síndrome da má absorção, porque é
no intestino delgado que ocorre a absorção dos nutrientes essenciais e básicos para o bem estar
do indivíduo (STEVENS; LOWE,2002).
13
As manifestações clínicas e a localização da doença são fatores de suma relevância para o
diagnóstico da doença de Crohn. O diagnóstico geralmente é mensurado em conjunto com a
anamnese, apresentações e observações clínicas, juntamente com exames específicos ou
conjuntos (SGANZERLA, 2006).
14
2.0. Objetivos
Descrever a doença inflamatória intestinal de Crohn, dando maior ênfase a sua
etiofisiopatogenia e diagnósticos, tratamentos disponíveis, complicações e convivência com a
doença.
15
3.0. Materiais e Método
Esta pesquisa foi realizada através de revisões bibliográficas de livros, artigos, periódicos e
revistas, incluindo também pesquisas via internet.
Fases da pesquisa:
•Pesquisa bibliográfica,
•Coleta de dados,
•Organização de informações e síntese de dados,
•Elaboração do trabalho e inclusão de imagens.
16
4.0. Anatomia do Sistema Digestivo
Figura 1: Sistema digestório
Fonte: Manual Merck: Saúde para a família, 2007.
17
O sistema digestório (Figura 1), é responsável em modificar o alimento ingerido de forma a
oferecer ao organismo os nutrientes necessários e essenciais. O processo de digestão inclui
processos mecânicos e bioquímicos ao longo do trato digestivo, afim de que o alimento possa
atravessar a membrana do trato gastrintestinal e assim ser distribuído pelo demais sistemas. O
sistema digestivo é formado por um tubo chamado de trato gastrintestinal, e este é dividido em
partes ou regiões especializadas que agem de forma específica, a fim de digerirem o alimento e
proporcionar ao organismo a distribuição necessária de energia. As regiões pertencentes ao trato
gastrintestinais são boca, faringe, esôfago, estômago, intestino delgado e intestino grosso. O
trato digestivo é revestido por membrana mucosa, delgada e úmida; assim há proteção do trato e
produção de muco (SPENCE, 1991).
4.1. Boca
É a primeira porção do trato digestivo, estendendo-se dos lábios até a bucofaringe. Aqui se
encontram os dentes e a língua que iniciarão o processo de digestão do alimento ingerido,
facilitando assim, a ação das enzimas que atuarão sobre o bolo alimentar ao longo do trato
digestivo.
4.2. Faringe e esôfago
A faringe está situada no final da cavidade oral, sendo um canal, comum ao sistema
digestivo e respiratório. Por ela passam os alimentos com destino ao esôfago e o ar com destino a
laringe. Na faringe ocorre as contrações musculares envolvidas na deglutição.
O esôfago liga a faringe ao estômago, sendo localizado atrás da traquéia, localizando-se entre os
pulmões e coração, e passa através do diafragma pelo chamado hiato esofágico. É no esôfago
que o alimento inicia o seu percurso a partir do peristaltismo dos músculos da parede. Na porção
superior do esôfago estão os músculos esqueléticos e na inferior os músculos lisos (SPENCE,
1991).
18
4.3. Estômago
O estômago é uma dilatação do canal alimentar entre o esôfago e o duodeno. Está situado
abaixo do diafragma tendo a sua porção maior a esquerda do plano mediano. Este órgão pode ser
dividido em quatro partes:
a)
Óstio cárdico (local de transição entre esôfago e o estômago),
b)
Fundo ou tuber,
c)
Corpo (A parte maior do estômago),
d)
Antro (situado entre a incisura angular e o piloro).
O óstio cárdico é a parte de uma prega da mucosa que age como um esfíncter na parte
superior do estômago, já o piloro é um esfíncter responsável em controlar o quimo para o
duodeno. O estômago possui uma curvatura direita menor de forma côncava na borda interna e
uma curvatura maior na borda externa (SOBOTTA, 1995).
O estômago está envolvido pelo peritônio, com a porção superior não recoberta, ou seja,
com a porção superior nua. A curvatura menor está ligada a face inferior do fígado, denominado
por omento menor. As camadas se juntam na grande curvatura para formarem o omento maior
(SPENCE, 1991).
A irrigação do estômago é feita de pequena curvatura gástrica esquerda, ramo do tronco
celíaco, que se anastomosa com a gástrica direita, ramo da gastroduodenal, ainda as gástricas
curtas; e grande curvatura as gastromentais, esquerda, ramo da esplênica, e direita, ramo da
gastroduodenal. A inervação é feita pelos nervos principais gástrico anterior e principal gástrico
posterior e plexos nervosos, provenientes do gânglio e do plexo celíaco (GARDNER; GRAY;
O’RAHILLY, 1998).
4.4. Intestino delgado
O intestino delgado é formado pelo duodeno, jejuno e íleo. É um tubo, cuja porção mais
longa do trato digestivo possui de 2,5 cm de diâmetro e 6 m de comprimento. Liga-se ao
intestino grosso pela valva ileocecal, sendo revestido por epitélio cilíndrico simples com células
especializadas para realizarem o processo de absorção, fundamental neste trecho. A túnica
mucosa possui vilosidades, exclusiva deste trecho do trato digestivo, e isso aumenta a área de
19
absorção e digestão. Cada vilosidade com tecido conjuntivo possui capilar linfático (quilífero)
(SPENCE, 1991; TORTORA, 2003).
4.4.1. Duodeno
O duodeno é a primeira porção do intestino delgado, que pode ser dividido em quatro
porções: Superior, Descendente, Inferior e Ascendente. Na porção superior há uma dilatação
após o piloro, conhecida como bulbo duodenal. A transição do duodeno para jejuno é marcada
pela flexura duodeno-jejunal. O duodeno é um órgão retro-peritonial, localizado quase que
totalmente junto a parede posterior do abdômen. É nesta porção que grande parte das enzimas
digestivas atuam, provenientes dos ductos pancreáticos e dos ductos colédoco do fígado. Ambos
ductos são abertos no duodeno numa região chamada de papila maior (SPENCE, 1991;
SOBOTTA, 1995).
A irrigação é feita por artérias provenientes de plexos que acompanham as artérias que
irrigam o duodeno e recebem o mesmo nome (SOBOTTA, 1995).
4.4.2. Jejuno e íleo
O jejuno possui um maior aporte sanguíneo e coloração mais avermelhada em relação ao
íleo. Ambos são bastante móveis, e são presos a parede posterior do mesentério, e isso confere
maior mobilidade. São peritonizados e responsáveis pela maior parte da absorção dos nutrientes.
A superfície de absorção nestas áreas é aumentada devido a vilosidades, microvilosidades. A
irrigação destes órgãos é feita por ramos da artéria mesentérica superior, que emite o ramo íleoceco-cólica (SPENCE, 1991).
Corresponde à maior porção do intestino delgado, responsável pela absorção dos nutrientes
resultantes da digestão, além de água e eletrólitos (SPENCE, 1991).
O jejuno é o trecho inicial, mais espesso, mais rosado, e mais calibroso. Possui trânsito
rápido, estando geralmente vazio, daí o nome jejuno. Possui pregas circulares mais freqüentes e
evidentes; folículos linfáticos na mucosa. O jejuno se encontra na região da cicatriz umbilical
(SPENCE, 1991).
O íleo é o trecho médio e final, mais fino, pálido-acinzentado. Possui pregas circulares
menos freqüentes e folículos linfáticos com células agrupadas nas placas de Peyer. O íleo se situa
na pelve (numa posição acima da bexiga urinária) e na região inguinal (SPENCE, 1991).
20
4.5. Intestino grosso
É o local onde há absorção de água e secreção de muco que lubrificam as fezes. As partes
do intestino grosso são ceco, cólon, reto e o canal anal. O intestino grosso tem cerca de 6,5 cm
de diâmetro e cerca de 1,5 m de comprimento, e sua extensão vai do íleo ao ânus. É revestido por
um epitélio cilíndrico simples com células absorventes e células secretoras de muco ou células
calciformes, e possui túnica mucosa denominada papila ileal. O intestino grosso inicia-se no
ceco, trecho de comunicação entre intestino delgado e intestino grosso. Após este trecho tem-se o
apêndice vermiforme que possui nódulos linfáticos em grande número. Em seguida estende-se
para cima e aí, tem-se o colo. O colo é dividido em colo ascendente, colo transverso, colo
descendente e colo sigmóide. Após a seqüência de colo, tem-se o reto e finalmente o canal anal.
O canal anal possuí as pregas da túnica mucosa disposta em pregas longitudinais, e epitélio
estratificado pavimentoso, é a região onde se encontram os esfíncteres na junção com o reto
(SPENCE, 1991; TORTORA, 2003).
21
5.0. Histologia do trato digestivo
O canal alimentar é integrante do sistema digestório ou digestivo no que se diz a respeito à
manutenção e equilíbrio do organismo. Esse sistema é formado pelo trato digestivo e suas
glândulas anexas, e sua principal função é remover dos alimentos ingeridos as substâncias ou
metabólitos necessários e essenciais ao desenvolvimento do organismo, e assim absorver os
mesmos. Em contrapartida, o trato digestivo forma uma barreira de proteção ao organismo, entre
meios externo e interno. Todo o processo se inicia na cavidade oral onde o alimento é triturado
pelos dentes, através da mastigação e umedecido pela saliva contendo amilase salivar, e então,
neste momento inicia-se o processo de digestão; processo este que prossegue a partir da cavidade
oral ao estômago e intestino. O intestino delgado é o local onde ocorre maior parte da absorção
dos nutrientes básicos e essenciais e os metabólitos gerados ao longo do processo digestivo,
sendo assim, como tendo-se como prevalência maior de acometimento a região do intestino
delgado na doença de Crohn, dar-se-á maior ênfase a este ponto no que se diz respeito a sua
histologia. No intestino grosso há absorção de água e formação das fezes que se tornam semisólidas, facilitando sua excreção (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000; GARTNER; HIATT,
2002 ).
O tubo digestivo possui características estruturais comuns, sendo formado por quatro
camadas principais, também conhecidas como túnicas. Estas camadas são a mucosa, a
submucosa, a camada muscular e a camada serosa. Descrever-se-á os principais pontos das
camadas citadas, no prosseguimento do texto (JUNQUEIRA, 1995).
