Aspergilose Invasiva em
Pacientes
Imunocomprometidos
Dr. Clóvis Arns da Cunha
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Caso Clínico

Fem, 38 anos, D +101 pós-TMO alogênico,
AAS
 1-2mg/kg-dia prednisona nos últimos 40 dias
por DECH de pele e intestino
 Apresentado tosse seca, dispnéia leve e
febre há 2-3 dias
 Hemograma sem neutropenia
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Caso Clínico
 Quais
as hipóteses diagnósticas?
 Que exames pedir?
Caso Clínico
Questionável infiltrado pulmonar em LID
Caso Clínico
CT tórax no dia seguinte demonstrava inquestionável
área de consolidação
RX tórax X tomografia
Caso Clínico
 Lavado
broncoalveolar: cresceu
Aspergillus fumigatus
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Caso Clínico
Evolução
Paciente iniciou tratamento com
anfotericina B deoxicolato (FungisonR),
porém desenvolveu nefrotoxicidade
(creatinina > 1,2mg% para 2,1mg%)
Qual seria a conduta mais apropriada neste caso?
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos:
Aspectos Clínicos e terapêuticos
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Aspectos gerais
Epidemiologia
Microbiologia
Patogênese
Aspergilose Invasiva
Pulmonar
Sino-pulmonar
Cerebral
Abordagem Terapêutica
Polienos
Triazóis
Equinocandinas
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Epidemiologia – Aspergillus spp.
 Encontrado no mundo todo; em comida
estragada,vegetação em decomposição,
fertilizantes, feno e grãos estocados, terra de
vasos com plantas .
 PODE SER ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Epidemiologia – Aspergillus spp.

A maioria das infecções são adquiridas no
HOSPITAL (CONSTRUÇÃO, sistemas de
ventilação contaminados, sistema de água
contaminado)
Ribaud P. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis
after allogenic bone marrow transplantation. Clin Infe Dis 28: 322330, 1999.
Reativação de episódio primário também pode
ocorrer
An aproach to intensive anti leukemia therapy in patients with
previous invasive aspergillosis Am J Med, 1988
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Epidemiologia - Fatores de risco associados






Duração e severidade da neutropenia
Tx alogênico
Demora na pega do enxerto
Idade >18 anos
CMV positivo no soro (DECH +CMV +
Aspergilose)
Incidência maior em pós Tx medula óssea do que
Tx órgão sólido *(pulmão)
*Invasive Aspergillosis in transplant recipients. Medicine, 1999
Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Epidemiologia
 Em TCTH (transplante de células-tronco
hematopoiéticas) e TMO: incidência
BIMODAL (fase neutropênica: < 20 dias) e
tardio ( > 100 dias; CTC para DECH)
 Só 31% estavam neutropênicos (Wald)
 A. fumigatus 73% ; A. flavus 15%
Wald A, et al. J Infect Dis. 1997; 175:1459-1466
Marr KA, et al. Blood. 2002; 100:4358-4366
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Microbiologia – Aspergillus spp.
 Fungo filamentoso
 Crescimento rápido
 Hifas septadas
 Crescimento em laboratório 2-3 dias
 Mais de 500 espécies porém poucas causam
doença em humanos
 A. fumigattus é o patógeno mais comum
 Outros: A. niger, A. flavus, A. terreus
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Patogênese
 Inalação de conídios
 Resposta do hospedeiro inapropriada
 Hifas invadem tecido brônquico
 Particular propensão a angioinvasão
 Aspergilose disseminada invasiva
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Patogênese
 Infarto hemorrágico e necrose ( Hemoptise,
dor pleurítica  AVC por angioinvasão).
Pode simular TEP.
 Nódulos pulmonares podem “cavitar”:
achados característicos em testes
diagnósticos de imagem (“sinal do ar
crescente”): É MAIS TARDIO
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Patogênese
Aspergilose disseminada








Disseminação ocorre na metade dos pacientes
Cérebro: 50-60%
TGI: 40 -50%
Rim: 30%
Fígado: 30%
Tireóide: 25%
Coração: 15%
Baço: 15%
Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Doença Pulmonar Invasiva

