Características dos HTLV-1 e HTLV-2 em
indivíduos infectados pelo HIV: tipos e
subtipos prevalentes, origem e
disseminação e dificuldades no
diagnóstico laboratorial
Profª Drª Adele Caterino-de-Araujo
Instituto Adolfo Lutz de São Paulo
Epidemiologia Molecular de HTLV-1 e HTLV-2
em pacientes coinfectados pelo HIV de São
Paulo e de Londrina e região
Mariana Cavalheiro Magri
Tese de Doutorado
Orientador: Adele Caterino de Araujo
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
Casuística
• Trinta e quatro amostras de DNA obtidas de pacientes infectados pelo
HIV/Aids, provenientes de CRT-Aids de Londrina e região (BRLO):
HTLV-1: 7 casos
HTLV-2: 28 casos
• Trinta e quatro amostras de DNA obtidas de pacientes infectados pelo
HIV/Aids, provenientes de CRT-Aids de São Paulo (BRSP), da rotina
diagnóstica de infecção pelo HTLV do Centro de Imunologia do IAL:
HTLV-1: 24 casos
HTLV-2: 10 casos
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
Métodos
 Genoma proviral amplificado por PCR e nested PCR para as regiões
LTR, env e tax do HTLV-1 e do HTLV-2
 Detecção e purificação de produtos da PCR para sequenciamento
 Sequenciadores automáticos: ABI 3100 ou ABI 3130 Genetic Analyser
(Applied Biosystems)
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Métodos
Seminário Estadual em
HTLV
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Árvores filogenéticas de HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
env
LTR
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Árvores filogenéticas de HTLV-1 em coinfectados HIV
tax
LTR
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tax HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
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tax HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
Substituições de nucleotídeos
C7401T e T7914C - 76,9% (exceção cluster B da América Latina)
C7920T, C7982T, G8231A e A8367C - 100%
• Assinatura molecular
• Duas substituições de nucleotídeos C7982T e G8231A resultaram na trocas de aminoácido A2661V e
S2744N - 100%
BRLO15-02
823
1
823
2
828
8
829
5
C
C
T
C
A
A
C
A
G
C
C
G
T
A
G
T
A
BRLO34-02
T
T
A
A
C
T
T
G
A
A
C
G
C
T
T
G
G
C
T
T
G
BRSP134-08
T
C
T
BRSP145-08
T
C
T
BRSP206-08
T
C
T
BRSP232-08
T
C
T
BRSP42-09
T
C
T
BRSP205-09
T
C
T
T
T
T
T
T
BRSP414-09
aa change
T
T
C
C
C
A
T
BRSP320-09
A
G
T
A
G
T
BRLO48-02
C
T
C
T
BRLO37-02
A
836
7
819
1
C
836
6
818
4
T
C
831
3
812
8
T
810
9
A
806
6
790
8
C
800
2
772
2
G
800
1
759
3
T
798
2
752
7
G
798
0
747
6
C
T
797
4
743
1
C
BRLO14-02
795
3
741
0
ATK
792
0
740
1
Sequence
791
4
Nucleotide change at position
T
T
A
A
T
A
T
A
T
C
T
T
A
T
A
T
A
AV
G
G
C
C
C
G
C
C
C
A
C
TR
C
A
T
VI
A
C
A
SN
Seminário Estadual em
C
C
A
G
TA
C
A
C
EG
HTLV
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RH
LTR HTLV-1 em coinfectados pelo HIV – Mutações em TRE-1 e TRE-2
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LTR HTLV-1 em coinfectados pelo HIV – Mutações em TRE-1 e TRE-2
 Mutação G232A
16/24 ( 66.7% )
 Dupla mutação G232A e A184G 13/24 ( 54.2% )
Seminário Estadual em
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HTLV-1 em coinfectados pelo HIV
 Análises filogenéticas confirmaram presença do subtipo HTLV-1a,
subgrupo Transcontinental A.
 As sequencias agruparam em dois clusters da América Latina (cluster A e
B), o que pode sugerir diferentes introduções do HTLV-1 no Brasil também
nos indivíduos coinfectados pelo HIV.
 O alto grau de similaridade entre as sequencias permite especular sobre
uma recente introdução do HTLV-1 no país.
 Todas as sequencias de HTLV-1 do estudo pertencem ao genótipo taxA e
foi encontrada assinatura molecular, na tax, característica de isolados do
Brasil.
 Mutações no TRE-1 e TRE-2 da LTR do HTLV-1 pode ter relação com
evolução clínica ou apenas representar subtipo viral que circula no Brasil.
