Doenças Mieloproliferativas
Ph negativas
Nelson Hamerschlak
[email protected]
Doenças Mieloproliferativas
• 1951 – William Damenshek (1900-1969) descreveu as doenças
mieloproliferativas clássicas: LMC, PV, ET e MF
• 1960 –Nowell & Hungerford : Ph LMC e outras
• Doenças Mieloides Crônicas
Doenças Mieloproliferativas Crônicas
Síndromes Mielodisplásicas
Doenças Mieloproliferativas atípicas (LMMC, LMMJ, LNC, LEC, LBC. SHE,MS,
outras)
JAK2V617F: Observações Clínicas
• Não existe em pessoas normais, em células não mieloides de pessoas
afetadas ou em parentes de pessoas com doenças mieloproliferativas
• Não existe em mieloproliferação reacional, tumores sólidos ou doenças
linfóides
• Afeta um grupo determinado de doenças mielóides
JAK2V617F: Observações Clínicas
• 100% em PV
• 50% em TE e em MF
• 20% nas Mieloproliferativas atípicas
• < 5% em SMD e LMA
• Não afeta sobrevida ou transformação leucêmica
• Associada com altos níveis de Hb, glóbulos brancos e idade
Evento clonogênico
inicial
Jak2V617F
Mutações
não identificadas
Mutações
não identificadas
Variações genéticas
Outras mutações
MF
PV
ET
Policitemia Vera
Conceitos
• Doença clonal com proliferação dos setores eritrocitário, granulocítico e
megacariocítico
• Aumento da massa eritrocitária com elevação persistente do Htc
• Pode evoluir para mielofibrose, mielodisplasia ou leucemia aguda
• 5 a 26 casos/milhão de hb
• Mais comum entre judeus askenasi
• 10 a 25 % com alterações cariotípicas
Policitemia Vera
WHO 2008
• Critérios maiores:
Hb > ou= 18,5g–dl em homens ou 16,5 g-dl em mulheres ou outra evidência de
aumento de volume de glóbulos vermelhos.
Presença de JAK2V617F ou outra mutação funcionalmente similar como a
mutação JAK2 exon 12
• Critérios menores
Biopsia mostrando hipercelularidade para a idade com panmielose
Dosagem baixa de eritropoetina
Formação de colônias eritroides in vitro
•2 critérios maiores e 1 menor ou presença do primeiro critério maior e 2 menores
PV Diagnóstico hoje
Nível de eritropoetina e mutação jak2
Ambos anormais
PV muito provável
Biopsia de MO +
citogenética
1 dos dois
testes anormal
Ambos normais
Repetir ambos
PV improvável
1 dos dois
testes anormal
Policitemia Vera
Manifestações Clínicas
• Aparecimento insidioso
• Geralmente > 60anos (pode aparecer em adultos jovens)
• Achado de exame ( casos assintomáticos) ou fenômenos tromboembólicos
• 30 a 40% cefaléia, fraqueza, tontura e sudorese.
• 40% prurido após o banho
Policitemia Vera
Manifestações Clínicas
• Doenças associadas: gota e úlcera péptica
• Trombose 30% antes do diagnóstico e 40 a 60% nos primeiros 10 anos
• Pacientes não tratados = sobrevida 18 meses (morte por trombose)
• Esplenomegalia
• Complicações em cirurgias (hemorragia e trombose)
Policitemia Vera
Alterações laboratoriais
• Eritrocitos aumentados
• Massa eritrocitária elevada
• Reticulócitos elevados
• Neutrofilia (60%)-ocasionalmente desvio até mielocitos
• Basofilia (2/3 dos casos)
Policitemia Vera
Alterações laboratoriais
• Plaquetose (50% dos casos)
• pO2 discretamente aumentado ao diagnóstico
• TP e TTPa aumentados (desproporção anticoagulante)
• Hiperplasia de MO (3 séries)
• Alterações cariotípicas (20 q-, trissomia de 8 e 9, 13 q-)
Estratificação de Risco em
PV e TE
Baixo
Idade < 60 anos e
Ausência de história de trombose e
Plaquetas < 1 milhão e
Ausência de fatores de risco cardio vasculares
Risco trombótico é comparável com o dos
controles
Alto
Idade > 60 anos ou Trombose prévia
Risco de trombose significativamente superior
Intermediário
Nem alto nem baixo
Risco não bem estudado
Bazzan et al Ann Hematol 199;78;539... ET retrospective
Fenaux et al. Cancer 1990;66:549...ET retrospective
Besses et al. Leukemia 1999;13:150...ET retrospective
Watson et al. BJH 1993;83:198...ET retrospective
Cortelazzo et al. JCO 1990;8:556...ET retrospective
Ruggeri et al. BJH 1998;103:772...ET retrospective
GISP, Ann Intern Med 1995;123:656...PV retrospective
Berk et al Edit. Wasserman et al. WB Saunders, 19975:166-194...PV retrospective
Barbul et al. Hematology 2003;202...PV retrospective
ELN consensus on management of Ph negative MPNs. JCO 29, 2011
Algorítimo de tratamento em PV
Risco
Sangrias
Citoredução
Aspirina
Baixo
SIM
Não
Sim
Alto
SIM
Sim
Sim
Intermediário
SIM
?