Manifestação clínica mais comum ( 75% dos
casos)
 Traqueobronquite necrotizante pode
preceder a doença pulmonar
(Fungal thracheobrobronchitis report of 9 cases and review of
literature. Medicine, 1991).
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Doença Pulmonar Invasiva
Diagnóstico Laboratorial
 Anticorpos usualmente negativos pelo status da
imunidade deficiente
 Hemoculturas raramente positivas
 TESTES COM GALACTOMANANA são promissores
 PCR e detecção de antígeno
Novas ferramentas para o diagnóstico precoce
 Culturas de escarro/secreções respiratórias
positivas DEVEM SER ANALISADOS NO
CONTEXTO CLÍNICO
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Aspergilose Invasiva Comprovada ou
Definida (Diagnóstico de certeza)
Biopsia tecidual demonstrando invasão com hifas
e cultura positiva para Aspergillus sp.
Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Aspergilose Invasiva Provável
Achados Laboratoriais – Secreções repiratórias
Isolamento de Aspergillus sp. de escarro ou LBA
deve ser considerado como representativo de
doença invasiva em neutropênicos sintomáticos
com achados radiológicos sugestivos (“sinal do
halo” ou “sinal do ar em crescente”
Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of
patients undergoing bone marrow transplantation
J Infect Dis. 1997 Jun;175(6):1459-66
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Prognóstico
 Análise retrospectiva de 48 pacientes com
aspergilose definida ou provável que
receberam Tx de célula tronco ou de medula
óssea subseqüente:
 Reincidência:
com profilaxia secundária : 29%
sem profilaxia secundária: 57%
 14 dos 16 (88%) pacientes com recorrência
morreram
Clin Infect Dis. 1998 May;26(5):1098-103.
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Aspergilose cerebral
Apresentação Clínica

O SNC é o alvo mais comum para a disseminação
hematogênica da aspergilose

Manifestações: AVC focal , hemiparesia, paralisia de nervos
cranianos, infartos hemorrágicos devido a invasão vascular
Prognóstico
Aspergilose de SNC tem sido quase universalmente fatal
(>90% mortalidade)
Cohen. Infectious Diseases, 2004
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica
Polienos
Triazóis
Equinocandinas
Terapêutica Antifúngica
Considerações gerais sobre os
antifúngicos



Anfo B: Por mais de 4 décadas terapia padrão
com ou sem flucitosina (mielotoxicidade)
1980´s : itraconazol
Nos últimos 10 anos: Anfo B componentes
lipídicos, novos triazólicos, equinocandinas
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica - AmB
Anfo B convencional (1-1.5 mg/kg dia)
Até recentemente a terapia padrão para aspergilose
invasiva
Anfo B lipossomal ( 5mg/kg/dia)
Podem ser mais efetivas e certamente tem menos
efeitos tóxicos relacionados a infusão em relação a
Anfo B convencional baseado em estudos não
comparativos. Não é isenta de nefrotoxicidade.
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica - Triazóis
ou Triazólicos


Voriconazol, posaconazol (SCH 56592)
e ravuconazol (BMS 207147)
Triazóis de segunda geração atualmente licenciados
ou sendo avaliados em estudos clínicos
Altamente ativos: Candida spp. (incluindo
resistentes a fluco) Aspergillus spp., fungos
dimórficos, C. neoformans e muitos fungos
resistentes incluindo Scedosporium spp., fungos
demáceos, Trichosporon spp. and Fusarium spp.
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica - Voriconazol
Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy
of Invasive Aspergillosis





Estudo radomizado, não cego
Aspergilose definida ou provável
Voriconazol IV 6m/kg bid Dia 1, seguido de 4m/kg/dia bid por
no mínimo 7 dias ,seguido de 200 mg vo bid ( 144 pacientes)
Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/dia ( 133 pacientes)
Doenças de base prevalentes:
Tx MO, leucemia aguda ou outra doença hematológica
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole
and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:
408–15
Aspergilose Invasiva
Voriconazol – Resultados de Eficácia
Semana 12
Voriconazol
Anfo B
Sucesso
52,8%
31,6%
Completo
Parcial
20,8 %
31,9 %
16,6 %
15 %
70,8%
57,9%
Sobrevida
Resultados de Segurança/Tolerabilidade
Voriconazole-treated patients had significantly
fewer severe drug-related adverse events, but
transient visual disturbances were common
with voriconazole (occurring in 44.8 percent of
patients).000
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole
and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:
408–15
Aspergilose Invasiva
Conclusões
 Voriconazol apresentou resposta superior tanto em
neutopênicos quanto em não neutropênicos
 O prognóstico pior foi observado em aspergilose
extrapulmonar e em receptores de transplante
alogênico de célula tronco
 Este estudo estabelece voriconazol como droga
padrão para a terapia de aspergilose invasiva
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole
and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:
408–15
Aspergilose Invasiva
Voriconazol IV em insuficiência renal
 “In patients with ClCr < 50 ml/min, the drug
should be given orally, not IV, since the
intravenous vehicle (SBECD-sulfobutylether-B
cyclodextrin) may accumulate”
The Sanford, Guide to Antimicrobial Therapy, 2004
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos



