Controle de qualidade em farmácias: Avaliação de peso médio em cápsulas
Quality control in compounding pharmacies: Evaluation of average weight in capsules
Thalison Crizel Coll I*; Andreia Correia Rodrigues II; Jean Paulo da Rosa Coll II; Andréa Ramos Rocha I
I
Universidade Católica de Pelotas
II Extractus Manipulação e Cosméticos / Fundação de Apoio Universitário
* Correspondência: R. Marechal Deodoro, 1205. CEP 96020-220 – Pelotas / RS, Brasil
[email protected]
RESUMO
As cápsulas de gelatina dura produzidas em farmácias de manipulação necessitam de métodos para avaliação de sua qualidade,
uma vez que o ensaio de peso médio preconizado pela legislação sanitária, descrito na Farmacopéia Brasileira 4ª Ed., apenas
verifica a distribuição de peso entre as cápsulas. O presente trabalho propõe um método para determinação de peso médio em
farmácias de manipulação que além de conferir a distribuição, é capaz de detectar perdas durante o processo. Para análise da
proposta, ambos os métodos foram aplicados no controle de qualidade de uma farmácia magistral durante quatro meses, também
foram formuladas e analisadas cápsulas com perda de conteúdo intencional. Durante a análise dos resultados foram identificados
16 lotes reprovados pelo método de peso médio proposto que estariam aprovados no método farmacopêico. Ao analisar os lotes
com perda observou-se que os mesmos foram reprovados nos ensaios de doseamento e método de peso médio proposto, porém,
aprovados no ensaio de peso médio da Farmacopéia Brasileira 4ª ed. pois, apresentavam uniformidade na distribuição de massa
apesar da perda de conteúdo. Desta forma, comprovou-se a vantagem do método proposto frente ao método farmacopêico em
detectar perdas de conteúdo durante o processo de manipulação.
Unitermos: Farmácia Magistral, Cápsulas, Peso Médio
ABSTRACT
The hard-shelled gelatin capsules produced in compounding pharmacies require methods to evaluate their quality, since, test of
average weight recommended by Brazilian legislation, described in the Farmacopéia Brasileira 4ª Ed., only checks the weight
distribution among the capsules. This paper proposes a new method for determination of average weight in compounding
pharmacies that besides checking the distribution, is able to detect loss during the process. For analysis of the proposal, both
methods were applied in quality control of a compounding pharmacy during four months, were also formulated and analyzed
capsules with intentional content loss. During the analysis of results were identified 16 lots failed by the proposed method that would
be approved in the pharmacopoeic method. By analyzing the lots with loss showed that they were failed in testing and dosing weight
method proposed, however, passed a test of average weight of the Farmacopéia Brasileira 4ª Ed, because they had uniform mass
distribution despite the loss of content. Thus, it proved the advantage of the proposed method against the method pharmacopoeic to
detect any loss of contents during handling.
Uniterms: Compounding pharmacy, Capsules. Average Weight,
INTRODUÇÃO
As farmácias de manipulação são responsáveis por uma considerável parcela do mercado de medicamentos no Brasil,
principalmente por proporcionarem formas farmacêuticas e dosagens individualizadas ao paciente, sendo ainda, conhecidamente,
uma alternativa financeira mais acessível (FERREIRA, 2008).
Em vista disso, o setor magistral cresceu muito nos últimos anos o que exigiu dos órgãos de vigilância sanitária a criação
de legislação específica para normatização deste segmento. O Ministério da Saúde através da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA) publicou em 2007, a Resolução da Diretoria Colegiada nº 67 (RDC 67/2007), que dispõe sobre as boas práticas
de manipulação de preparações magistrais e oficinais para uso humano em farmácias. Conforme esta resolução, o controle de
qualidade deve ser aplicado a todas as preparações magistrais e oficinais preparadas na farmácia de manipulação, visando ser
assegurada a qualidade necessária para garantir um medicamento seguro e eficaz ao paciente.
Dentre as formas farmacêuticas manipuladas, a cápsula de gelatina dura são as mais utilizada, devido às inúmeras
vantagens que apresenta.
Entretanto, há pontos críticos dentro do processo produtivo, que podem resultar em falta de
uniformidade de peso e de teor de princípio ativo entre as unidades. A variação de dose resulta, em seus extremos, em sub ou
superdosagem, representando risco à saúde do paciente. Assim, o controle de qualidade é ferramenta indispensável para a
dispensação de um produto adequado, que possa garantir segurança e eficácia ao paciente (FERREIRA, 2008).