5.1. Camadas da parede
A mucosa é a camada mais interna que reveste a luz do tubo digestivo, sendo uma região
úmida que mantém contato com o meio externo. Tem-se aqui o epitélio mais o tecido conjuntivo
frouxo de sustentação. Esta camada ou túnica é um conjunto de tecidos, de diversas
características, onde o epitélio é espesso e uma região de atrito, tendo a região de absorção
epitélio mais delgado. O tecido conjuntivo frouxo possui características de defesa, possui
variados vasos sanguíneos e linfáticos, e também fibras musculares lisas. O tecido linfóide é
formado por um aglomerado de leucócitos, e as glândulas atuam acopladas aos leucócitos, sendo
todas tubulosas. O tecido muscular liso é conhecido por muscular externa, tendo aqui uma
divisão entre camada circular interna e longitudinal externa.
22
A submucosa é formada por um tecido conjuntivo frouxo e denso rico em vasos sanguíneos
e linfáticos. É composta por nervos, fibroblastos, matriz celular e colágeno. A camada muscular
externa é composta basicamente por musculatura lisa, e é responsável em agir no peristaltismo
do tubo digestivo. Assim há aumento do contato com células absortivas com o bolo alimentar,
que é dependente das coordenação de plexos nervosos. Os plexo nervosos e vasculares estão
entre as camadas musculares.
A adventícia ou serosa é a camada mais externa do canal
alimentar, sendo composta por tecido conjuntivo frouxo com a presença de células adiposas e
vasos sanguíneos e linfáticos. As regiões suspensas pelo peritônio possuem a serosa, as regiões
aderidas firmemente às estruturas de fibras do tecido conjuntivo possuem uma adventícia
(STEVENS; LOWE, 2001).
5.2. Histologia do estômago
O estômago é um órgão de forma sacular, onde o alimento (quimo) passa vindo do esôfago,
sendo retido, reduzido, macerado e enfim, digerido. É composto de quatro camadas concêntricas,
a mucosa, submucosa, muscular externa e adventícia. Na submucosa e mucosa, pode-se
visualizar pregas, também chamadas de rugas, e estas por sua vez desaparecem com o estômago
distendido. A mucosa gástrica é revestida por epitélio simples cilíndrico- não caliciformes
(Figura 2)
capaz de produzir
muco que protege as paredes de revestimento estomacal,
oferecendo ao órgão maior proteção ao baixo pH e autodigestão. Estas células se estendem para
as criptas gástricas. As glândulas gástricas estão localizadas na lâmina própria do estômago, e
podem ser cárdicas, fúndicas ou pilóricas, isso dependendo da sua localização, e são formadas
pelas células parietais (secretoras de HCL nos canalículos intracelulares), células principais
(secretoras das enzimas pepsina, renina e lípase – localizadas nas glândulas fúndicas), células
mucosa do colo (secretora de muco - localizadas no colo das glândulas gástricas), células
enteroendócrinas (pertencentes ao sistema neuroendócrino difuso) e células fonte (que originam
todas as células epiteliais da mucosa gástrica (GARTNER; HIATT, 2002).
23
Figura 2: Epitélio do estômago
Revestimento de epitélio cilíndrico simples. Presença de células musculares lisas que partem da
muscular da mucosa, no tecido conjuntivo frouxo da mucosa.
Fonte: LABORATÓRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.
24
5.3. Histologia do intestino delgado
Na porção final do estômago se encontra o esfíncter pilórico, e este, se abrindo dá
passagem do quimo ao intestino delgado, que iniciará o processo maior de digestão, ou seja, da
absorção dos nutrientes. No intestino delgado há secreção de diversas enzimas que completam o
processo digestivo. Este órgão é composto por três regiões duodeno-jejuno-íleo, e sua mucosa
apresenta pregas, também chamadas de vilos, que têm sua morfologia decrescente ao longo do
duodeno-jejuno-íleo. A submucosa contém vasos, tecido linfóide e nervos e no duodeno pode-se
visualizar as células de Brunner (secretoras de muco). O intestino delgado caracteriza-se por
possuir mucosa saliente com vilosidades digitiformes, revestida por epitélio colunar com células
caliciformes (Figuras 3 e 4), células superficiais absortivas. Na lâmina própria visualiza-se o
tecido conjuntivo frouxo, com glândulas conhecidas como criptas de Lieberkühn, e no íleo as
placas de Peyer. Na muscular externa visualiza-se túnicas de músculo liso, circular interna,
longitudinal externa e duas camadas separadas pelo plexo mioentérico de Auerbach. O duodeno
é envolvido por camada serosa e adventícia e o jejuno e o íleo é envolvido por camada serosa
somente (STEVENS; LOWE, 2001).
25
Figura 3: Epitélio do intestino delgado.
Presença de vilosidades intestinais revestidas por epitélio cilíndrico simples com células
caliciformes e planura estriada. Abaixo do epitélio, há tecido conjuntivo frouxo rico em vasos
sangüíneos.
Fonte: LABORATÓRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.
26
Figura 4: Epitélio do intestino delgado.
Vilosidades intestinais revestidas por epitélio cilíndrico simples com células caliciformes e
planura estriada. Abaixo do epitélio, tecido conjuntivo frouxo rico em vasos sangüíneos e a
presença de células musculares lisas, que partem da muscular da mucosa, auxiliando na
sustentação das vilosidades intestinais.
Fonte: LABORATÓRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.
27
5.4. Histologia do intestino grosso
O intestino grosso é um órgão especializado na absorção de água e sais, além de secretar
muco; assim modifica o metabólito gerado na digestão em conteúdo semi-sólido para posterior
eliminação. É constituído pelo ceco, cólon (ascendente, transverso e descendente), cólon
sigmóide, reto e canal anal. As regiões do intestino grosso são idênticas quanto a características
histológicas, exceto o canal anal. A mucosa apresenta pregas especializadas, glândulas tubulares
longas e estreitas, epitélio simples cilíndrico com células caliciformes e células cilíndricas
(Figura 5). Na lâmina própria apresenta criptas de Lieberkün mais longas do que as do delgado,
compostas de
células fonte e muitas células caliciformes. A submucosa se apresenta
semelhantemente ao delgado (jejuno-íleo). A camada muscular externa se apresenta com túnicas
de músculo liso circular interna e longitudinal externa e o plexo de Auerbach se encontram entre
as duas camadas. O colo possui as camadas serosa e adventícia. O apêndice apresenta a mesma
estrutura básica do intestino grosso. O canal anal apresenta pregas longitudinais, o epitélio muda
de simples cilíndrico para simples cúbico nas válvulas anais e na porção distal da válvula se
apresenta o epitélio estratificado pavimentoso e mais adiante, no orifício do ânus se apresenta o
epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. A submucosa do canal anal é altamente
vascularizada e a muscular externa forma o esfíncter anal interno, havendo também, uma camada
adventícia de conecção entre o ânus e estruturas vizinhas (STEVENS; LOWE, 2001).
28
Figura 5: Intestino grosso (Epitélio)
Presença de epitélio cilíndrico simples com células caliciformes e planura estriada e tecido
conjuntivo frouxo (sub-epitelial). Grande quantidade de células caliciformes.
Fonte: LABORATÓRIO DE HISTOLOGIA ANIMAL E COMPARADA, 2007.
29
6.0. Fisiologia do trato gastrintestinal
A digestão e a absorção gastrintestinal depende de vários mecanismos que ocorrem ao
longo dos segmentos do tubo do trato gastrintestinal. As funções do trato gastrintestinal são
reguladas por mediadores químicos e hormônios que são transportados pelo sangue, substâncias
com efeitos parácrinos que se infiltram pelo líquido intersticial, e neurócrinos que são liberados
pelos neurônios. A regulação neural é realizada através de inervações intrínsecas e extrínsecas e
as informações ocorridas ao longo do trato gastrintestinal são conduzidas por nervos do sistema
autonômico (simpático e parassimpático). O músculo liso é responsável em oferecer motilidade
ao trato gastrintestinal, encontrando-se na camada interna, circular e externa longitudinal. Entre
as camadas circular e longitudinal se encontram o plexo mioentérico. O plexo mioentérico
juntamente ao plexo submucoso fazem parte da composição do sistema entérico, que recebe e
envia as informações aos nervos extrínsecos conduzindo desta forma, sinais ao longo do trato
gastrintestinal. Dentre as muitas atividades exercidas pelo trato gastrintestinal, existem quatro
principais, que são a motilidade, secreção, digestão e enfim, absorção. A motilidade se refere às
contrações dos músculo do trato gastrintestinal, relevante à condução do alimento ingerido por
todo o segmento. As secreções são altamente essenciais e especializadas, sendo reguladas a
exercerem seu papel na digestão. A digestão se refere a degradação química, para que assim, o
alimento possa chegar ao sangue e ser distribuído aos compartimentos necessários. Enfim, temos
a absorção dos nutrientes, minerais, água, eletrólitos, água e vitaminas (GANONG, 1998).
6.1. Inervação extrínseca do trato gastrintestinal
O trato gastrintestinal possui os sistemas simpático e parassimpático de inervação. Esses
sistemas em conjunto com o sistema entérico (intrínseco) forma o sistema nervoso autonômico.
A atividade colinérgica parassimpática aumenta a atividade do músculo liso intestinal e a
atividade noradrenérgica simpática a reduz, e em contrapartida provoca contração dos
esfíncteres. As fibras pré-ganglionares são parassimpáticas e as pós-ganglionares são simpáticas.
Várias fibras simpáticas pós-ganglionares terminam em neurônios parassimpáticos, e a
norepinefrina aí secretada causa inibição da secreção de acetilcolina, pois ativam os receptores
pré-sinápticos α2.. Há outras fibras simpáticas que terminam em músculo liso e outras que
inervam em vasos sanguíneos, causando aqui vasoconstrição (CISTERNAS, 1999).
30
6.2. Inervação intrínseca do trato gastrintestinal
A inervação intrínseca é formada por dois plexos neuronais intramurais (plexos submucoso
e mioentérico) que estão conectados entre si e são constituídos por células e fibras nervosas. A
função destes plexos consiste em regular a contração da musculatura lisa e a secreção das
glândulas exócrinas. Os neurônios sensoriais, motores finais e interneurônios são pertencentes ao
plexo entérico. Os neurônios sensoriais recebem as informações através de receptores
associados, os interneurônios geram e modificam as respostas motoras e integram as respostas
sensoriais com as motoras. A inervação extrínseca se relaciona ao plexo entérico, de modo que a
informação sensorial é processada e as respostas motoras são ativadas, afim de buscar atividade
adequadas ao estimulo.