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HTLV
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Árvore filogenética de HTLV-2 em coinfectados pelo HIV
UDEV
LTR
UDEV
Risco sexual
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Árvore filogenética de HTLV-2 em coinfectados pelo HIV
env
tax
UDEV
(HTLV-2c)
Jundiaí-SP
UDEV
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HTLV-2 em coinfectados pelo HIV
 Na região tax do HTLV-2, houve troca de nucleotídeo que resultou na
perda do stop codon e o ganho de 25 aminoácidos, característica da Tax
longa encontrada em isolados do Brasil.
 Análises filogenéticas confirmaram presença do subtipo HTLV-2a,
variante -2c, em todas as amostras, exceto em uma que pertencia a
paciente originário do Paraguai e resultou HTLV-2b.
 Especula-se que houve a transmissão do vírus dos índios para os UDEV
das áreas urbanas, mas a descoberta de um grupo quase que
exclusivamente de UDEV no presente estudo poderia representar uma via
diferente de transmissão ou uma taxa evolutiva diferente da observada no
grupo de exposição sexual.
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HTLV
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Mapa das primeiras migrações humanas
Mapa das primeiras migrações humanas, de acordo com análises efetuadas no DNA mitocondrial
(unidades: milênios até o presente) http://www.flickr.com/photos/
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Histórico do diagnóstico de infecção por HTLV-1/2 em
indivíduos infectados pelo HIV
Experiência do Instituto Adolfo Lutz
Seminário Estadual em
HTLV
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São Paulo (1991-1992)
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
São Paulo (1994)
Seminário Estadual em
HTLV
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São Paulo (2001-2004)
ELISA 1ª, 2ª e 3ª G - 96/531 (18,1%)
Hemagen, Platelia, Ortho e Murex
WB 2.4
Perfis de WB antes da soroconversão
Seminário Estadual em
HTLV
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Paraná (2002-2003)
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
São Paulo (2008)
n=1393
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
São Paulo (2008)
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
São Paulo (2009)
Seminário Estadual em
HTLV
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PCR em tempo real (pol) - Taq Man® System (2010)
HTLV-1
HTLV-2
Albumina
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Resultados com pacientes HIV/Aids
100 amostras
HIV/Aids
33 HTLV-1/2
negativas por
WB e PCR em
tempo real (pol)
67 HTLV-1/2
positivas por WB
e/ou PCR em
tempo real (pol)
62 HTLV-1/2
positivas por
WB
32 HTLV-1
28 HTLV-2
3 HTLV
54 HTLV-1/2
positivas por PCR
em tempo real (pol)
28 HTLV-1
26 HTLV-2
Seminário Estadual em
2 HTLV não tipado
5 WB indeterminado
Todas
confirmadas por
sequenciamento
HTLV
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WB vs. real-time PCR
Parametros
Western blotting
PCR em tempo real
(pol)
Resultado
Qualitativo
Semi-quantitativo
Interpretação
Visual
Valor de Ct
Equipamento
necessário
2
1
Tempo de trabalho
3h
2h
Tempo para o resultado
5h
4h
Reagentes
1 amostra/tira
30 amostras/placa
Custo por teste
R$ 250,00
R$ 42,38
WB sensibilidade
92.5%
PCR sensibilidade
80.6%
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Custo / Benefício
Custo-Benefício dos Algorítmos
ALGORÍTMO A
ALGORÍTMO B
Western Blot
Custo
PCR em tempo real
Custo
(n=100)
R$ 25.000,00
(n=100)
R$ 4.232.00
PCR em tempo real
Western Blot
(n=38)
R$ 1.610,44
Custo total
R$ 26.610,44
(n=46)
R$ 11.500,00
R$ 15.738,00
USANDO ALGORITIMO B
REDUÇÃO de CUSTO ≈ 41%
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HTLV
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Resultados indeterminados no WB devidos a:
 Período de soroconversão
Jacob et al., J Clin Virol 42 (2008) 149-155.
 Imunosupressão do paciente com HIV/aids
Morimoto et al., Rev Inst Med trop S Paulo 49 (2007) 225-230.
Olah et al., J Med Virol 82 (2010) 837-842.
 Infecção com provírus HTLV defectivo ou com
variantes de HTLV
Caterino-de-Araujo, Rev Inst Adolfo Lutz 68 (2009) 182-186.
Costa e Segurado, J Clin Virol 44 (2009) 185-189.