Depende *
* Descartar vW adquirido
Hct <45%
Pearson et al. Lancet 2:1219,1978
Thomas et al. Lancet 2:161,1977
ELN consensus on management of Ph negative MPNs. JCO 29, 2011
Agente para citoredução
• Hydroxiureia primeira escolha em qualquer idade
• Interferon alternativa razoável em jovens
• Pipobroman usado na Europa com eficácia similar
• Busulfan considerar em casos de intolerância a HU/IFN
• Fósforo radioativo aceitável de expectativa de vida é < 10 anos
• Papel dos inibidores de Jak-2?????
Busulfan: EORTC, Br J Cancer 44:75, 1981....Randomized study of busuifan vs. 32P
Pipobroman: Najean, Y. et al. Blood 90:3370, 1997....Randomized study HU vs. pipobroman
Berk, PD et al. In: Wasserman LR. et al. Polycythemia Vera and...., WB Saunders, 1995, pp166
Eficácia e Segurança de
baixas doses de aspirina
Landoifi et al.
Multicentricr European study.
NEJM 2004:350:114
• 518 pacientes
• Mortalidade não diferiu
• Não houve maior incidência de
• hemorragias
Definição de Resposta
• Resposta completa:
Htc < 45% sem sangrias
Plaquetas < 400.000-mm3
GB < 10.000-mm3
Baço normal na imagem
Ausência de sintomas
• Resposta parcial
Htc <45% sem sangrias
Resposta em 3 dos outros critérios
• Não resposta: qualquer resposta que não satisfaça resposta parcial
Sintomas: microvascular, prurido ou cefaléia
ELN consensus on management of Ph negative MPNs. JCO 29, 2011
Resistência ou intolerância à Hidroxiureia
•
•
•
•
•
Necessidade de flebotomia para manter Htc < 45% após 3 meses de pelo menos 2g-dl de
Hidroxiureia
Mieloproliferação não controlada (Pl> 400.000-mm3, GB>10.000-mm3 após 3 meses de pelo
menos 2g-dia de Hidroxiureia
Falência em reduzir 50% esplenomegalia maciça (>10 cm RCE) ou não conseguir reduzir
sintomas de esplenomegalia após 3 meses de uso de pelo menos 2g-dia de Hidroxiureia
Neutrofilos < 1000-mm3, Plaquetas < 100.000-mm3 ou Hb < 10g-dl na menor dose necessária
para atingir resposta completa ou parcial com Hidroxiureia
Presença de úlceras nas pernas ou outros toxicidades inaceitáveis ao uso de hidroxiureia como :
manifestações muco-cutâneas, sintomas gastrointestinais, pneumonia ou febre a qualquer
dose.