O plexo mioentérico controla em parte os movimentos do tubo
gastrintestinal, e o plexo submucoso controla a secreção da maior parte das glândulas. O sistema
nervoso central influencia a função do sistema entérico através de neurônios motores eferentes
do sistema nervoso que inervam o trato gastrintestinal. Os nervos entéricos mantêm atividade
intestinal controlada, atuando de forma propulsiva, ativando o peristaltismo e complexo
mioelétrico migratório, controlando a atividade das células secretoras. O sistema nervoso
entérico possui muitos mediadores, tais como, acetilcolina, óxido nítrico, peptídeo intestinal
vasoativo, encefalinas e serotonina (JOHNSON, 2000).
6.3. Hormônios gastrintestinais
A gastrina é produzida pelas células G, localizadas nas paredes laterais das glândulas da
porção antral da mucosa gástrica. Estimula secreção ácida, e o crescimento das glândulas
oxínticas da mucosa. A colecistocinina liberada na porção duodenal-jejunal estimula a contração
da vesícula biliar, secreção de enzimas pancreáticas, bicarbonato pancreático, e crescimento do
pâncreas exócrino e em contrapartida inibe o esvaziamento gástrico. A secretina liberada no
duodeno estimula a secreção de bicarbonato pancreático, bicarbonato biliar, crescimento do
pâncreas exócrino e secreção de pepsina, e em contrapartida inibe a secreção ácida gástrica e o
efeito trófico da gastrina. O peptídeo inibidor gástrico liberado no dudeno-jejuno estimula a
liberação de insulina e inibe a secreção ácida gástrica. A motilina liberada no duodeno-jejuno
estimula a motilidade gástrica e intestinal. Os hormônios candidatos não são considerados
hormônios propriamente ditos, entretanto, são peptídeos isolados. O polipeptídeo pancreático
31
inibe a secreção de enzimas pancreáticas e de bicarbonato. O peptídeo Y liberado na mucosa do
íleo-cólon por refeições e principalmente por gorduras, atua também, de forma indireta na
inibição da estimulação meural do estômago. O enteroglucagon presente no intestino delgado
distal é liberado no sangue e pode funcionar como liberador de insulina e inibidor da secreção e
esvaziamento gástrico (GANONG, 1998).
6.4. Efeitos parácrinos
Os parácrinos são liberados como os hormônios, porém são sintetizados em células
endócrinas, e não atingem a circulação. Atuam diretamente sobre as células por difusão simples,
ou talvez, por migração por capilares. A somastatina liberada na mucosa gastrintestinal inibe a
liberação da gastrina e/ou outro hormônio peptídeo, e inibição da secreção gástrica ácida. A
histamina liberada pelas glândulas oxínticas da mucosa e célula enterocromafim estimula a
secreção gástrica ácida (JOHNSON, 2000).
6.5. Efeitos neurócrinos
Os efeitos neurócrinos são promovidos por peptídeos que se localizam em nervos ao longo
de toda a mucosa e músculo liso do tubo digestivo. O peptídeo intestinal vasoativo é liberado na
mucosa e músculo liso do trato gastrintestinal e age no relaxamento dos esfíncteres, relaxamento
do músculo circular do tubo digestivo, na estimulação da secreção intestinal e secreção
pancreática. A bombesina ou peptídeo liberador da gastrina é liberada por estimulação vagal e
parece mediar a liberação de gastrina. A encefalina liberada na mucosa e músculo liso estimula a
contração do músculo liso e inibe a secreção intestinal (JOHNSON, 2000).
6.6. Fisiologia do estômago
O alimento ingerido passa pelo esôfago e adentra o estômago, atingindo a primeira porção
do estômago, chamado de corpo do estômago. O corpo é uma região receptiva, onde o estômago
sendo elástico, armazena o alimento chegado. As glândulas gástricas entram em ação, afim de
iniciarem a degradação do alimento ingerido. O peristaltismo ocorre a partir da de ondas fracas e
ondulantes neste trecho do estômago e tende a aumentar ao longo do órgão, conforme o alimento
se dirige ao antro-piloro. Conforme as ondas se propagam, há mistura com as secreções
gástricas, e a massa alimentar vai sendo aos poucos reduzida, indo lentamente ao antro. Chegado
32
ao antro, a intensidade das ondas aumentam, e o alimento juntamente as secreções, tornam-se
fluidos, dando origem ao quimo. Embora as ondas peristálticas estejam altas neste trecho, em
seguida têm-se a abertura do duodeno no piloro, nesta porção há o esfíncter pilórico que se
opõem a deixar o quimo ir adiante, entretanto, as contrações aumentam ao longo do corpo-antro,
aumentando-se assim a pressão contra o piloro e o quimo é então, empurrado ao duodeno. O
esvaziamento gástrico se dá pela fluidez do quimo, pela quantidade do mesmo já presente no
intestino delgado e pela presença de ácidos irritantes no intestino delgado, uma região alcalina.
Quando o intestino delgado está cheio, ocorre um reflexo enterogástrico do duodeno ao
estômago, afim de inibir o peristaltismo,e aumentar a intensidade de contração do esfíncter
pilórico. Em contrapartida, a neutralização do ácido proveniente do estômago, ocorre através de
um reflexo enterogástrico inibindo as ondas peristálticas no estômago, fechando o esfíncter
pilórico, interrompendo o esvaziamento gástrico e protegendo o duodeno da ação de ácidos em
seu meio. Quando gorduras atingem o intestino delgado, diversos hormônios da mucosa,
inclusive a colecistocinina, secretina e outros, passam para o sangue e atingem o estômago,
resultando na inibição do peristaltismo e diminuição de seu esvaziamento gástrico. O músculo
liso gástrico relaxa o estômago, afim de acomodar o volume de alimento ingerido, se contrai para
misturarem o alimento com o suco gástrico, reduzir o tamanho das partículas, e conduzir o
alimento ao duodeno com velocidade controlada (GUYNTON, 1998; CISTERNAS, 1999).
6.7. Fisiologia do intestino delgado
O intestino delgado é o mais extenso do sistema digestivo, tendo a sua porção proximal
pelo piloro e a sua porção distal pelo esfíncter íleo-cecal que o separa do ceco. Este esfíncter
continua fechado e seu relaxamento se dá somente quando há esvaziamento do conteúdo do
intestino delgado para o intestino grosso. A mucosa do intestino delgado contém nódulos
linfáticos que se encontram solitários, e no íleo em especial, há nódulos linfáticos agregados (
placas de Peyer). Há glândulas intestinais tubulares simples (criptas de Lieberkün) em toda a
extensão do intestino delgado. No duodeno há a presença das células de Brunner (secretora de
muco-mucinas), acinotubulares e espiraladas. Há também na mucosa intestinal células
enterocromafins e válvulas coniventes. O intestino delgado é recoberto por vilosidades, e as
superfícies livres das células do epitélio das vilosidades, dividem-se em microvilosidades. As
contrações do intestino delgado se dão por ondas lentas, de despolarização da musculatura lisa e
esta freqüência tende a diminuir do jejuno ao íleo. Ondas peristálticas muito intensas não são
observadas em pessoas normais, mas ocorrem quando há obstrução intestinal. Após cirurgias
33
abdominais ou traumas, o íleo torna-se adinâmico, pois há redução na motilidade do músculo
liso, assim, o conteúdo gástrico têm dificuldade em prosseguir ao intestino grosso, então o
intestino delgado fica cheio de gás e líquidos, além de estar distendido. Após algumas horas o
peristaltismo volta, entretanto, a atividade no cólon demora alguns dias para se estabelecer. O
íleo adinâmico pode ser amenizado, com a utilização de sonda nasal, afim de drenar o conteúdo
do intestino delgado. Assim, após alguns dias o peristaltimo retorna a funcionar (CISTERNAS,
1999).
6.8. Fisiologia do intestino grosso
A absorção é finalizada no intestino delgado, e certo volume (conteúdo intestinal) que não
foi absorvido segue ao intestino grosso, esvaziando o íleo. No ceco e no cólon ascendente há
predomínio de movimentos peristálticos ou propulsivos, onde o conteúdo intestinal é
impulsionando e retropulsionando, favorecendo a absorção de água e eletrólitos nesta região. No
cólon transverso e descendente há predomínio de movimentos de segmentação, e nos segmentos
distais do cólon observa-se um terceiro tipo de atividade motora propulsiva. No cólon sigmóide
há contrações de alta amplitude que se propagam no sentido caudal, e estão relacionadas com as
refeições e desejo de defecar e que desaparecem no momento do sono. Quando há contração
generalizada dos segmentos distais do cólon há impulsionamento da massa fecal até ao reto. A
atividade de contração do músculo liso colônico se dá pela ação de diferentes estímulos que são
capazes de elevar os níveis de cálcio intracelular, como a interação de receptores da membrana
plasmática com neuromensageiros liberados pelos neurônios motores mioentéricos, substâncias
endócrinas ou de ação parácrina e ativação de canais de cálcio operados por estiramento
(JOHNSON, 2000; GUYNTON, 1988).
34
7.0. Sistema imune
O sistema imune é um sistema de defesa e de manutenção da homeostasia fisiológica,
composto de órgãos e células especializadas a fim de proporcionarem mecanismos necessários
para a defesa do organismo frente aos mais variados (antígenos) que podem ser de origem
microbiana patogênica ou não, ou celular alterada. Essa resposta visa a eliminação deste antígeno
a fim de restabelecer a homeostasia ou equilíbrio imune. O sistema imune é essencial a
sobrevivência humana, e sua ausência impede que o ser humano permaneça em vida. Sem um
sistema imune atuante, pequenas infecções podem ser fatais. Todos os seres humanos são
expostos a infecções, principalmente nos primeiros anos de vida, e esse primeiro contato é lento,
afim de formar uma resposta primária ao organismo infectado. O contato com antígenos ou
substâncias estranhas
estimulam o sistema imune a identificar essas substâncias como “não
próprias” e produzirem proteínas específicas que são capazes de reconhecer tais substâncias em
contatos posteriores. Os anticorpos são proteínas que reconhecem porções específicas (epítopos)
dos antígenos patogênicos, levando a uma resposta rápida de destruição deste microrganismo. Os
antígenos são substâncias químicas capazes em induzir resposta imune específica. As proteínas
atuantes como anticorpos ou imunoglobulinas participam da resposta específica imune. Há vários
tipos de células participantes da resposta imune; tais como os leucócitos ou glóbulos brancos que
se dividem em linfócitos, monócito e granulócitos. Os linfócitos são divididos em grupos
principais como B , T e NK. Os linfócitos B responsáveis pela produção dos anticorpos ou
imunoglobulinas originam-se na medula-óssea, e os linfócitos T responsáveis pela regulação e
bom funcionamento do sistema imunológico originam-se na medula óssea e maturam no timo.