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Resultados negativos na PCR em tempo real
devidos a :
 Pequeno número de células infectadas por HTLV-1/2
e baixa carga proviral (principalmente por HTLV-2)
Montanheiro et al., Virus Res 135 (2008) 22-25.
 Flutuações na carga proviral durante a terapia
antirretroviral
Machuca and Soriano, JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency
Syndromes 24 (2000) 189-193.
Os ensaios de PCR em tempo real e WB são complementares e
necessários para o diagnóstico de HTLV-1/2 na Aids
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Proposta de Algorítmo de testes laboratoriais para HTLV
Amostra de Sangue
Plasma
PBL
TRIAGEM
SOROLÓGICA
EIA 3aG em duplicata
(-)/(-)
Resultado
Negativo
(+) / ( - )
(+) / (+)
Repetir em
duplicata
(+) / ( - ) ou (+) / (+)
PCR em tempo real
Resultado
Negativo
Resultado
Positivo
DIAGNÓSTICO
CONFIRMATÓRIO
WB
Resultado
Negativo
Resultado
Indeterminado
Resultado
Positivo
Solicitar nova
amostra
Seminário Estadual em
HTLV
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Vigilância e diagnóstico de infecção por HTLV-1 e HTLV-2
em indivíduos infectados pelo HIV
Adele Caterino-de-Araujo1, Alexandre de Almeida1, Cláudio T Sacchi1, Maria
Gisele Gonçalves1, Luis F M Brígido2, Karoline R Campos2, Mariana C Magri3,
Telma M Oshiro3, Maria Clara G G Ribeiro4, Leda F Jamal4, Maria Lucia R Mello4
1Centro
de Imunologia, Instituto Adolfo Lutz
2Núcleo de Doenças de Transmissão Sanguínea e Sexual, Centro de Virologia, Instituto
Adolfo Lutz
3Laboratório de Investigação Médica (LIM-47 e LIM-56), Hospital das Clínicas,
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
4Centro de Referência e Treinamento DST/Aids (CRT-DST/Aids) da Coordenadoria de
Controle de Doenças (CCD) da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (CCD/SESSP)
Seminário Estadual em
HTLV
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INTRODUÇÃO
Ano
HTLV-1/2
( %)
HTLV-1
(%)
HTLV-2
(%)
Local
Ref.
1998
10,1
4,0
6,1
IIER, SP
2001
13,4
6,0
7,4
CRT,Santos
Etzel et al., JAIDS 2001, 26:185190
2007
5,8
3,3
2,5
SP
Jacob et al., Rev. Inst. Med. trop.
S. Paulo 2007, 49:361-364
2009
4,7
0,6
4,1
RP (10,7%)
SP (4,7%)
Caterino-de-Araujo et al., Diag
Microbiol Infect Dis 1998,
30:173-182
Neto et al., Rev Soc Bras Med
Trop 2009, 42:264-270
Seminário Estadual em
HTLV
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Objetivos
 Conhecer a prevalência da infecção pelo HTLV-1 e HTLV-2 em
pacientes soropositivos para o HIV em serviço especializado do estado
de São Paulo;
 Pesquisar marcadores imunológicos e virológicos de valor
diagnóstico e prognóstico na co-infecção HIV/HTLV-1 e HIV/HTLV-2;
 Contribuir para o desenvolvimento da vigilância desse agravo na
população.
