Ensaio controlado e randomizado de nutrição parenteral precoce
cíclica na prevenção da colestase nos recém-nascidos de muito baixo peso
Journal of Pediatrics 2012 (publicação online)
Apresentação:Bruno Musso, Élida Santos de Figuerêdo, José Messias Oliveira
Junior
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 7 de junho de 2012
INTRODUÇÃO
A nutrição parenteral (NP) é a causa mais
comum de hiperbilirrubinemia em
prematuros.
 A associação entre a taxa de nutrição
parenteral e a colestase está presente em
10 a 50% dos casos, sendo mais comum
em recém-nascidos de baixo peso.
 A colestase associada a nutrição
parenteral (PNAC) é diagnosticada quanto
a bilirrubina é > 2mg/dL com o uso de
nutrição parenteral por pelo menos 2
semanas.


Os mecanismos ainda não foram
totalmente esclarecidos, porém
apontam como fatores de risco:
 Sepse
 Enterocolite necrosante
 Cirurgia intestinal
 Atraso ou falta de alimentação entérica
 Duração da nutrição parenteral
 Prematuridade.




A nutrição parenteral cíclica é a técnica de infusão
de um volume diário de solução em um período
menor que 24h.
Meehan e Georgeson: avaliaram retrospectivamente
47 crianças com síndrome do intestino curto,
utilizando nutrição parenteral cíclica de 20h e com 4h
de repouso, na tentativa de prevenir a colestase
Jensen e colaboradores: realizaram um estudo
retrospectivo, não randomizado, com 36 bebês com
gastrosquise, sem um padrão de tempo de infusão
O uso precoce de NP cíclica levanta preocupações
quanto a anormalidades metabólicas, como
hipoglicemia, e possíveis infecções decorrentes de
múltiplos acessos à linha de infusão para troca das
soluções
Ainda não há dados e nem estudos que
comprovem que a nutrição parenteral
cíclica precoce evite a colestase em
prematuros.
 Hipótese:
a nutrição parenteral cíclica precoce em
recém-nascidos de baixo peso, pode evitar
a colestase em caso de alimentação
parenteral prolongada.
 Objetivo:

1) Comparar a incidência de colestase em
pacientes de baixo peso que receberam
nutrição parenteral cíclica, com os que
receberam nutrição parenteral continua.
2) Identificar os fatores relacionados ao
aparecimento da colestase com o uso da
nutrição parenteral cíclica.
MÉTODO
Estudo prospectivo randomizado
controlado, conduzido em UTI neonatal
 Critérios de inclusão: peso de nascimento
≤1250g e recrutamento dentro dos
primeiros 5 dias de vida.
 Critérios de exclusão: recém-nascidos com
anormalidades congênitas graves,
doenças hepáticas congênitas e infecções
virais congênitas clinicamente aparentes
 Foram divididos de forma aleatória em dois
grupos: o de nutrição parenteral cíclica e o
de nutrição parenteral contínua.

Variáveis avaliadas: uso de esteróide pré-natal,
corioamnionite (prontuário da mãe), idade
gestacional, peso ao nascer, sexo, Apgar,
temperatura na admissão, base excess nas
primeiras 12horas.
 Clinical Risk Index for Babies II (CRIB II), foi o
instrumento utilizado para avaliar a gravidade da
doença na admissão.
 Síndrome do desconforto
respiratório, persistência do canal arterial (PCA),
enterocolite necrosante (NEC), displasia
broncopulmonar (DBP) e sepse precoce e tardia
 História nutricional

As crianças no grupo de nutrição parenteral
continua receberam solução de aminoácidos
(TrophAmine) durante um período de
24 horas, Intralipid 20% em 18 horas, de
acordo com o protocolo da UTIN, e
dextrose ao longo de 24 horas.
 As crianças do grupo de nutrição parenteral
cíclica receberam TrophAmine ao longo de
20 horas, Intralipid em 18
horas e dextrose em 24 horas.
 A solução parenteral foi infundida utilizando
sistemas de infusão de polivinilcloreto sem
bis(2-etilhexil)ftalato

Níveis de bilirrubina total e direta foram
medidos no início e depois semanalmente.
 Testes da função hepática foram
obtidos no início e depois quinzenalmente.
 Estes testes foram realizados, enquanto a
criança recebia nutrição parenteral.
 Colestase foi definida como bilirrubina
direta> 2mg/dl.