Enquanto o linfócito tipo NK é responsável pela resposta imune inespecífica, os linfócitos B e T
são responsáveis em produzirem resposta imune específica, após serem estimulados por algum
epítopo de antígeno específico. Os linfócitos T subdivide-se em três subtipos de células, células
T auxiliares, supressoras e citotóxicas. As células T auxiliares atuam na regulação do sistema
auxiliando as células B e T a apresentarem uma resposta mais efetiva. As células T supressoras
inibem a resposta alguma dada função imune e as células T citotóxicas atuam na destruição e
eliminação de células danificadas ou alteradas. As células NK (Natural Killer) podem matar
células infectadas, mesmo se esta estiver na ausência de anticorpos. Os linfócitos são células
pertencentes ao tecidos linfóides e constituintes de alguns órgãos. Os órgãos linfóides são
distinguidos por dois grupos, órgão linfóide primário e secundário. Os órgãos primários são
aqueles onde ocorrem a diferenciação dos linfócitos e os órgãos secundários são aqueles onde o
35
antígeno é encontrado e onde há resposta imune específica (ROITT; BROSTOFF; MALE,
2003).
Os monócitos sofrem amadurecimento e se tornam macrófagos que são células altamente
fagocitárias (fagócitos mononuclear). Os granulócitos se dividem a partir de suas características
de coloração em neutrófilos, basófilos e eosinófilos. Os neutrófilos participam das reações
mediadas pelos complexos antígeno-anticorpo-complemento e possuem mecanismo de
fagocitose semelhante ao dos macrófagos. Os eosinófilos estão presentes no sangue em menor
quantidade e aumentam de número em processos alérgicos e parasitários. Os basófilos e
mastócitos teciduais também fazem parte da resposta alérgica. É complexo o funcionamento do
sistema imunológico, e dentre o suas interações pode-se citar as principais que são as células
apresentadoras de antígenos, os linfócitos T CD4 (T auxiliar), os linfócitos T CD8 (citotóxico) e
os linfócitos B. Resumindo, o processo imune inicia-se com a presença de um antígeno; a célula
apresentadora de antígeno processa o antígeno e o apresenta ao linfócito T CD4, que o identifica
através dos receptores de membrana. Essa célula é ativada, e desencadeia o processo de expansão
clonal e ativação dos linfócitos B e linfócitos T CD8. A partir deste ponto, os linfócitos B
iniciam o processo de multiplicação e diferenciação que resultam em anticorpos específicos
contra a infecção. Os linfócitos T CD8 atuam como citotóxicos, afim de eliminarem as células
danificadas (PEAKMAN; VERGANI, 1999).
7.1. Imunidade inata e imunidade adaptativa
Para que a resposta imune ocorra, primeiramente tem-se a presença de um patógeno, que
precisa ser reconhecido pelo sistema imune, afim deste produzir a resposta necessária para
aniquilar o antígeno presente e impedir infecção no organismo. Sendo assim, há dois tipos de
respostas imunes, as respostas imunes inata ou natural e as respostas imunes adaptativas. A
diferença entre ambas se diz ao fato de que a resposta imune adaptativa é altamente específica a
determinado antígeno, ao passo que a resposta imune inata não. A resposta imune inata é a
primeira a agir e prepara o caminho para que a resposta imune adaptativa possa acontecer. A
resposta imune adaptativa é mais eficiente, pois memoriza o patógeno, tornando-se cada vez
mais eficaz e específica a posteriores contatos. O epítopo é a porção do antígeno, no qual o
anticorpo se liga. Para imunização de um antígeno tem-se os linfócitos T e B, sendo que cada
célula B é capaz de criar um receptor de superfície específico para cada antígeno e os linfócitos
T são capazes de criar vários tipos de imunoglobulinas, afim de responderem ao estímulo
antigênico. Mas antes que o sistema imune seja ativado, o antígeno depara-se com alguns
36
obstáculos a saber. Esses obstáculos podem ser divididos em inespecíficos e específicos e podem
atuar de forma conjunta a proteger o organismo. Dentre os inespecíficos há as barreiras físicas
(por exemplo, pele, tecidos, superfícies mucosas), que protegem o corpo de seu ambiente externo
e as barreiras químicas (por exemplo, enzimas digestivas, lisozima, secreções da pele, suor),
células fagocitárias e proteínas do sistema complemento. Já o sistema específico não é tão eficaz
como o inespecífico, requerendo certo tempo para desenvolver-se contra o antígeno. A obtenção
da imunidade específica por um organismo pode ser adquirida por forma natural ou artificial.
Artificialmente tem-se vacinas específicas, e naturalmente tem-se a estimulação antigênica frente
a resposta imune, mediada por células e anticorpos (PARHAM, 2001;
CARVALHO;
ALMEIDA, 2001).
Há dois tipos de imunidades, a imunidade inata ou natural e a imunidade adaptativa. A
imunidade inata é a primeira a agir quando há estimulação antigênica, se encontra interligada a
resposta específica e mediadores. Os glóbulos brancos, especificamente os macrófagos
reconhecem os antígenos e liberam citocinas, principalmente as interleucina 1 e o fator de
necrose tumoral. Essas citocinas liberadas agem no endotélio vascular, causando dilatação,
exsudação e ativação da expressão das moléculas de adesão sobre as células, estimulam a síntese
e secreção do óxido nítrico que aumenta a permeabilidade vascular. Os leucócitos aderidos ao
endotélio migram ao local onde se encontram os patógenos e fagocitam e destroem suas células.
As células T virgens expressam CD4 ou CD8 ao antígeno apresentado, induzindo sua
proliferação. As células T CD8 tornam-se células citotóxicas e destroem as células infectadas e
as células T CD4 produzem citocinas desenvolvendo-se em T helper 1 e T helper 2. As células T
helper 1 ou auxiliares do tipo 1 se proliferam e se transformam em células liberadoras de
citocinas de ativação de leucócitos (macrófagos, NK), CD8 e células T helper 2, e assim,
induzem a síntese de imunoglobulinas. Em seguida, os anticorpos ativam a cascata do
complemento e os macrófagos fagocitam os antígenos. As células de memórias do sistema imune
adaptativo são ativadas rapidamente e agem sobre o antígeno que induziu a sua formação
inibindo assim a infecção (RANG, et al., 1997).
37
7.2. Tolerância imunológica
A tolerância imunológica é de um estado de não-reatividade específica a determinado
antígeno. Esse mecanismo é necessário para impedir a reatividade contra as células próprias do
organismo. Sendo que, o sistema imune gera uma variedade de receptores antígeno-específico, e
alguns podem se tornar reativos. A tolerância pode ser ativada por antígenos não-próprios,
entretanto, a auto-tolerância é responsável em impedir um ataque contra as células próprias do
organismo. A auto-agressão ocorre quando o sistema imune gera receptores antígenosespecíficos, que se tornam auto-reativos. Essas células portadoras destes receptores devem ser
eliminadas. No início as células T são capazes de reconhecer qualquer antígeno, e a tolerância é
induzida quando o receptor é expresso e de fato há reconhecimento do antígeno próprio. Os
mecanismos de indução e manutenção do sistema imune são de extrema importância, pois a
partir deste ponto pode-se distinguir entre o próprio do não-próprio. Os linfócitos imaturos são
mais susceptíveis a indução da tolerância do que as células maduras ou funcionamente
competentes. Ao longo da maturação normal os linfócitos passam de um estágio pelo qual o
reconhecimento antigênico induz a morte ou inativação. Isso é importante para a manutenção da
auto-tolerância. A tolerância central é o processo pelo qual as células T e B imaturas ganham
tolerância a antígenos próprios. A tolerância periférica é o processo pelo qual os linfócitos
maturos adquirem a antígenos próprios nos tecidos periféricos a partir da sua eliminação por falta
de sinais de co-estimulação, ativação e morte programada. A tolerância periférica é importante
pelo fato de que os linfócitos auto-reativos não podem totalmente ser eliminados pelo
mecanismo central, ausência da maior parte de antígenos próprios nos órgãos linfóides (ROITT;
BROSTOFF; MALE, 2003).
7.2.1. Tolerância dos linfócitos periféricos T e B
É o mecanismo de tolerância das células T aos antígenos tecido-específicos que não estão
presentes no timo. Os mecanismos que fazem parte da tolerância dos linfócitos T são a anergia
clonal, morte celular induzida pela ativação resultante da estimulação de antígenos próprios,
supressão dos linfócitos T auto-reativos pelas células T regulatórias e ignorância clonal. Na
anergia clonal devida à falta de co-estimulação, as células apresentadoras de antígenos
apresentam antígenos próprios às células específicas e as células T podem se tornar anérgicas.
No mecanismo de morte celular induzida pela ativação resultante de estimulação de antígenos
próprios, os antígenos presentes podem estar em alta concentração estimulando assim, as células
38
T específicas e eliminando-as por apoptose mediada pelo Fas. Os defeitos herdados aqui
resultam em imunidade sistêmica, pois a produção de fator de necrose tumoral induz a morte
celular. No mecanismo da supressão dos linfócitos T auto-reativos pelas células T regulatórias
Alguns linfócitos T reativos e antígenos próprios podem não ser deletados, mas podem ser
inibidos por citocinas imunossupressoras , como a Interleucina-10 ou fator de crescimento – β.
No mecanismo de tolerância de ignorância clonal há falta de resposta e poderá evitar reações
auto-imunes da parte de muitos antígenos próprios (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2000).