Todas as formas farmacêuticas sólidas, como é o caso das cápsulas de gelatina dura, devem ter os seguintes ensaios
realizados na farmácia de manipulação: descrição, aspecto, caracteres organolépticos e peso médio, sendo este último o ensaio de
maior valia para análise da qualidade deste tipo de formulação (BRASIL, 2007).
Sabe-se que o ensaio de peso médio não tem o intuito e nem a capacidade de assegurar o teor de principio ativo da
formulação, pois existem para tal necessidade os testes de doseamento e de uniformidade de dose, também previstos na RDC nº
67/07, que devem ser realizados periodicamente por amostragem, como forma de monitoramento do processo magistral, podendo
ser executados por laboratórios terceirizados em função de necessitarem de metodologias complexas e financeiramente inviáveis
para as farmácias, como espectrofotometria e cromatografia. Porém, o teste de peso médio deve ser realizado em todos os lotes de
cápsulas preparados (BRASIL, 2007).
O ensaio de peso médio apresenta fácil e rápida execução, permite um controle final das cápsulas manipuladas, sendo
importante para assegurar uma distribuição homogênea do conteúdo entre as doses unitárias. Entretanto, sugerem-se melhorias no
seu desenvolvimento adequando-o as necessidades do ramo magistral, uma vez que, a simples distribuição igualitária de peso
entre as cápsulas não assegura um processo sem perdas de conteúdo.
Como forma de qualificar o controle de qualidade das cápsulas em farmácias, propõe-se utilizar um método alternativo
para determinação do peso médio, baseado no somatório das quantidades de principio ativo, excipientes e cápsulas, ao invés, de
usar o peso de vinte unidades do produto final como preconizado pelo método farmacopêico. Em vista disso o presente trabalho
tem como objetivo propor e avaliar um método alternativo de peso médio para cápsulas produzidas em farmácias magistrais que
permita identificar perdas durante o processo de manipulação.
MATERIAIS E MÉTODOS
Durante quatro meses, fórmulas de cápsulas de gelatina dura dispensadas por uma farmácia de manipulação da cidade
de Pelotas - RS foram submetidas aos dois métodos em estudo: determinação de peso conforme Farmacopéia Brasileira 4ª Ed. e
conforme o método proposto.
Determinação de peso médio de cápsulas duras conforme Farmacopéia Brasileira 4ª Ed.
Pesou-se, individualmente, 20 unidades e determinou-se o peso médio.
PM =
∑ 20 unidades
______________
20
Determinação de peso médio de cápsulas duras conforme Método Proposto
Somou-se o peso total dos insumos utilizados no conteúdo da formulação e dividiu-se pelo número de unidades. Após,
estabelecidos os limites de variação, somou-se a cada um deles o peso médio das cápsulas vazias.
PA + Exc
PM = ___________ + Caps
Nº unidades
PA = Peso total de princípios ativos
Exc = Peso total de excipientes
Caps = Peso Médio das cápsulas vazias
Os limites de variação empregados foram os mesmos para os dois métodos conforme especificações da Farmacopéia
Brasileira 4ª Ed., para peso médio de até 300mg, variação permitida de ± 10% e para peso médio acima de 300mg, variação
permitida de ± 7,5%. E como critério de aprovação pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados, em
relação ao peso médio, porém, nenhuma poderia estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas.
Manipulação de fórmulas para teste de detecção de perdas
Como forma de avaliar a diferença entre os métodos foram manipulados quatro lotes, a seguir:
Paracetamol 500mg (quantidade de princípio ativo maior que a de excipiente)
•
TESTE P1 – 100 cápsulas produzidas conforme as Boas Práticas de Manipulação Farmacêutica
•
TESTE P2 – 100 cápsulas manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo
Enalapril Maleato 20mg (quantidade de princípio ativo menor que a de excipiente)
•
TESTE E1 – 100 cápsulas produzidas conforme as Boas Práticas de Manipulação Farmacêutica
•
TESTE E2 – 100 cápsulas manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo
Em todos os quatro testes, foram aplicados ensaios de doseamento e os dois métodos em estudo para determinação de
peso médio.
Curva de calibração - Doseamento paracetamol
A curva de calibração espectrofotométrica do padrão (Acetominofen, Sigma Aldrich®) foi estabelecida utilizando cinco
diferentes concentrações: A = 1,875µg/mL; B = 3,75µg/mL; C = 7,5µg/mL; D = 15µg/mL e E = 30µg/mL.. Foi determinado a
absorbância em 257 nm. Cada ponto foi determinado em triplicata.