ELN consensus on management of Ph negative MPNs. JCO 29, 2011
Causas de Trombocitose
Griesshammeret al. J Inter Med 245:295,1999
N = 732
Primaria = 12% (512(512-1664k)
Secondaria = 88% (500(500-1346k)
Risco trombótico 12.4% vs 1.6%
Diagnóstico de
Trombocitemia Essencial
Plaquetose
Persistente
>450.000--mm3
>450.000
Outras doenças mieloproliferativas
• LMC
• Mielodisplasia
• Policitemia vera
• Mielofibrose (Metaplasia Mieloide)
Diagnóstico diferencial
• MMM - Fase celular – medula óssea empactada, ↑ LDH, ↑CD34
• LMC
- bcr/abl
bcr/abl--positivo
• Mielodisplasia - diseritropoiese, ↑ MCV, ↑ RDW
Importante: aumento de baço e fibrose com reticulina grau I/II pode ocorrer em TE
Anormalidades citogenéticas: 5%
Teffen & Murphy. Blood Ver 2001;15:121, Steensma & Teffen Acta Haematolo 21002;108:55
Trombocitemia Essencial
Critérios diagnósticos
WHO 2008
• Plaquetose persistente > 450.000-mm3
• Biopsia de medula óssea mostrando proliferação do setor megacariocítico
com aumento no número de megacariocitos aumentados e maduros sem
aumento significante de desvios à esquerda na granulocitopoiese ou
eritropoiese.
• Não preencher critério diagnóstico de Policitemia Vera, Mielofibrose, LMC,
Síndrome Mielodisplástica ou outras neoplasias mieloides
• Presença do JAK 2V 617F ou outro marcador clonal
• Na ausência do JAK2 não evidência de trombocitose secundária
História Natural da TE e PV
831 pacientes seguidos por of 9.5 anos
Passamonti et al. Am J Med, in press
PV
TE
•
•
•
•
•
•
•
435 pacientes
Sobrevida média 22.6 anos
Sobrevida igual aos controles
15
15--anos risco de leucemia = 2%
15
15--anos risco de mielofibrose = 4%
15
15--anos risco trombótico= 17%
Risco de leucemia não relacionado ao uso
de droga (Hydrea)
•
•
•
•
396 pacientes
Sobrevida média 20 anos
Sobrevida inferior aos controles
15
15--anos risco de leucemia = 7%
• 15
15--anos risco de mielofibrose = 6%
• 15
15--anos risco trombótico = 27%
• Risco de leucemia não relacionado ao uso
de droga (Hydrea)
Indicações de Tratamento em TE e PV
• Melhorar sintomas microvasculares que ocorre em ≈50% dos pacientes
comTE e menos com PV
• Prevenir trombose que é a chave determinante da sobrevida em ambas as
situações como a mais frequente complicação e causa de óbito.
• Prevenir hemorragias que ocorre em ≈ 5% dos pacientes
Sintomas microvasculares em TE/PV
incluem eritromelalgia, cefaléia,
disturbios visuais transitórios
Aspirina 81 mg VO/dia...
...se não melhorar, use agente citoredutor para contagem de plaquetas
HU – Efeito em pacientes de
alto risco
Coetelazzo et al. NEJM
1995;332:1132
Finazzi et al. BJH 2000;110:577
Algoritmo de Tratamento em TE
Risco
Citoredução
Aspirina
baixo
Não
Sim *
Alto
Sim
Sim *
Intermediário
?
Depende **
* Não há evidência científica
** Pode ser usado na ausência de vW adquirido
TE e agentes citoredutores
• Hydroxiurea primeira escolha em qualquer idade
• Alfa interferon em hidroxiurea refratários ou para mulheres em idade gestacional
• Agressivo tratamento para pessoas com risco cardíaco, inclusive parar de fumar
• Anagrelide se não puder usar os anteriores
• Contagem de plaquetas alvo < 400,000/mm3
• Papel de inibidores do Jak 2????