A tolerância periférica nos linfócitos B que reagem a antígenos de linfócitos B helper
entram em anergia como na medula-óssea. Alguns tornam-se incapazes de ativar a tirosina
quinase e outras sofrem o decréscimo de Ig de membrana. Alguns linfócitos B auto-reativos
podem ser funcionalmente competentes, mas não haverá produção de anticorpos devido a
deleção dos linfócitos T helper. Quando ocorrem falhas nos mecanismos de tolerância aos
antígenos próprios, então surge a doença auto-imune. Mesmo possuindo os mecanismos centrais
e periféricos de deleção linfocitária auto-reativa, tem-se sempre linfócitos maturos recirculantes
reativos ao corpo, implicando na regulação que impede a resposta humoral ou celular (ABBAS;
LICHTMAN; POBER, 2000).
7.3. Doença auto-imune
O surgimento das doenças auto-imunes independem das condições econômicas, sendo
comum tanto em países industrializados quantos em países ainda em desenvolvimento. No Brasil
aproximadamente 10 % da população é portadora de algum tipo de doença auto-imune, sendo
que, dependendo da anomalia pode levar à incapacidade física. Sua origem deriva da ação de
vários fatores, não há um fator isolado que determine a causa da doença auto-imune. A doença
auto-imune se dá por alterações multicasuais que sultam em falha imunológica fazendo com que
o organismo responda de forma exacerbada e cause auto-agressão tecidual, sendo essas lesões
locais ou sistêmicas. Os anticorpos atuam aderindo-se as membranas dos antígenos ativando
proteínas plasmáticas do sistema complemento, no qual estimulam em reações em cadeia, que
resultam em destruição celular e necrose do tecido, entretanto, pergunta-se o por que do não
reconhecimento de componentes orgânicos próprios como próprios (PARSLOW, et al.; 2004).
As doenças auto-imune são resultantes da falência dos mecanismos normais de tolerância
aos
auto-antígenos
e
estão
associadas
a
moléculas
do
complexo
principal
de
histocompatibilidade humano (HLA). Na doença de Crohn há associações genéticas quanto a
presença de marcadores como HLA e TNF-α; entretanto, parece ser uma doença antigênica e não
39
possue nenhum padrão confirmatório de sua causa ser genética. Há estudos que indicam a
hipótese da causa ser por infecção causada por microrganismos, como por exemplo
Mycobacterium atípico da espécie paratuberculosis. Contudo, sabe-se que há uma desregulação
imunológica que resulta em inflamação de caráter crônico. Sabendo-se que é necessário e que há
uma microbiota normal intestinal, sugere-se que tal desregulação seja devido ao
desenvolvimento de resposta imune a esses microrganismos, ao fato que, essa resposta seja
anormal e exagerada. Também, sugere-se que a inflamação seja proveniente de uma via comum
final de disfunção imunológica, mediada por células T helper 1 seguidos da produção de
interleucinas 12 e IFN-γ, ou em controvérsia, uma contra-regulação de T helper 1 por citocinas
supressoras como TGF-β ou interleucina 10. Tudo isso leva a crê, que embora tenha-se várias
hipóteses e sugestões quanto ao exagero da resposta imune na doença de Crohn, verifica-se que
todos levam a um mesmo ponto de via comum, onde há resposta exarcebada e resposta
inflamatória devido a mediação anormal de Th 1. De forma geral, mais de um defeito é certo em
cada tipo de doença auto-imune, e esses defeitos variam entre si. Todavia, a patogenia imune
envolve fatores imunológicos, genéticos e microbianos, havendo vários mecanismos de falha da
tolerância tanto periférica quanto central para a doença auto-imune. Tais falhas podem que
podem ser na tolerância periférica, ocorrem na anergia de células T, morte celular induzida por
ativação, mimetismo molecular, supressão mediada por células T, ativação de linfócitos,
liberação de antígenos, extensão de epitopos, agrupamento de várias doenças auto-imune
familiar, ligação de várias doenças auto-imunes ao HLA, principalmente aos de classe II. Dentre
os fatores microbianos na auto-imunidade pode-se citar os vírus e outros micróbios que podem
compartilhar entre si epítopos de reação cruzada, e facilitação causada por infecções microbianas
na apresentação de antígenos e extensão de epítopos. Na quebra de anergia das células T , as
condições ativadoras das células apresentadoras de antígenos podem suspender a anergia das
células T, facilitando a expressão de co-estimuladores e produção de citocinas, isso pode
estimular a produção de células T e a diferenciação destas células em efetores pró-inflamatórios
nocivos que resultam em doença auto-imune contra o tecido. As células apresentadoras de
antígenos podem ser ativadas por infecções, necrose tecidual e inflamação local. Alguns
antígenos próprios administrados com adjuvantes fortes em experimentações demonstraram que
estes podem ativar os macrófagos que passam a expressar B7-1 e B7-2, resultando em quebra de
anergia e desenvolvimento de células T efetoras reativas aos antígenos próprios. A supressão do
gene codificador do CTLA-4 resulta em doença auto-imune fatal, e a explicação a este fato, se
diz que as células T utilizam o receptor CD28 para reconhecerem as moléculas das células
apresentadoras de antígenos, e o reconhecimento de B7-1 ou de B7-2 pelo receptor alternativo
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CTLA-4, inibe as respostas das células T e induz a anergia. Há resistência à anergia nos casos de
ausência de CTLA-4, o que resulta em auto-imunidade. Na falha da morte celular induzida por
ativação foi-se verificado em estudos laboratoriais com camundongos defeito na molécula
indutora da morte celular, Fas ou no ligante Fas. Isso leva a incapacidade de deletar as células T
CD4+ maduras por morte celular induzida por ativação. A sobrevivência e persistência das
células T auxiliares específicas de antígenos próprios induzem tolerância e deletam as células T
específicas. As anormalidades das células B contribuem para a auto-imunidade no camundongo
com o Fas defeituoso ou do ligante Fas L. Algumas células B em via de deleção defeituosa em
camundongos homozigotos com anormalidades de linfócitos B e linfócitos T contribuem à
produção de auto-anticorpos. Alguns camundongos que foram inoculados com interleucina-2 (de
cadeia α e β) desenvolveram esplenomegalia, linfadenopatia grave, anemias hemolíticas autoimune, auto-anticorpos anti-DNA, e em alguns desenvolveu-se doença inflamatória intestinal. Na
falha da supressão mediada por células T há declínio das células T regulatórias que resultam em
auto-imunidade, geralmente induzidas por antígenos próprios. Na ativação de linfócitos as
células B reativas a antígenos próprios não respondem mais a estes antígenos próprios, e podem
ser estimulas por ativadores policlonais (lipopolissacarídeo bacteriano) ou células T alorreativas.
Ambas formas de ativação levam a produção de auto-anticorpos. Nas reações cruzadas entre
antígenos próprios e estranhos, as células B específicas para antígenos próprios podem não ser
estimuladas se as células T específicas para antígenos próprios estiverem ausentes, portanto,
estas células B podem produzir auto-anticorpos quando estimuladas com um antígeno de reação
parcialmente cruzada contendo epítopos estranhos, que são reconhecidos pelas células T
auxiliares específicas e resultam em auto-imunidade. Estudos genéticos realizados em famílias
de modelos animais demonstraram múltiplas suscetibilidade de genes contribuintes a doença
auto-imune. Nesses estudos, embora tenha-se visto um tipo de herança não-mendeliana levou a
conclusão que os genes podem ser suscetíveis e levarem ao desenvolvimento da doença autoimune, porém isso não determina se o indivíduo terá ou não propensão a contrair a doença autoimune. Contudo, observou-se fortes associações com os genes do complexo principal de
histocompatibilidade de classe II e associações do HLA versus doença auto-imune. No
mimetismo molecular há perda da tolerância devido a produção de clones celulares produzidos
pela ativação dos linfócitos, afim de interagirem com os tecidos do hospedeiro e responderem
contra o antígeno microbiano (ABBAS; LICHTMAN; POBER, 2000; BRODSKY; DPHIL,
2004; WUNDER, 2001).
As doenças auto-imunes órgão-específicas caracterizam-se pela presença de autoanticorpos contra componentes específicos dos tecidos alvo. Dentre estas temos o hipotireodismo
41
auto-imune, doença de Graves, diabetes melittus do tipo 1 doença de Addison, doença de
Hashimoto. Nas doenças não-órgãos específicas ou sistêmicas, os auto-anticorpos não possuem
alvo específico, mas estão distribuídos por todo o corpo. Dentre estas temos artrite reumatóide,
lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, doença mista do tecido conjuntivo e síndrome
de Sjögren (WUNDER, 2001).
42
8.0. Doença de Crohn
8.1. Histórico
A doença de Crohn foi descrita pela primeira vez quando Crohn, Ginzburg e Oppenheimer
publicaram um estudo clínico no qual descrevia sintomas de dores abdominais, diarréia, febre,
emagrecimento e anemia, presença de obstruções e fístulas. Nos anos subseqüentes passou-se a
denominar-se ileíte regional, pois a partir deste ponto, a doença já não era descrita somente com
manifestações íleais, e sim, com processo inflamatório em outras regiões do intestino. As
doenças inflamatórias são doenças de urbanização, com maior incidência na Europa e América
do Norte. Em 1967, o pesquisador Doutor Burril B. Crohn, revisou diversos trabalhos publicados
nesta época e conciliou sua experiência com as doenças inflamatórias granulomatosas do
intestino delgado e grosso. A partir desta época, esta patologia passa a ser conhecida como
doença de Crohn (MAGALHÃES, 1993).
A doença de Crohn é classificada como uma doença intestinal inflamatória. É uma doença
de caráter crônico, idiopática com algumas suposições acerca de sua origem. Patologicamente, a
doença de Crohn caracteriza-se por apresentar envolvimento transmural e descontínuos dos
intestinos, com a presença de granulomas não-caseosos, mas com possível presença de fístulas e
fissuras (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
Essa patologia é capaz de afetar qualquer parte do trato gastrintestinal, porém nota-se maior
ocorrência no intestino delgado, na porção íleal e porção de transição ileocecal (Figura 6). As
lesões causadas por esta doença podem resultar em úlceras, estenoses e fístulas ao redor da
porção afetada (MAGALHÃES, 1993; HANAUER, 1997).