Doseamento de cápsulas de paracetamol 500mg
O doseamento das cápsulas de paracetamol 500mg foi realizado por espectrofotometria conforme método descrito na
Farmacopéia Portuguesa VII ed., para doseamento de comprimidos.
O conteúdo de 20 cápsulas teve seu peso registrado e homogeneizado, na sequência pesou-se a quantidade de pó
correspondente a 0,15g de paracetamol, juntou-se 50 mL de hidróxido de sódio 0,1 M, procedeu-se agitação durante 15 min e
completou-se a 200 mL com água purificada. Após mistura e filtração, tomou-se 10 mL do filtrado e diluí-se para 100 mL com água
purificada. Procedeu-se nova diluição, utilizando 10 mL da solução resultante, 10 mL hidróxido de sódio 0,1 M e água purificada até
100 mL. Determinou-se a absorbância da solução em 257 nm. O cálculo do teor de princípio ativo foi determinado utilizando a curva
de calibração (Farm. Port. VII ed., 2002).
Doseamento de cápsulas de maleato de enalapril 20mg
O doseamento das cápsulas de maleato de enalapril 20mg foi realizado por cromatografia líquida de alta eficiência,
conforme método descrito na United States Pharmacopeia (USP 29), tendo sido feitas adequações na metodologia. Utilizou-se
somente padrão de maleato de enalapril (Merck®), não sendo empregadas as soluções de enalaprilato e enalapril diketopiperazine.
Desta forma, ao invés de quatro picos cromatográficos que seriam registrados em função do tempo de retenção, foram observados
apenas dois resultantes da separação do sal em meio ácido da solução tampão, onde o maleato de enalapril se dissocia em ácido
málico e enalapril. Cada amostra foi analisada em triplicata. A concentração do maleato de enalapril em solução foi determinada
pela área do pico da solução amostra em relação a área do pico da substância padrão (TAJERZADEH, HAMIDI, 2001).
O teor foi calculado com a seguinte fórmula:
(CV / N) (rU / rS)
C = Concentração Padrão utilizado
V = Volume balão contendo a preparação do teste
N = Número de cápsulas utilizadas no teste
rU = Área do pico correspondente ao teste
rS = Área do pico correspondente ao padrão
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Comparação dos métodos de determinação de peso médio na farmácia magistral
O acompanhamento no controle de qualidade de peso médio, realizado durante o período de quatro meses na farmácia
participante, evidenciou um total de 63 reprovações relacionadas com ensaios de peso médio. Foram reprovados por ambos os
métodos de determinação de peso, 47 lotes por falta de uniformidade na distribuição de massa, os demais 16 lotes apresentavam
distribuição homogênea, porém, com peso abaixo do esperado, portanto foram reprovados somente no ensaio proposto. Estas
reprovações são justificadas na origem do método, que avalia o peso médio teórico da formulação o que confere ao ensaio, a
capacidade de detectar perdas que ocorrem durante o processo produtivo.
Com base nos resultados obtidos foi possível verificar que quando as boas práticas de manipulação farmacêutica são
adotadas, o método de peso médio descrito na farmacopéia é eficaz na análise da homogeneidade da distribuição de massa,
porém, quando ocorrem outros desvios no processo que não afetam a distribuição, como perda de conteúdo, o método
farmacopêico torna-se ineficiente no controle da formulação.
Além da uniformidade de peso, pode-se também verificar a uniformidade de dose, utilizando o peso médio teórico
correspondendo a 100% da quantidade de fármaco declarado (PINHEIRO, 2008), nesta forma se faz necessário considerar que a
mistura esteja homogênea. Porém sugere-se utilizar este recurso apenas em fórmulas em que a quantidade de excipiente é muitas
vezes inferior a quantidade de princípio ativo, por exemplo, no modelo das cápsulas de paracetamol 500mg, onde o princípio ativo
ocupa mais de 90% do conteúdo.
Doseamento e determinação de peso paracetamol 500mg
A curva de calibração do padrão para o doseamento de paracetamol por espectrofotometria demonstrou linearidade,
apresentando coeficiente de correlação (r) igual a 1, conforme apresentado na Figura 1.
Figura 1 - Curva de calibração padrão de paracetamol
As cápsulas de paracetamol 500mg manipuladas com perda, intencional, de 15% do conteúdo (Teste P2), como previsto,
foram reprovadas no ensaio de doseamento, onde obteve-se um teor igual a 82,84%, correspondendo a 415mg de paracetamol por
cápsula. As mesmas cápsulas foram também reprovadas no método proposto para determinação de peso médio (Tabelas I e II), já
que apresentavam perda de conteúdo. Entretanto, como previsto, a formulação foi aprovada no ensaio preconizado pela
Farmacopéia Brasileira 4ª ed. (Tabela III).