Seminário Estadual em
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Delineamento experimental
1ª fase
 Estudo de corte transversal com 2000 pacientes (estimativa de 5% de
casos soropositivos)
 Sorologia para HTLV por EIA e teste confirmatório de WB, INNOLIA e PCR
em tempo real qualitativa
2ª fase
 Estudo longitudinal de dois anos com 100 pacientes soropositivos
 Coleta de sangue nos dias de retorno para quantificação de CD4+ e CV HIV
(cerca de 3 ao ano, total 6 coletas) para PCR em tempo real quantitativa
 Subtipagem HIV, HTLV-1 e HTLV-2 em uma das amostras
 Tropismo HIV na primeira e última amostra de sangue
 Células T reg e perfil de citocinas em 15 pacientes virgens de tratamento e
após HAART
Seminário Estadual em
HTLV
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Resultados esperados
• Determinar a real magnitude da infecção por HTLV em serviço especializado
de HIV/Aids
• Estabelecer o melhor teste confirmatório para esta população
• Verificar se há flutuações de carga proviral de HTLV durante HAART
• Implantar a PCR em tempo real como auxiliar no diagnóstico e monitoramento
• Determinar subtipos prevalentes de HIV e HTLV na coinfecção
• Verificar se há variação de tropismo HIV durante seguimento de coinfectados
• Determinar se existe perfil característico de citocinas e de células T reg na
coinfecção HIV/HTLV-1 e HIV/HTLV-2
Seminário Estadual em
HTLV
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Coinfecção por HIV-1, HTLV-1, HTLV-2 e HCV
 37 anos, caucasiano, masculino, UDE
 1997, Pneumonia por P jirovecii e sorologia positiva para HIV, iniciou HAART
(DDI, 3TC, Nelfilavir)
 2002, sorologia positiva para HCV e HTLV-1 e PCR positiva para HTLV-2
 2005, lipodistrofia e vasculite periférica. HAART (DDI, 3TC, Lopinavir/Ritonavir)
 2011 discreta esteatose hepática com enzimas e função hepática normais
 2012 nova coleta de sangue para sorologia HTLV e tipagem HIV, HTLV-1 e
HTLV-2
Seminário Estadual em
HTLV
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Valores de CD4, CD8 e carga viral de HIV
CD4 = 287/µL (170 a 441)
CD8 = 805/µL (481 a 1090)
CD4/CD8 = 0.39 (0.2 a 0.6)
Seminário Estadual em
HTLV
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Indeterminado c
Indeterminado b
Indeterminado a
HTLV
HTLV-1 e HTLV-2
HTLV-2
HTLV-1 HTLV-1
10
CS
rgp46-I
rgp46-II
HTLV-1
Negativo
Resultados de WB
p53
p36
p32
p28
p26
p24
gp21
p19
GD21
2002
2012
Seminário Estadual em
HTLV
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HTLV-1 env aa sequences and hot point sites
LO37 [GenBank JQ435912 (2002), JX280961 (2012)]
aa144
EVSRLNINLHFSKCGFPFSLLVDAPGYDPIWFLNTEPSQLPPTAPPLLPHSNLDHILEPSIPWKSKL
LTLVQLTLQSTNYTCIVCIDRASLSTWHVLYSPNVSIPSSSSTPLLYPSLALPAPHLTLPFNWTHCF
DPQIQAIVSSPCHNSLILPPFSLSPVPTLGSRSRRAVPVAVWLVSALAMGAGVAGGITGSMSLAS
GKSLLHEVDKDISQLTQAIVKNHKNLLKIA
aa372
[Uniprot P23064, GenBank X56949]
[www.uniprot.org]
N
C–C
GGVGGIG
glicosilação
ponte disulfeto
hot points de fusão
Seminário Estadual em
HTLV
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HTLV-2 env aa sequences and hot point sites
LO37 [GenBank JQ435911 (2002), JX280964 (2012)]
aa163
APGYDPLWFITSEPTQPPPTPPPLVHDSDLEHVLTPSTSWTTKILKFIQLTLQSTNYSCMVCVDRSSLSS
WHVLYTPNISIPQQTSSRTILFPSLALPAPPSQPFPWTHCYQPRLQAITTDNCNNSIILPPFSLAPVPPPAT
RRRRAVPIAVWLVSALAAGTGIAGGVTGSLSLASSKSLLLEVDKDISHLTQAIVKNHQNILRVAQYAAQNR
RGLDLLFWEQGGLCKAIQEQCCFLNISNTHVSVLQERPPLEKRVITGWGLNWDLGLSQWAREALQTGIT
ILALLLLVILFGPCILRQIQALPQRLQNRHNQYSLINPETML
aa486
[Uniprot P0338, GenBank K02024]
N
C–C
AVPIAVWLVSALAAGTGIAGG
glisosilação
ponte disulfeto
sítio de fusão
[www.uniprot.org]
Seminário Estadual em
HTLV
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PCR em tempo real (pol) para HTLV-1 e HTLV-2
2012
2002
Amostra 2002
Amostra 2012
Seminário Estadual em
HTLV-1
Ct
31
27
HTLV-2
Ct
31
29
HTLV
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Albumina