43
Região íleocecal
Boca
Esôfago
Estômago
Intestino grosso
(Cólon)
Intestino delgado
Reto
Ânus
Figura 6: Porção de Transição ileocecal
Fonte: JUHN; ELTZ; STACY, 2006.
44
8.2. Epidemiologia
A doença de Crohn ocorre no mundo inteiro, mas há variação acerca da incidência e
prevalência da doença entre o plano geográfico. Sabe-se que é maior a freqüência nos países
desenvolvidos do ocidente, sendo muito freqüente em populações da Europa e América do
Norte, sendo que atualmente há aumento considerável em todo o mundo. Há estudos que
mostram a incidência da doença de Crohn na Suécia, Grã-Bretanha, América do Norte, África,
Oriente Médio e Ásia. Pode ocorrer em qualquer idade, tendo maior freqüência na segunda e
terceira década de vida. Embora alguns autores citem o sexo a ser mais comum pelo
acometimento desta patologia, verifica-se que isto não seja tão nítido. É uma doença comum em
cidades urbanas e quase que inexistente em zonas rurais. Esta doença pode ser encontrada em
qualquer classe étnica, porém é maior sua prevalência sobre os judeus. Há uma hipótese de que a
genética poderá trazer ao mundo algum parente com a doença, principalmente entre os filhos
(MAGALHÃES, 1993).
8.3. Etiologia
A etiologia ainda se encontra de forma obscura, mas há estudos que sugerem hipóteses,
acerca dos possíveis fatores que levam a esta patogenia. Dos estudos realizados até o momento,
obteve-se dados até agora não conclusivos. As condições sugestivas da doença de Crohn
sugerem fatores ligados ao hospedeiro e fatores ambientais. Dentre algumas teorias pode-se citar
alguns fatores. Os fatores infecciosos são agentes como vírus e alguns RNA vírus citopáticos,
bactérias semelhantes a Pseudomonas, anaeróbios entéricos, Mycobacterium kansaii e Yersinia
enterocolitica; todavia nenhum dado é definitivo para comprovação destas sugestões. Os fatores
ditos imunológicos apontam para os principais na patogênese da doença, assim, evidencia-se
alterações da imunidade humoral e celular, que resulta em resposta alterada e amplificada,
grande número de imunoglobulinas, anormalidades na quantidade de linfócitos T e B circulantes
e macrófagos respondendo de forma exacerbada. Em relação aos complexos antígeno-anticorpos
circulantes sugere-se a partir de estudos que possam estar relacionados com a doença extraintestinal. Os fatores ditos psicogênicos podem influenciar a a partir do sistema nervoso, de
forma profunda as funções motoras, secretoras, vasculares e metabólicas do sistema digestivo,
levando a exacerbação intestinal. Os fatores emocionais mostram influência na história natural
45
da doença, visto que geralmente os pacientes que foram observados em ambulatórios são
ansiosos, neuróticos, introvertidos e estressados (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000;
HANAUER, 1997; MAGALHÃES, 1993).
8.3.1. Associação dos genes HLA e a doença de Crohn
Há estudos que revelam a associação da doença de Crohn com o complexo principal de
histocompatibilidade. Trata-se de uma associação entre o HLA (Human Leukocyte Antigen)
versus a doença. Estes genes estão localizados no braço curto do cromossomo 6, e são divididos
em três regiões, classes I, classe II e classe III. A região da classe I corresponde ao HLA-A,
HLA-B, HLA-C que codificam as moléculas clássicas da maioria das células nucleadas. A região
da classe II é constituída pelos HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ codificadoras das moléculas de
histocompatibilidade expressas nas superfícies dos macrófagos, linfócitos B, monócitos, células
dendríticas, epiteliais e endoteliais. A região da classe III compõem os codificadores das
proteínas C2, C4, fator B de complemento, fatores de necrose tumoral. Há algumas hipóteses que
servem como explicação sugestivas destas associações, que as moléculas do HLA podem
funcionar como receptores para alguns agentes infecciosos, e podem participar da patogenia das
doenças ao selecionarem qual peptídeo antigênico será apresentado ao linfócito T. Podem causar
doenças através do mimetismo molecular entre antígenos HLA e determinados microrganismos.
A expressão aberrante de moléculas HLA da classe II pode desencadear mecanismos autoimunes, apresentando aos linfócitos T antígenos derivados da degradação do próprio tecido,
acarretando em doenças auto-imunes e indução vigorosa da resposta das células T pela variação
da afinidade das moléculas do HLA com peptídeos que levam a lesão tecidual ou repressão da
resposta imune levando a persistência crônica do antígeno. O sistema HLA, como componente
fundamental do mecanismo imune está envolvido no desencadeamento, manutenção,
predisposição ou proteção a certas doenças do trato digestivo. A associação do HLA com as
doenças gastrintestinais varia conforme a patologia, podendo ser bem estabelecida para umas
(por exemplo, doença celíaca), e pouco conclusivas para outras (por exemplo, doença de Crohn e
pancreatite auto-imune). Quando a associação é forte, então, o HLA se torna importantíssimo
para o diagnóstico, determinação do curso clínico e resposta terapêutica. É importante, salientar
que nem todos os portadores de alelos associados à susceptilidade a determinadas doenças irão
desenvolve-las; e nem todos os indivíduos acometidos por uma doença serão portadores dos
genes HLA associados a doença. A variabilidade genética pode variar conforme as etnias,
populações envolvidas, mas há alelos prevalentes independentes da etnia. Sabendo que os grupos
46
étnicos podem apresentar variabilidades, deve-se analisar cada grupo individualmente. Na
doença de Crohn as análises realizadas em associação ao HLA de classe I não foram conclusivas.
Já ao HLA de classe II estão envolvidos na determinação da susceptibilidade genética para as
doenças inflamatórias intestinais. Alguns estudos mostram o papel das moléculas HLA de classe
II como determinantes da localização da patologia e da idade de surgimento. Os alelos HLADRB1*0701 e HLA-DRB1*04 mostraram estar associados com o acometimento ileal e o alelo
HLA-DRB1*0103 foi associado ao desenvolvimento tardio da doença e manifestação colônica.
Houve associação positiva para a doença de Crohn com HLA-DR7, HLA-DRB3*0301 e HLADQ4 e associações negativas com HLA-DR2 e HLA-DR3 (ANTUNES, 1999; PARSLOW, et
al., 2004; STOKKERS, et al., 1999).
47
9.0. Manifestações clínicas
As manifestações clínicas da doença de Crohn são dependentes da localização e extensão
do acometimento da lesão do tecido agredido. Quando o acometimento é no íleo, então temos a
enterite regional clássica da doença de Crohn. O diagnóstico pode ser demorado, e as crises
freqüentes vão agravando o tecido agredido, e muitas das vezes resulta em complicações que
levam o indivíduo a passar por intervenções cirúrgicas. Por outro lado, em alguns pacientes as
crises podem se apresentar em intensidade menor e algumas das queixas podem ser evidenciadas
como diarréia, vômitos, febre, emagrecimento, perda de peso, dores abdominais e palpação. O
paciente pode possuir a doença e permanecer assintomático por meses e anos. A dor abdominal e
a palpação são devido a inflamação transmural que pode resultar em fibrose e estreitamento da
luz intestinal (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000; BEVILACQUA, et al.; 1998).
O vômito ou êmese é a expulsão forçada do conteúdo digestivo pela boca, de forma
reversa ao movimento normal. O sistema autonômico atua de forma a preceder a manifestação
emética, resultando em ânsia, náuseas, salivação, sudorese, alterações arrítmicas e respiratórias.
Há forte contração de forma reversa nos músculos abdominais, isso diminui a pressão
intratorácica, e ocorre contração contínua do antro e a ação do peristaltismo reverso forçam o
conteúdo gástrico pelo esfíncter esofágico inferior ao esôfago flácido. O vômito é controlado
pelo centro do vômito no bulbo, onde estímulos elétricos causa vômitos instantâneos sem ânsia,
em outra área bulbar pode resultar em ânsia sem vômito. Este centro é ativados por impulsos
aferentes provenientes de diversas partes do corpo. Em tese, o vômito é uma forma do corpo
expulsar substâncias que podem ser nocivas e/ou tóxicas ao organismo, contudo, o vômito
prolongado pode acarretar deficiências, quanto ao balanço de líquidos, eletrólitos, hipocalemia e
alcalose metabólica (JOHNSON, 2000).
Em alguns casos ocorre o acometimento do cólon, onde podem ser evidenciados perda de
sangue fecal oculto ou pouco visível, isso pode resultar em anemia ao longo do tempo e esse
quadro pode levar ao diagnóstico precoce da doença. A perda de peso é comum, devido a má
absorção relacionada ao intestino delgado e da diminuição da ingestão de alimento com a
finalidade de evitar os sintomas e também as crises de vômito. Podem surgir crises sistêmicas
como sudorese noturna, febre, mal-estar e dores articulares. Em alguns casos o diagnóstico
inicial pode ser confundido com doenças que apresentam sintomas semelhantes a doença de
Crohn, dentre estas pode-se citar, apendicite aguda, síndrome do intestino irritável, colite
ulcerativa e retocolite ulcerativa dentre outras (HANAUER, 1997).
48
As manifestações extra-intestinais podem surgir e são associados a sintomas da doença,
incluindo artrite, eritema nodoso, piodermatite gangrenosa, úlceras aftosas da boca, uveíte,
anemias, cálculos urinários, colangite esclerosante, sacroileíte, baqueteamento das pontas dos
dedos, pericolangite hepática leve inespecífica. O surgimento de sinais e sintomas extraintestinais podem preceder o surgimento dos sintomas intestinais. São típicos o aparecimento
laboratoriais que mostram a deficiência de vitamina B12, folato, albumina e ferro, além de
apresentarem leucocitose, trombocitose, elevada taxa de hemossedimentação e presença de
sangue oculto nas fezes (PARSLOW, et al., 2004).
O surgimento de fístulas (Figura 7) são comuns na maioria dos pacientes e promovem
ligação entre a parte acometida com vísceras pélvicas ou órgãos adjacentes, podendo também
serem formados para o exterior atravessando a parede abdominal, região perianal e enterovaginal
(Figura 8) (HART, 2007; PRESNER, 2007).
Os pacientes portadores da doença de Crohn progressiva e prolongada fazem parte do
grupo de risco a desenvolverem câncer do trato gastrintestinal, porém em menor proporção
quando comparado com colite ulcerativa (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
49
Figura 7: Fístula intestinal
Fonte: PRESNER, 2007.