Cortelazzo et al. NEJU 1995;332:1132...prospectlve randomlzed
FInazzi et al, BJH 2000;11O:577...prospective randomized
EIIIott & Tefferi. Seminars In thromb Haemost 1997;23:463...revlew of IFN therapy In ET and PV
Green at el. 2nd international MPD conrence
October, 2003, New York, NY...prospectiv e randomized botween hydroxyurea and anagrelide
Storen & Tefferi. BIood 200l;97:863...retrospective uncontrolled
Trombocitemia Essencial
Resposta ao tratamento
• Resposta completa
Contagem de plaquetas < 400.000-mm3
Ausência de sintomas relacionados à doença
Baço normal em imagem
GB< 10.000-mm3
• Resposta parcial
Plaquetas < 600.000-mm3
Redução em 50% do número inicial de plaquetas
• Não resposta
Qualquer resposta que não preencha critérios de resposta parcial
ELN consensus on management of Ph negative MPNs. JCO 29, 2011
Resistência ou Intolerância à Hidroxiureia
• Plaquetas > 600.000-mm3 após 3 meses de pelo menos 2g-dia de
Hidroxiureia
• Contagem de plaquetas >400.000-mm3 e GB < 2500-mm3 a qualquer dose
de Hidroxiureia
• Contagem de plaquetas > 400.000-mm3 e Hb< 10g-dl a qualquer dose de
hidroxiureia
• Presença de úlceras nas pernas, manifestações cutâneas ou febre
relacionadas ao uso de Hidroxiureia
ELN consensus on management of Ph negative MPNs. JCO 29, 2011
Mielofibrose
1.46 casos/100,000 pessoas
Mediana idade: 67 anos; M:F 1:1
Pós-PV/TE: 3-9% (10 a); 20% (20 a)
Risco Familiar aumentado
Mediana Sobrevida: 5-6 anos
Causas de morte: transformação para LMA, falência
medular, trombose, hipertensão portal
Cervantes F et al. Blood 2009; Mesa R et al. Am J Hematol 1999; Passamonti F et al. Am J Med 2004
TPO
Hematopoiese
Extramedular
↑VEGF
bFGF
Angiogênese
CD34+
CD34+
↑IL-1α
α
Migração
Céls CD34+
Estimula produção OPG
Por células estromais
↑TGF-β
β1
Inibe osteclastogênese
Proliferação de
Fibroblastos
Fibrose Medular
Proliferação de
Osteoclastos
Osteosclerose
Alterações Laboratoriais
Alteração
Comentário
Anemia
Leucocitose
50% Hb < 10 g/dL
20% Hb < 8 g/dL
Dependente Transfusão 17%
10-14% casos
Leucopenia
8-17% casos
Trombocitose
13% casos
Trombocitopenia
16-25% casos
Blastos circulantes
37-60% casos
Maioria: < 10% total leucócitos
Alteração
Comentário
Céls CD34+ circulantes
Em número bem elevado
54.7-91.6x106/L (controles 0.150.35x106/L)
Leucoeritroblastose e
dacriócitos
DHL elevado
Característicos MF fase fibrótica
avançada
Ausentes em casos iniciais
89%
Colesterol LDL baixo
Mecanismo desconhecido
Hiperuricemia
2ario mieloproliferação
Citogenética e Prognóstico
Classificação
Risco
Alterações
Sobrevida
MDACC
Bom
Del(20q), Del(13q), +9
63 meses
Normal
Diploide
46 meses
Ruim
-5/5q-, -7/7q-, Complexo
15 meses
Muito Ruim
Anorm. 17
5 meses
Outros
Outras anorm.