Análise estatística
Os grupos de nutrição parenteral
cíclica e contínua e os grupos de pacientes
que desenvolveram ou não
colestase, foram comparados utilizando
o teste t de Student e teste χ², quando
apropriado.
 Fatores associados com a PNAC em
análises univariadas com P ≤ 10 foram
incluídos na análise
multivariada, realizada por meio de
regressão logística.

Resultados
Um total de 83 pacientes foram
selecionados para estudo, Novembro
2007 and Julho 2010;
 70 pacientes
-34 em nutrição parenteral cíclica
-36 em nutrição parenteral contínua
Figura

Figura.Fluxograma do estudo. GIT:trato gastrintestinal;PHH: hidrocéfalo
pós-hemorrágico; SIP: perfuração intestinal
Espontânea; NEC: enterocolite necrosante;GGT: gamaglutamiltransferase
Resultados
Tabela 1-Características dos recém-nascidos nos grupos de nutrição parenteral cíclica
e contínua
SEM DIFERENÇAS ENTRE OS GRUPOS QUANTO A ESTAS VARIÁVEIS
Resultados

Não houve diferenças significativas
quanto ao uso de esteróides no período
pré-natal , assim como de
corioamnionite tanto histológica como
clínica entre os dois grupos (dados não
mostrados)
Resultados





A combinação de sepse tardia provável e
comprovada foi maior no grupo da nutrição
cíclica, MAS NO ENTANTO, a incidência
de sepse comprovada foi semelhante entre
os dois grupos
Staphylococcus, predominantemente
coagulase-negativo, foi isolado no sangue
em 73% do grupo de nutrição cíclica e
64% no grupo de nutrição contínua.
Tabela 2
A média de início de nutrição cíclica foi de
3.7± 1.6 dias pós-natal;
Todos receberam aminoácido nas
primeiras 24h.
Ambos os grupos receberam a mesma
Resultados
Tabela II.Dados clínicos e história nutricional das crianças nos grupos de nutrição
parenteral cíclica e contínua
A duração da nutrição parenteral, números de dias de nutrição parenteral com
dieta oral zero(NPO), número de recém-nascidos em NPO por >2 semanas
Foram semelhantes entre os dois grupos. A média de dia em que se iniciou a
nutrição enteral mínima foi semelhante entre os 2 grupos (2-28 dias). Dia em
Que a nutrição enteral plena foi alcança foi semelhante entre os 2 grupos
Resultados
A incidência de PNAC foi 32% no grupo
com NP cíclica e 31% no grupo com NP
contínua (P = 1.0).Colestase foi
desenvolvida após 2 semanas em ambos
os grupos ; Média de 30 dias;
 Comparando os RN com PNAC e os
recém-nascido sem PNAC, os com PNAC
tiveram significativamente menores idade
gestacional,peso ao nascer e escores de
Apgar e maior escores do CRIB II.A DBP
foi mais prevalente no grupo da PNAC
(86% X31%-P<0,001), assim como sepse
tardia. Tabela III

Resultados
Tabela III. Características dos pacientes com PNAC
Resultados
Tabela IV.Resultados FINAIS da análise de regressão logística dos fatores de
risco para a colestase