50
Fístula entre
reto e vagina
(enterovaginal)
Figura 8: Fístula enterovaginal
Fonte: HART, 2007.
51
10.0. Complicações
O sangramento do trato gastrintestinal principalmente reto, pode ocorrer em alguns casos,
como sendo uma manifestação comum. A hemorragia pode ser abundante, como resultado de
uma inflamação profunda e ulceração de alguns vasos sanguíneos. Sangramentos de forma
recidivante indicam a necessidade de intervenção cirúrgica. A doença de Crohn possui
inflamação transmural, com segmentos intestinais fibrosados e com a presença de estreitamento
nas paredes. A fibrose é irreversível; e também é comum haver abscessos e fístulas durante o
curso da doença. As úlceras podem ocorrer, principalmente na parte final do intestino delgado. O
desenvolvimento de fístulas enteroentéricas podem contribuir para problemas nutricionais e
podem causar infecções bacterianas , por conta desta complicação. Os abscessos ocorrem quando
há extravasamento do conteúdo intestinal para a região peritoneal, esta complicação pode ocorrer
em qualquer parte da área afetada, sendo o principal ponto de origem o íleo terminal. Quando
ocorre abscesso em pacientes com doença de Crohn, pode se observar febre e fortes dores
abdominais. O abscesso pode ser comprovado e resolvido a partir da análise em tomografia
computadorizada (HANAUER, 1997).
A obstrução intestinal causa cólicas, ao contrário do íleo adinâmico que apesar de
incômodo é indolor. O ponto acima da obstrução mecânica ocorrida no intestino dilata-se,
enchendo-se de líquido e gás, isso causa aumento de pressão nesse trecho e compressão de vasos
sanguíneos locais, resultando em isquemia local. Os sintomas subseqüentes serão sudorese,
abaixamento de pressão arterial, e vômitos intensos que poderão levar a alcalose metabólica,
desidratação, anemia e etc. A obstrução necessita de intervenção cirúrgica, e se não removida,
poderá ser fatal (GANONG, 1999).
52
11.0. Morfologia
Macroscopicamente, 40% do envolvimento morfológico da doença de Crohn se dá no
intestino delgado, sendo 30% intestino delgado e cólon e 30% no cólon. A serosa é granular e
cinza-escuro, o mesentério espessado, edematoso, fibrótico e a camada muscular hipertrófica. É
encontrado segmentos doentes com segmentos adjacentes não envolvidos. Fissuras estreitas se
formam entre as pregas da mucosa, uma amplificação das físsuras resultam em fístulas ou
formação de cavidades (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
Microscopicamente, pode-se ver a lesão precoce com infiltrado neutrofílico focal em
direção a camada epitelial, onde frequentemente pode haver transição entre a mucosa ulcerada e
a mucosa normal. Esse infiltrado neutrofílico focal resulta em inflamação da mucosa intestinal
(Figura 9). As camadas afetadas possuem inflamação transmural, com agregados linfóides
espalhados pela parede intestinal. Alguns dos pacientes com doença de Crohn, apresentam
granulomas do tipo sarcóide que podem se apresentar em todas as camadas em onde a doença se
encontra em atividade ou não. Tais granulomas não-caseosos podem ser encontrados em
qualquer ponto do trato gastrintestinal acometido pela doença. Pode-se apresentar nesta patologia
a formação de estenoses, resultado da fibrose na muscular, submucosa e na camada mucosa
(MAGALHÃES, 1993).
53
vilosidades
Lâmina própria
granulomas
Figura 9: Microscopia em tecidos intestinais da doença de Crohn. Estes tecidos são constituídos
por linfócitos, macrófagos e células epitelióides e células gigantes inflamatórias. Não apresentam
necrose caseosa.
Fonte: MORAES, 2005.
54
12.0. Diagnóstico
O diagnóstico da doença de Crohn é variável e pode ser difícil; um único exame pode não
ser suficiente para o diagnóstico devido as diferentes formas em que ela se apresenta de paciente
a paciente. Em tese, o diagnóstico inclui um conjunto de ações e parâmetros por parte do médico;
sendo estes, a anamnese, exame físico e exames complementares. Dentre os exames
complementares é requisitado exames endoscópicos, radiológicos, laboratoriais, histológicos e
ultra-sonográficos. A anamnese e o exame físico envolve a análise minuciosa de detalhes que
sugerem a possibilidade do diagnóstico vir a ser uma doença inflamatória intestinal. Após esta
análise clínica, segue-se à execução de exames complementares, nos quais, poderão dar o
possível ou real diagnóstico. O tipo de exame requisitado pelo especialista médico é decidido de
acordo com a hipótese em que o mesmo utiliza em identificar o local, ou os locais de
acometimento da doença. Para examinar o esôfago e o estômago têm-se a endoscopia digestiva
alta, para a região do cólon e o limite entre o cólon e o íleo a colonoscopia. Pode-se optar
também por exames não invasivos, como por exemplo, os exames diagnósticos por imagem.
Tem-se o exame radiológico de trânsito intestinal com contraste de bário, onde o percurso do
trato gastrintestinal é preenchido e ao longo do tempo do exame é retirada várias fotos por
imagem. Essas imagens podem mostrar de forma evidente a localização de possíveis lesões, suboclusões, fístulas, fissuras. No exame de trânsito intestinal pode ser visualizado ulcerações
assimétricas e lineares, fissuras, presença de fístulas, possibilidade de acometimento do íleo
terminal com refluxo do bário ingerido, definindo a extensão radiográfica da inflamação e a
gravidade da enfermidade. A dilatação intestinal, geralmente causada pela obstrução intestinal
torna o exame baritado agressivo e impede a sua realização até que o paciente possa ser
reestabelecido. Em casos de obstruções, é necessário intervenção cirúrgica. Por fim, pode-se
optar pela tomografia computadorizada ou ressonância magnética, onde pode-se visualizar de
forma clara o interior das paredes intestinais, gânglios e alças, visualizando o espessamento das
paredes , mesentério e possível cavidade de algum abscesso (MAGALHÃES, 1993; HANAUER,
1997).
Por fim, se por todas estas tecnologias ainda não for possível dar-se o diagnóstico preciso,
pode-se recorrer a sofisticada cápsula endoscópica, que ao ser ingerida percorre todo o trato
gastrintestinal visualizando áreas da mucosa intestinal. Esse método evidencia possíveis lesões
típicas doença de Crohn. Dentre outros métodos diagnósticos de maior sofisticação temos a
ecoretoscopia, radiologia digital e enteroscopia de duplo-balão (SGANZERLA, 2006).
55
A endoscopia digestiva alta revela o padrão em que se encontram as paredes intestinais e se
há inflamação, sendo indicada à pacientes que possuem sintomas abdominais altos. A presença
de inflamação focal com a presença de úlceras aftóides e lineares com mucosa de permeio
normal sugerem a doença de Crohn. A colonoscopia pode revelar alterações colônicas e avaliar
os achados referentes ao íleo terminal, os achados podem estar correlacionados por exames de
biópsias das mucosas em conjunto com a avaliação radiográfica dos locais afetados pela doença
(HANAUER, 1997).
Em testes sorológicos, pode-se analisar os marcadores sorológicos. Estes não são
aprovados por nenhuma agência regulatória, porém são muito utilizados pelos especialistas, em
casos indefinitivos em que a dúvida acerca do diagnóstico definitivo persiste. Esses marcadores
são conhecidos por siglas como ASCA (anticorpo antinúcleo), IgA, IgG e ANCA (anticorpo
antisaccharomyces). Os marcadores ASCA/IgG são os mais específicos, porém poucos sensíveis,
sendo que nem todos os pacientes de Crohn apresentam valores positivos para eles; entretanto
aqueles que possuem esses marcadores têm maior probabilidade de serem terem a doença de
Crohn. Os marcadores Anti-OmpC/IgA são utilizados em conjunto com o ASCA parar definir a
doença de Crohn. Os marcadores Anti-CBir1 são usados em conjunto com os anteriores para
aumentar a sensibilidade e podem determinar os fatores de gravidade ou as possibilidades de
complicações vindouras da doença (SGANZERLA, 2006).
56
13.0. Tratamento
A terapia clínica visa reduzir, controlar os níveis de inflamações ocorridas no sistema
gastrintestinal, que resultam em sintomas diversos, e esses sintomas devem ser tratados, já que
não se sabe a real etiologia causadora da doença de Crohn. A doença de Crohn é controlada
através de acompanhamentos cuidadosos pelo especialista, e às vezes envolve a necessidade de
intervenção cirúrgica. Os pacientes acometidos da doença devem ter cuidado com a dieta, sendo
que, em casos de acometimento ileal deve-se evitar as fibras em excesso para assim evitar-se
possível obstrução, e em casos de esteatorréia, a menor ingestão de gordura melhora a diarréia, e
tudo isto depende da gravidade da doença. Algumas pessoas não se sentem bem com a ingestão
do leite, devido a deficiência de enzima lactase. É tida uma atenção especial quanto a dieta, no
que se diz, as deficiências nutricionais. Nesses casos são indicados a nutrição de forma
balanceada enteral ou parenteral, dependendo do caso (HANAUER, 1997; MAGALHÃES,
1993).
O tratamento para doença de Crohn pode ser feito em etapas. A partir dos sintomas
apresentados pode-se mensurar o grau da doença em leve, moderada ou grave, e isso dará
condições para o médico escolher a melhor forma de aplicar a terapia adequada com a finalidade
de reprimir os sintomas apresentados e induzir o paciente a remissão da doença (Figura 10) Nas
fases ativas da doença o apoio, controle da tensão emocional, e a aderência a terapia
medicamentosas são de extrema importância para o tratamento e controle eficaz da doença. O
tratamento deve ser individualizado dependendo da localização da doença, e grau de
complicação com a finalidade de diminuir a intesidade do processo inflamatório e prevenir
possíveis recidivas da doença. Na terapia medicamentosa faz-se o uso associado de antiinflamatórios (ácido 5-aminossalicílico), corticosteróides (Prednisona) e imunossupressores
(Azatioprina e Ciclosporina), e para diminuição e estabilização do crescimento microbiano no
intestino doente fibrótico devido a processos estenosantes ou dilatantes
faz-se o uso de
antibióticos, sendo os mais usados o metronidazol e a ampicilina (PARSLOW; et al., 2004;
MAGALHÃES, 1993).