24 meses
Bom
Outras que não ruins
62.4 meses
Ruim
Complexo, +8, -7/7q-,
i(17q), -5/5q-, 12p-,
inv(3), alt. 11q23
24 meses
Mayo
Tam CS et al, Blood 2009; Caramazza D et al, Leukemia 2010
Principais Genes Mutados em MF
Gene
Freqüência
Função
50%
Tirosina-quinase
MPL
5-10%
Receptor TPO
LNK
<5%
Regulador JAK2
CBL
6%
Ubiquitina ligase
NF1
6%
Regulador RAS
TET2
20%
Hidroximetilação DNA
EZH2
13%
Metilação Cromatina
ASXL1
19-40%
Modificação cromatina
2%
Metabolismo
JAK2 V617F
IDH1,IDH2
Vainchenker W et al., Blood 2011
Critérios Diagnósticos OMS
Diagnóstico requer critérios A1+A2+A3 e dois critérios B quaisquer
A1. Atipia de megacariócitos e fibrose; atipia de
megacariócitos, aumento células granulocíticas e
diminuição celularidade eritróide sem fibrose
Critérios
Maiores
A2. Sem preencher critérios OMS para PV, LMC , SMD ou
outra neoplasia mielóide
A3. Mutação genética adquirida ou marcador clonal ou não
ser uma fibrose reacional
B1. Leucoeritroblastose em sangue periférico
Critérios
Menores
B2. DHL aumentado
B3. Anemia (Hb < 11.5 g/dL [H]; Hb < 10 g/dL [M])
B4. Esplenomegalia palpável
OMS 2008
TE x Mielofibrose Inicial
TE
1.104 pacientes de 7 centros
Revisão de biópsia de MO
obtida ao diagnóstico
TE OMS 2008 (81% casos)
MF inicial OMS
2008 (16%
casos)
Barbui T et al, ASH 2010
Mielofibrose Avançada: Via Final
das NMP Ph-negativas
JAK2 V617F ~90%
Hb ↑↑↑
WBC ↑
Plaquetas ↑
Esplenomegalia 50%
PV
JAK2 V617F ~58%
Hb ↔
WBC ↑
Plaquetas ↑↑↑
Esplenomegalia 23%
MF
Inicial
JAK2 V617F ~60%
Hb ↔
WBC ↔
Plaquetas ↑↑↑
Esplenomegalia 16%
TE
17%
6%
9%
MF
Avançada
Prognóstico em Mielofibrose
Prognóstico em Mielofibrose
Primária
IPSS
DIPSS
DIPSS-Plus
Fase Acelerada
No momento do diagnóstico
Dinâmico: durante o curso da
doença
Plus: avalia impacto de
plaquetopenia, dependência
transfusional e cariótipo
Risco de morte e transformação
leucêmica a curto prazo
IPSS em Mielofibrose
1054 pacientes com MF primária
Fator Risco
%
HR
P
Idade > 65
45%
1.95
<0.001
Sintomas
Constitucionais
26%
1.97
<0.001
Hb < 10 g/dL
35%
2.89
<0.001
Leuco > 25,000/mm3
10%
2.40
<0.001
Blastos SP > 1%
36%
1.80
<0.001
Grupo Risco
Pontos
%
Mediana Sobrevida
Mortes
Baixo
0
22%
135 meses
32%
Intermediário-1
1
29%
95 meses
50%
Intermediário-2
2
28%
48 meses
71%
3-5
21%
27 meses
73%
Alto
Cervantes F et al., Blood 2009
Prognóstico em MF: Resumo
Diversos modelos atualmente
Ao diagnóstico IPSS
Evolução DIPSS
Atenção para fatores de risco “não IPSS”:
• Plaquetopenia grave
• Dependência Transfusional
• Alterações citogenéticas (Complexo, alt. 5, 7 e 17)
• Aumento blastos > 10%
Tratamento em MF: Indicações
• Citopenias
• Anemia
• Plaquetopenia
• Esplenomegalia sintomática
• Sintomas sistêmicos (fadiga, sudorese noturna,
perda de peso, prurido, etc…)
• Cura TMO
Anemia em MF: Opções
Droga
Dose
Resposta
Comentários
Danazol
600 mg/dia
37-57% (não IWG)
• Hb 9-10 g/dL
• Diplóide
• Sem Hx
Transfusão
Prednisona
30 mg/dia
19% (IWG)
• Poucos estudos
Eritropoietina
Darbepoietina-α
α
40,000 U/sem
23-45% (não IWG)
• EPO < 125 U/L
• Sem eficácia se
dependência
transfusão
• Evitar se baço > 5
cm (pode ↑)
Esplenectomia
-
44% (IWG)
• Risco trombose,
hemorragia
• Mortalidade 4-6%
centros experientes
Jack FR et al. Brit J Haematol. 1994; Tefferi A et al. J Clin Oncol 2009