Ct
24
23
Árvores filogenéticas HTLV-1
tax
LTR
Seminário Estadual em
HTLV
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Árvores filogenéticas HTLV-2
BRSP84-09
BRSP130-09
BRSP171-08
BRSP172-08
BRSP348-08
BRLO03-02
BRLO02-02
BRLO12-02
BRLO21-02
BRLO25-02
BRLO39-02
BRLO22-02
BRLO26-02
BRLO05-02
BRLO09-02
BRLO28-02
BRLO10-02
BRLO35-02
BRLO49-02
BRSP160-08
UDI211
BRLO07
-02UDI72
BRLO19-02
BRLO43-02
BRLO18-02
SP4
BRLO37-02
SP2
BRLO24-02
BRSP91-08
BRSP111-08
BRLO32-02
BRLO45-02
SP WV
BRSP239-08
BRLO29-02
BRLO11-02
BRLO27-02
UDI187
UDIRJ
TIR525
TIRIYO22
TIRIYO26
SP319 08
RP329
BRLO23-02
NS291
UDI86
BH339
UDI81
IVDAROS
GuyII
KAY1
KAY2
k96
0.01
env
GU
PortVs
NRA
130P
Gab
BRLO38
FOR3
FOR2
PIL
VIET32
G2
G12
LTR
NRA
SFIFU62
NOR2N
ATL18
SMH1
SMH2
SFIFU55
PUEBRB
Mo
LA8A
NAV DS
OkInd158
IVDUros
PH230PCAM
Mexy17
GHKT
Kayapo78
BRLO23-02
RP329
K96
BRLO09-02
BRLO21-02
BRLO12-02
BRLO28-02
BRLO22-02
BRLO31-02
BRSP171-08
BRSP84-09
BRSP130-09
SP281
BRBRLO26-02
BRSP348-08
BRSP239-08
Kayapo79
SP305
SP WV
BRLO07
kayapo73
BRPOA5
BRPOA6
BRPOA12
SP17
SP510
BRPOA9
BRPOA8
BRLO27-02
BRSP160-08
Belem02
Belem10
BRAZA21
BRLO19-02
BRSP319-08
BRLO24-02
BRLO29-02
BRSP91-08
BRLO37-02
BRLO18-02
BH223
BH315
BH339
tax
(HTLV-2c)
Efe
0.01
Efe
Seminário Estadual em
HTLV
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Subtipagem e tropismo de HIV
 Para a subtipagem de HIV foi amplificada a região de env viral de acordo
com protocolo de Brígido et al., 2005.
Usando a ferramenta NCBI-Genotyping os isolados dos anos 2002 e 2012
foram classificados como sendo do subtipo B.
 Para a determinação de tropismo foi seqüenciada a região variável do
env de HIV que contém a região V3 loop (em triplicata), segundo protocolo
de Ferreira et al., 2012.
Usando a ferramenta Geno2pheno e um cut-off de 10%, os isolados de
2002 foram classificados como (X4) e os de 2012 como (R5)
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
Comentários
• As infecções por
HIV-1, HTLV-1, HTLV-2 e HCV são comuns em UDEV e causam
infecção crônica no hospedeiro.
• As coinfecções HIV/HCV e HIV/HTLV-1 estão associadas a pior prognóstico das
doenças à elas relacionadas, enquanto a coinfecção HIV/HTLV-2 parece estar associada
a progressão mais lenta para Aids.
• O paciente com quadrupla infecção HIV,HTLV-1, HTLV-2 e HCV não produziu
anticorpos anti-HTLV-2, tampouco apresentou co-morbidades associadas às infecções
por HTLV-1 e HCV em seguimento de 10 anos.
• A análise comparativa dos isolados retrovirias dos anos de 2002 e 2012 mostrou
sequencias idênticas dos HTLV-1/2 e troca de tropismo do HIV de CXCR4 (X4,
linfotrópico, formador de sincício) para CCR5 (R5, monotrópico, não formador de sincício).
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
Comentários
• Foram encontrados os subtipos virais: HIV-1 subtipo B, HTLV-1 subtipo Cosmopolita a,
subgrupo transcontinental A, e HTLV-2 subtipo -2a (variante -2c).
• Não foram detectadas mutações no envelope de HTLV-2 nem baixa carga proviral de
HTLV-2, nas duas amostras de sangue e isto ressalta a importância da PCR para o
diagnóstico de infecção por HTLV-2 em população HIV soropositiva.
• Apesar da intermitência HAART, as contagens de células CD4+, carga viral de HIV e
função hepática estão sob controle neste paciente.
• Nós sugerimos um benefício da coinfecção HTLV-2 e a presença da variante R5 do HIV
como responsáveis pelos achados clínicos deste paciente.
• Ainda, este paciente nos dá a oportunidade de conhecer as interações desses quatro vírus
in vivo, e de avaliar o perfil de células T reguladoras e de citocinas na quadrupla infecção
viral.
Seminário Estadual em
HTLV
Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012
Obrigado!
Profª Drª Adele Caterino-de-Araujo
Instituto Adolfo Lutz de São Paulo
E-mail: [email protected], [email protected]