A análise de regressão logística mostrou 2 variáveis independentes
associadas com PNAC. Os RN que desenvolveram DBP tiveram
quase 6 vezes maior o risco de apresentar PNAC (OR de 5,9) em
comparação aos recém-nascidos sem DBP. Para cada dia em que
a nutrição parenteral precoce foi parada, o risco de PNAC diminuiu
por um fator de 0,8 (sem significância) e para cada dia em que a
nutrição enteral completa foi atrasada, o risco de desenvolver
PNAC aumentou quase 1,5 vezes
Discussão
Nesse estudo, a NP cíclica precoce não
reduziu a incidência de PNAC em bebês
de muito baixo peso (MBP)
 Os marcadores bioquímicos de disfunção
hepática (bilirrubina direta, transaminases,
gama-glutamil-transferase) não foram
diferentes entre os dois grupos
 Fatores pós-natais (como o tempo até
alimentação plena e exposição
prolongada a NP) são fatores de risco
independentes para PNAC (em acordo
com estudos prévios que relatam o papel
da falta de nutrição enteral no
desenvolvimento de PNAC)

Discussão
O suposto benefício da NP cíclica é que
ela permite o “descanso hepático” e
oxidação de nutrientes mais eficiente
pelos hepatócitos
 Entretanto, foi postulado que outros
fatores relacionados à solução de NP
podem ser causadores de toxicidade:

○ Quantidade e qualidade dos aminoácidos
○ Traços minerais (Cobre, Manganês)
○ Foto-oxidação de multivitaminas parenterais
○ Fitosteróis (óleo de soja/cártamo): podem
Discussão
Fatores clínicos desempenham um
papel dominante na patogênese da
PNAC
-imaturidade
-ausência de nutrição enteral: estase biliar
por diminuição da secreção de
hormônios enterais
Nutrição enteral
-promove a circulação enterohepática e
motilidade intestinal
-inibe a translocação bacteriana intestinal
que pode levar a sepse
Discussão

Nesse estudo, os bebês que
desenvolveram PNAC apresentavam:




Menor idade gestacional (IG) e peso ao nascer
Escores CRIB II mais altos
Doença respiratória mais significativa e DBP
Maior taxa de sepse tardia
RN pequeno para a idade gestacional
(PIG) não aumentou o risco
 Após controlar outros fatores, o tempo
para atingir a dieta enteral plena e duração
da NP em bebês de extremo baixo peso
que desenvolveram DBP foram os fatores
preditivos mais importantes para PNAC.

Discussão
A etiologia multifatorial da PNAC torna a
prevenção e o tratamento desafiadores
 Iniciação precoce da alimentação e
exposição limitada a NP podem ter o
maior impacto, porém isso não é
sempre factível:

 Bebês de extremo baixo peso criticamente
enfermos, por imaturidade funcional do
intestino, instabilidade hemodinâmica
Discussão

É possível que a falta de eficácia da NP
cíclica neste estudo esteja relacionada à
maior incidência de sepse tardia nesse
grupo de pacientes
 Infusão cíclica implica em acessar a linha de
infusão o dobro de vezes para troca da
solução
No entanto, sepse com hemocultura positiva
foi similar entre os grupos de NP cíclica e
contínua, colocando em dúvida se a sepse
tardia pode ser uma explicação para a falta
de eficácia da NP cíclica
Discussão

Como a NP é frequentemente inevitável
em pacientes de muito baixo peso, é
importante buscar estratégias de
prevenção:
 Alimentação enteral, mesmo em pequenos
volumes, afeta positivamente o transporte
de bile
 Javid et al: reversão da PNAC em bebês
com síndrome do intestino curto após
desmame agressivo da NP
 Foi demonstrado reversão da PNAC com
emulsões oleosas de peixe contendo ácidos
graxos omega-3 (são necessários mais
estudos)
Discussão

Estudos preventivos prospectivos
devem enfocar os pacientes de maior
risco para doença hepática relacionada
a NP, usando o escore CRIB II como
critério de entrada.
Discussão
A prevenção da PNAC em bebês de
muito baixo peso requer uma
abordagem multifacetada devido à
natureza multifatorial da doença
 A identificação precoce dos pacientes
de maior risco é importante para
prevenir a instalação e a progressão da
doença hepática, que pode levar a
insuficiência hepática e mortalidade

ABSTRACT
Dr. Paulo R. Margotto, Ddo José Mesias de O. Júnior, Ddo Bruno Musso e Dda
Élida Santos