Mesa RA et al., Cancer 2006; Santos FPS and Verstovsek S et al. (unpublished)
Cervantes F et al. Brit J Haematol. 2005; Besa EC et al. Cancer 1982; Shimoda K et al., Int J Hematol 2007
Cervantes F et al. Brit J Haematol. 2004; Barosi G et al., Brit J Haematol 1993; Huang J et al. Eur J Hematol 2009
Imunomoduladores
Compostos com atividade anti-angiogênica e anticitocinas
Aumentam proliferação linfócitos T
Aumentam produção IL-2, IFN-γγ
Inibem citocinas pró-inflamatórias (TNF-α,
α, IL-6)
Talidomida << Lenalidomida << Pomalidomida
Corral LG et al. J Immunol 1999
Tratamento
Droga
Dose
Resposta
Comentários
Hidroxiuréia
500-1000 mg/dia
19-28%
(IWG)
• JAK2 V617F (resp 48%
vs. 8%)
• Citopenias, úlceras
orais e MMII
• Sem ↑ risco evolução
p/ LMA
Quimioterapia
• Melfalan
• 2CdA
• Dauno
•Melfalan (2.5 mg
Mefalan:
3x/sem)
40% (IWG)
•2CdA (5 mg/m2 por 5
dias)
• DNR (60 mg/m2 1x/sem
por 3 sem)
• Poucos estudos
• Citopenias, infecções
• ↑ risco evolução p/
LMA
Radioterapia
2.8 Gy/sessão
7-8 sessões
Controle
sintomas
em 94%
• Curta duração (6m)
• Citopenias (46%);
fatais em 13%
100%
• Risco trombose,
hemorragia
• Mortalidade 4-6%
Esplenectomia -
Esplenectomia em MF
Indicações:
• Esplenomegalia refratária
• Anemia; Plaquetopenia
• Hipertensão portal
Eficácia:
• Dor/desconforto: 78-84%
• Anemia (IWG): 44%
• Plaquetopenia (IWG): 75%
Complicações:
• Trombocitose 29-43%; Trombose 8-16%
• Hemorragia 14%; Mortalidade 4-6%
Mesa RA et al., Cancer 2006; Santos FPS and Verstovsek S et al. (unpublished)
Inibidores de JAK2
Compostos ATP-miméticos inibidores da TK JAK2
Atuação no domínio JH1 (porção não mutada do
JAK2) eficácia em JAK2 mutado/não mutado
Efeito: melhora esplenomegalia, sintomas
constitucionais, anemia (alguns)
Sem efeito na fibrose MO
Santos FPS and Verstovsek S, Blood Reviews 2010
Inibidores de JAK2
Droga
Fase
Alvos
IC50 (nM)
JAK2
JAK1
JAK3
CEP-701
I/II
JAK2, FLT3
1
?
?
Ruxolitinib
(INC424)
III
JAK1, JAK2
2.8
3.3
322
TG101348
II
JAK2, FLT3
3
105
996
CYT387
II
JAK1, JAK2, TYK2
18
11
155
SB1518
I/II
JAK2, FLT3
23
1280
520
Santos FPS and Verstovsek S, Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 2011
Ruxolitinib Improves Splenomegaly in Patients With and Without
JAK2 Mutation
JAK mutation POSITIVE; N = 33
22.5
JAK mutation NEGATIVE; N = 6
Spleen length, cm
20.0
17.5
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0
0
56
112
168
224
280
336
Time on Therapy (days)
Note: 25mg BID cohort; data are censored after a dose change.
Slide cedido gentilmente pelo Prof. Srdan Verstovsek do M.D. Anderson Cancer Center
Tratamento MF Fase Inicial
Tratamento antes da fase fibrótica
Potencial prevenir evolução doença
Uso IFN-α
α p/tratamento MF Inicial:
• 17 pacientes
• IFN-α
α/Peg-IFN-α
α2a
• Resposta: 59% (2 RC + 7 RP + 1 MC)
• Regressão fibrose MO 4 pacientes
Silver R et al., Blood 2011
Decisão de transplante em MMM
Grupo Risco
Pontos
%
Mediana Sobrevida
Mortes
Baixo
0
22%
135 meses
32%
Intermediário-1
1
29%
95 meses
50%
Intermediário-2
2
28%
48 meses
71%
3-5
21%
27 meses
73%
Alto
Baixo
Intermediário 1 ou 2
Alto
• Idade < 50 years
• Idade < 50 anos
•Transplante é uma
opção
Observação
• Age > 50 anos
•Inibidores de Jak 2 e
•Interferon ou Imids
•Transplante é importante
e preferível
• Idade > 50 anos
•Transplante é uma opção
• Idade > 70 years
•Estudos clínicos