TABELA I – Determinação de peso médio conforme método proposto –
Cápsulas de paracetamol 500mg manipuladas com perda intencional de 15%
do conteúdo (Teste P2)
Matéria-Prima
Dosagem
Paracetamol
500mg
Excipiente Classe II e IV
Peso Total Conteúdo:
Peso Médio (55,303g/100 doses)
Peso Unitário Cáps. nº 00 branca/branca
Desvio PM -7,5%
Desvio PM +7,5%
Pesagem
50,055g
5,248g
55,303g
0,55303g
0,118g
0,512g + 0,118g = 0,630g
0,595g + 0,118g = 0,713g
TABELA II – Ensaio de peso médio realizado conforme método
proposto – Cápsulas de paracetamol 500mg manipuladas com perda
intencional de 15% do conteúdo (Teste P2)
Amostra
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Peso
0,570g
0,577g
0,566g
0,596g
0,580g
0,559g
0,575g
0,576g
0,570g
0,566g
Amostra
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Peso
0,564g
0,574g
0,582g
0,578g
0,569g
0,583g
0,571g
0,590g
0,577g
0,587g
Resultado
REPROVADO
Todas as amostras
apresentaram valores de
peso médio ABAIXO do
desvio permitido de 7,5%.
(entre 0,630g – 0,713g)
TABELA III – Ensaio de peso médio realizado conforme Farmacopéia Brasileira 4ª Ed. – Cápsulas de
paracetamol 500mg manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo (Teste P2)
Amostra
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Peso
0,570g
0,577g
0,566g
0,596g
0,580g
0,559g
0,575g
0,576g
0,570g
0,566g
Amostra
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Peso
0,564g
0,574g
0,582g
0,578g
0,569g
0,583g
0,571g
0,590g
0,577g
0,587g
Resultado
PM =
+7,5%
0,618
-7,5%
0,532
0,5755
APROVADO
Todas as amostras
apresentaram
valores de peso
médio entre os
desvios permitidos
de 7,5%.
A formulação de paracetamol 500mg (Teste P1) produzida conforme as boas práticas de manipulação farmacêutica,
obteve resultado satisfatório no ensaio de doseamento apresentado um teor de 98,0%, tendo sido aprovada nos dois métodos para
determinação de peso médio.
A análise por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) do padrão de maleato de enalapril, evidenciou dois picos
bem delimitados, com tempos de retenção de 1,59 e 4,52 minutos respectivamente, correspondendo o primeiro ao ácido málico e o
segundo ao enalapril (Figura 2), estes dados são coerentes com os descritos na farmacopéia (USP 29) e semelhantes aos
resultados observados por GOMES (2005) que evidenciou, em seu experimento que utilizou fase móvel e fluxo diferentes, um
tempo de retenção de 5,95 minutos para enalapril.
Ácido Málico
Área: 3427544
Enalapril
Área: 2562854
Figura 2 – Cromatograma de doseamento CLAE do padrão de enalapril maleato
A formulação de maleato de enalapril 20mg (Teste E1) produzida conforme as boas práticas de manipulação farmacêutica
obteve resultado satisfatório no ensaio de doseamento com um teor 101,2% (Figura 3), tendo sido aprovada nos dois métodos para
determinação de peso médio.
Ácido Málico
Área: 3486164
Enalapril
Área: 2567976
FIGURA 3 – Cromatograma de doseamento CLAE - Cápsulas de enalapril maleato 20mg
produzidas conforme as boas práticas de manipulação farmacêutica (Teste E1)
Os cromatogramas do padrão de maleato de enalapril (Figura 2) e do Teste E1 produzido conforme as boas práticas de
manipulação farmacêutica (Figura 3) possuem o mesmo perfil, valores de área aproximados e tempo de retenção igual para o ácido
málico e enalapril.
As cápsulas de enalapril maleato 20mg manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo (TESTE E2), como
previsto, foram reprovadas no ensaio de doseamento, obtendo um teor igual a 85,60%, correspondendo a 17,12mg de enalapril
maleato por cápsula (Figura 4).