57
Doença de Crohn – Controle Médico
Atividade da doença
Leve e
Moderada
Metronidazol
Imunossupressor
e / anti TNF
Remissão
Doença perianal
Moderada
e Grave
Grave
Corticóide
via oral +
antibióticos
(Se houver
infecção)
Internação +
corticóide EV
Reduzir de
acordo com a
Metronidazol isoladamente
ou
com Ciprofloxacina
Resposta adequada
resposta
Sim:
Manter Mesalazina
ou
Imunossupressor
Não:
Tratar como
moderada e
Grave
Figura 10: Controle médico
Fonte: ABCD, 2007.
Manter
imunossupressor
ou Mesalazina
Sim:
Corticóide VO
Reduzir
gradualmente
Não:
Tratamento com
anti-TNF ou
cirurgia
58
13.1. Drogas anti-inflamatórias, imunossupressoras e antibióticos
As drogas mais utilizadas são os corticosteróides e a sulfassalazina. Os corticosteróides são
utilizados inicialmente em doses altas variando de 60-80 mg de predinisona, por via oral ou
parenteral. De acordo com a melhora da sintomatologia, a dose deve ser diminuída
cuidadosamente a níveis menores e enfim, suspensas após alguns meses, e deve-se voltar a
administrá-lo somente se houver recidivas da doença. A sulfassalazina também utilizada na
doença de Crohn, é composta por uma sulfonamida, a sulfapiridina, e um salicilato, o ácido 5aminossalicílico (5-ASA), sendo utilizada com o objetivo de induzir o paciente a remissão da
doença, sua via de administração pode ser por via oral, onde há efeito de primeira passagem e o
fármaco é então metabolizado no intestino com a ajuda das bactérias com a liberação do 5-ASA,
inibidor da inflamação. O 5-ASA inibe a lipooxigenase e desvia os metabólitos do ácido
araquidônico para prostaglandinas, reduz o leucotrieno B4 na luz e mucosa intestinal, inibe a
produção de anticorpos pelos plasmócitos, do fator de ativação plaquetária e da Interleucina-1.
Enfim, o 5-ASA atua impedindo a amplificação da inflamação, reduzindo os processos que
levam à inflamação, mas não inibem a inflamação propriamente dita. A sulfassalazina deve ser
administrada inicialmente em pequenas doses, a fim de diminuir os efeitos colaterais. Iniciam-se
com 500 mg e se necessário aumenta-se a cada dia até atingir a dose de no máximo 6 g/dia. Em
períodos de remissões da doença, pode-se interromper o uso da sulfassalazina, entretanto, é
válida a continuação do seu uso para evitar recidivas da doença. O 5-ASA também é
comercializado nas formas de supositórios e enemas, sendo sua escolha definida conforme a
localização da doença. A Olsalazina (Figura 11) é composta por duas moléculas de 5-ASA
unidas por uma azo-ligação, também necessita ser quebrada pelas bactérias intestinais, tendo
como resultado final duas moléculas 5-ASA no intestino grosso. Contudo, este ativo não é
superior a sulfassalazina em pacientes com doença de Crohn do intestino delgado. Existem
outros medicamentos no mercado como o comercial Pentasa, composto de microgrânulos de 5ASA, envolvidos por membrana de etilcelulose, não necessitando da ação bacteriana, tendo sua
liberação por período prolongado e só liberada em pH alcalino. O Salofalk ou Claversal com
ativo 5-ASA é envolvido por uma cápsula de liberação entérica e também não necessita da ação
das bactérias intestinais. O Asacol ou Mesacol é revestido com uma resina acrílica e parece ser
eficiente com menos efeitos colaterais em relação a sulfasalazina (MAGALHÃES, 1993).
59
Figura 11: Esquema de biotransformação do pró-farmáco recíproco sulfassalazina (7), em
sulfapiridina (8) e 5-ASA (9). Este último é responsável pela ação terapêutica. A olsalazina (10)
corresponde a duas moléculas de 5-ASA ligadas através da ligação ozóica.
Fonte: CHIN; FERREIRA, 1999.
60
A azatioprina (Figura 12) é um imunossupressor utilizado com freqüência a fim de reduzir
as recidivas da doença. Após absorção é convertida em 6-mercaptopurina que é o metabólito
ativo, que posteriormente sofre metabolismo hepático. A dose utilizada vai até no máximo 2,5
mg/Kg/dia. É efetiva nos casos da fase aguda da doença, sendo que os períodos posteriores a
esta fase são mantidas, a fim de evitar em recidivas e complicações da doença por conta da autoimunidade. O efeito terapêutico da 6-mercaptopurina na dose de 1,5 mg/Kg tem sido
demonstrado em estudos; há melhora significativa nos sintomas apresentados. Dentre outras
drogas imunossupressoras podem-se citar a ciclofosfamida, ciclosporina, metrotrexato e
cloroquina que apresentam estudos ainda não muito definidos, e podem ser indicados a pacientes
intolerantes a corticosteróides. O uso do metronidazol na fase aguda da doença de Crohn se dá
devido a atuação bactericida do ativo sobre as bactérias anaeróbias localizadas nas alças
dilatadas e demais segmentos em número maior que o normal , sendo utilizada em casos da
doença com complicações perineais. Por fim, os antibióticos de amplo espectro devem ser
utilizados somente na suspeita de crescimento demasiadamente assíduo de bactérias, ou em casos
de abscessos e outras complicações (MAGALHÃES, 1993).
61
Figura 12: Molécula de Azatioprina
Fonte: JOAN, 2005.
62
13.2. Tratamentos biológicos
Em alguns casos graves da doença de Crohn que não respondem aos tratamentos
convencionais opta-se na maioria das vezes por medicamentos de origem biológica. Estes
medicamentos são capazes de prolongar a remissão dos sintomas e manter os pacientes longe das
crises indesejáveis. O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é uma citocina responsável em
promover a inflamação intestinal e em outros órgãos também, sendo assim, têm-se a opção de
combater esse mal com a utilização de um anti-TNF. Dentre os anti-TNF-α presentes no mercado
podem-se citar o Infliximab, que é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino, que se
liga de modo seletivo em receptores específicos do fator de necrose tumoral-α impedindo a
inflamação intestinal. É indicado para os casos de doença de Crohn moderados ou severos. Sua
aplicação é realizada em ambiente hospitalar por via intravenosa 5 mg/kg em infusão única ou a
mesma dosagem em aplicações subseqüentes na segunda e sexta semana posteriores a primeira
aplicação (BENITEZ; OLIVEIRA FILHO; MOLINARI, 2004; SGANZERLA, 2007).
13.3. Tratamento cirúrgico
Os pacientes com doença de Crohn em alguma fase da vida poderão necessitar de
intervenção cirúrgica devido a complicações e recidivas dos sintomas que podem se agravar ao
longo do tempo. Aproximadamente 50% dos casos que necessitam de intervenção cirúrgica são
os pacientes com acometimento do intestino delgado, sendo que os pacientes com acometimento
do intestino grosso têm risco menor. A cirurgia não garante cura, mas resolve complicações da
doença e são uma forma de melhorar a qualidade de vida do paciente, entretanto, pode haver
recidivas da doença mesmo após a cirurgia e dependendo da gravidade da doença esta
intervenção pode repetir-se causando frustações no paciente. As complicações mais comum que
necessitam de intervenção cirúrgica são obstrução intestinal, perfuração com abscessos, fístulas
em geral e hemorragias intestinais. Antes da cirurgia deve-se verificar o estado nutricional do
paciente, e a nutrição por via parenteral deve ser realizada após o procedimento. No caso de
obstrução intestinal a cirurgia é indicada nos casos onde a terapia nutricional parenteral e
aspiração nasogástrica não foram eficazes, nas perfurações com abscessos e fístulas que resultam
em dor, febre, indisposição e perda de peso. Em sintomas sistêmicos graves, terapia clínica
intolerável, e em casos de crianças com crescimento falho são indicadas as intervenções
cirúrgicas. Após a cirurgia procura-se manter o paciente bem hidratado em homeostase
63
eletrolítica, administra-se os antibióticos adequados, mantém-se a nutrição parenteral, e usa-se a
sonda nasogástrica afim de preparar o organismo a futura ingestão enteral (HANAUER, 1997;
COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
64
14.0. Conclusão
A doença de Crohn é classificada como uma doença inflamatória intestinal que pode
acometer qualquer parte do trato gastrintestinal. Esse processo inflamatório é extremamente
invasivo e acomete todas as camadas da parede intestinal, mucosa, submucosa, muscular e
serosa. É uma doença idiopática, ou seja, não se conhece a real fonte etiológica, entretanto, sabese que há uma desregulação no sistema imunológico, e isso resulta em amplificação do processo
inflamatório e de seus mediadores, e isso resulta em lesões intensas no aparelho digestivo. Há
um crescente número de casos em todo o mundo, principalmente nos países em
desenvolvimento. Não há uma visualização nítida em dados coletados de que haja maior
prevalência da doença conforme o sexo.
A doença de Crohn geralmente ocorre entre a segunda e terceira décadas de idade, e dentre
os muitos fatores que podem influenciar na história natural da doença tem-se além dos fatores
imunológicos, os fatores ditos emocionais, genéticos e ambientais. Os sintomas são variados de
paciente a paciente, e envolvem febre, perda de peso, anorexia, dores abdominais dentre outras
manifestações extra-intestinais. Os sintomas levam a complicações que muita das vezes
necessitam de intervenções cirúrgicas. Dentre as complicações pode-se citar obstruções
intestinais, perfurações com formação de abscessos e fístulas, hemorragia e sintomas sistêmicos
graves.
A doença de Crohn é uma doença auto-imune, portanto não tem cura. A intervenção
cirúrgica sana complicações que podem ocorrer ao longo do percurso da doença, e é
extremamente importante a adesão ao tratamento contínuo por parte do paciente. O tratamento
inclui drogas anti-inflamatórias, imunossupressoras, antibióticos, corticóides e em alguns casos
drogas de origem biológicas. O tratamento visa melhorar a qualidade de vida dos pacientes e
impedir ou retardar recidivas da doença.
65
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