Abordagem Terapêutica – Posaconazol
Também efetivo e bem tolerado como tratamento de
infecções fúngicas invasivas
Está sendo estudado como profilaxia em receptores
de Tx alogênico de célula tronco com doença do
enxerto x hospedeiro
Só disponível por via oral até o momento
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica – Caspofungina
Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive
Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of
conventional Antifungal Therapy



Estudo multicêntrico , aberto, não comparativo
Pacientes com Aspergilose refratária ( má resposta
em 7dias de terapêutica antifúngica ou intolerantes
(nefrotoxicidade) à terapêutica convencional
Caspofungina inibe a síntese da beta(1,3)-D-Glucana que não
faz parte das células humanas
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis
in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy
CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose

Análise de eficácia em 83 pacientes com Aspergilose
invasiva e que receberam pelo menos 1 dose de
caspofungina

Condições de base incluíram: malignidades
hematológicas (48%), TMO alogênico(25%), tx órgão
sólido (11%)

71 pacientes refratários (86%) e 12 pacientes (14%)
intolerantes a terapias prévias
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis
in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy
CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose

Resposta favorável em 37(45%) dos 83 pacientes

Incluindo 32/54 (50%) com Aspergilose pulmonar

Incluindo 3 (23%) de 13 com Aspergilose
disseminada

Dois pacientes descontinuaram a terapia
por toxicidade relacionada à droga
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis
in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy
CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose

Resultado favorável em 26% dos pacientes
neutropênicos x 50% dos não-neutropênicos

Casos de doença refratária: 39,4% sucesso

Pacientes intolerantes a outros antifúngicos: 75% de
boa resposta

Considerando os casos que sobreviveram ao menos
7 dias de tratamento com a caspofungina, sucesso
em 56%
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis
in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy
CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose
SEGURANÇA

10% apresentaram algum evento adverso não
necessariamente relacionada à droga

Caspofungina retirada em apenas 2 casos por
eventos relacionados à droga
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis
in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy
CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose

Tendo em vista a gravidade dos pacientes
estudados, os resultados terapêuticos foram
bastante satisfatórios, com bom perfil de
tolerabilidade

Caspofungina pode ser considerada como alternativa
no tratamento de Aspergilose Refratária ou
intolerante à terapia convencional
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis
in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy
CID 2004;39:1563-1571
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica – Itraconazol

Itraconazole is approved as a second-line
agent for the treatment of invasive Aspergillus
infections; few data exist on its use for firstline treatment in neutropenic patients.
Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for
invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern
Med 1997;157:1857-62
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Abordagem terapêutica - 14 dias de tratamento para paciente de 70 kg
DROGA
Caspofungina
PMC (ICMS 18%)
1966,33/
2.533,04
743,59 /
1.217,74
1.142,89
APRESENTAÇÃO
frs de 50 mg
e 70 mg
inj de 50 mg e 100 mg
POSOLOGIA
FRS/DIA CUSTO/TRAT.*
Ataque: 70 mg
1
28.095,33
Manuntenção : 50 mg
1
Anfo B
3 mg/kg/dia
2 de 100
34.096,72
dispersão Coloidal
4 mg/kg/dia
3 de 100
51.145,08
Anfo B
inj de 50 mg
1 mg/kg/dia
2
32.000,92
Lipossomal
3 mg/kg/dia
4
64.001,84
5 mg/kg/dia
7
112.003,22
Anfo B Complexo Lipídico
1.752,67
5mg/ml frs c/ 20 ml
5 mg/kg/dia
4
98.149,52
Anfo DOC
19,57
frs amp 50 mg
1,5 mg/kg/dia
2
547,96
Voriconazol
891,93
amp de 200 mg e cps 200 mg Ataque: 6mg/kg /12hs
4
38.352,99 inj
3.672,66
Manutenção: 4 mg/kg/12hs
3
7.345,32 cp.
Ano XL -19 de fevereiro de 2005 - Guia Farmacêutico BRASÍNDICE 583
Noções de Farmacoeconomia
Abordagem Terapêutica em Aspergilose Invasiva

Considerar o custo da falha terapêutica (dias
adicionais de hospitalização)
 Considerar o custo dos efeitos colaterais
(diálise, por exemplo)
 Lembrando que o custo da vida não tem
preço (Impacto na sobrevida)
Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica

Terapia combinada não está recomendada
como terapia primária pela falta de estudos
clínicos. Pode ser considerada como terapia
de resgate (“salvage”)
 A duração da terapia antifúngica ainda não
está
estabelecida.
Melhora
da
imunossupressão é fundamental.