Ácido Málico
Área: 2959570
Enalapril
Área: 2171596
FIGURA 4 – Cromatograma doseamento CLAE – Cápsulas de enalapril maleato 20mg
manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo (Teste E2)
Como mostrado com o Teste P2 de paracetamol, as cápsulas de enalapril maleato também manipuladas com perda de
15% (Teste E2) foram reprovadas no método proposto para determinação de peso médio (Tabelas IV e V), já que apresentavam
perda de conteúdo. Entretanto, novamente, a formulação foi aprovada no ensaio preconizado pela Farmacopéia Brasileira 4ª ed.
(Tabela VI).
TABELA IV – Determinação de peso médio conforme método proposto – Cápsulas
de enalapril maleato 20mg manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo
(Teste E2)
Matéria-Prima
Dosagem
Enalapril Maleato
20mg
Excipiente Específico I
Excipiente Classe I
Peso Total Conteúdo:
Peso Médio (15,007g/100 doses)
Peso Unitário Cáps. nº 3 Branco/Escarlate
Desvio PM -10%
Desvio PM +10%
Pesagem
2,000g
1,007g
12,000g
15,007g
0,15007g
0,047g
0,135g + 0,047g = 0,182g
0,165g + 0,047g = 0,212g
TABELA V – Ensaio de peso médio conforme método proposto –
Cápsulas de enalapril maleato 20mg manipuladas com perda
intencional de 15% do conteúdo (Teste E2)
Amostra
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Peso
0,173g
0,177g
0,176g
0,175g
0,176g
0,174g
0,177g
0,176g
0,175g
0,176g
Amostra
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Peso
0,178g
0,175g
0,173g
0,177g
0,172g
0,174g
0,179g
0,176g
0,175g
0,177g
Resultado
REPROVADO
Todas as amostras
apresentaram valores de
peso médio ABAIXO do
desvio permitido de 7,5%.
(entre 0,182g – 0,212g)
TABELA VI – Ensaio de peso médio conforme Farmacopéia Brasileira 4ª Ed. – Cápsulas de enalapril
maleato 20mg manipuladas com perda intencional de 15% do conteúdo (Teste E2)
Amostra
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Peso
0,173g
0,177g
0,176g
0,175g
0,176g
0,174g
0,177g
0,176g
0,175g
0,176g
Amostra
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Peso
0,178g
0,175g
0,173g
0,177g
0,172g
0,174g
0,179g
0,176g
0,175g
0,177g
Resultado
PM =
+10%
0,193
-10%
0,158
0,1757
APROVADO
Todas as amostras
apresentaram
valores de peso
médio entre os
desvios permitidos
de 10%.
CONCLUSÕES
O método alternativo para determinação de peso médio mostrou-se eficaz na detecção de perdas de conteúdo
(excipientes e princípio ativo), evitando problemas de subdosagem, sendo, capaz de fornecer para a farmácia magistral, uma forma
de melhor qualificar o controle de qualidade de cápsulas de gelatina dura, de forma simples e sem necessidade de investimentos.
Para implantação do método proposto se faz necessário apenas alterar a forma de cálculo do peso médio descrito na
Farmacopéia Brasileira 4ª ed., identificando o peso exato de cada componente da formulação, inclusive, o peso do excipiente que é
acrescentado apenas para completar o volume necessário para preenchimento das cápsulas.
AGRADECIMENTOS
Aos farmacêuticos Andreia C. Rodrigues e Jean P. R. Coll pela idealização e orientação; a orientadora Prof. Andréa R.
Rocha pelo empenho e disponibilidade e ainda as instituições: Fundação de Apoio Universitário e Universidade Católica de Pelotas
pela estrutura disponibilizada.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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de outubro de 2007. (D.O.U 09/10/2007). Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2007/rdc/67_081007rdchtm
FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1988.
FARMACOPÉIA PORTUGUESA. VII ed. Lisboa: Infarmed, 2002.
FERREIRA, A. O Guia prático de farmácia magistral. 3a. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2008.
GOMES, T.C.F., CIRILO, H.N.C., MIRANDA, C.G., PAULA, J.R., BARA, M.T.F. Avaliação do teor de maleato de enalapril em
matérias-primas e produtos acabados. Revista Eletrônica de Farmácia, v. 2 (2), p.92-95, 2005.
PINHEIRO, Gláucia Miranda. Determinação e Avaliação de Indicadores da Qualidade na Farmácia Magistral – Preparação de
Cápsulas Gelatinosas Duras. Rio de Janeiro, 2008. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2008.
TAJERZADEH, H.; HAMIDI, M. A simple HPLC method for quantitation of enalaprilat. Journal of Pharmaceutical and Biomedical
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UNITED STATES PHARMACOPEIA (USP) 29 ed. Rockville, United States Convention, 2006.