MSD – Cancidas
Candidemia
Fernando Ruiz
Caso clínico
Masculino, 63 anos, VIII PO Laringectomia
Ampliada, em uso cefazolina, com febre,
calafrios e secreção incisional.
 Cefepime e clindamicina, cultivo de
Enterobacter cloacae sensível à cefepime.

Caso clínico
13 PO, febre, calafrios, sem secreção.
NPP, alimentação enteral, cefepime D5,
acrescentado fluconazol.
 16 PO, febre,calafrios, hemoculturas
negativas, sem outro foco, trocada
cefepime D8 por imipenem, mantido
fluconazol.

Caso clínico
19 PO, imipenem e fluconazol, febre e
episódios de bacteremia, 06 hemoculturas
negativas.
 21 PO, febre, calafrios, “Candida” em
hemocultura, fluconazol 200 mg-dia D8.
 Conduta ?

Candida - Sensibilidade
Espécie
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Caspofung
ABLip
C albicans
S
S
S
S
S
C tropicalis
S
S
S
S
S
C parapsil
S
S
S
S
S
C glabrata
DD-R
DD-R
S
S
S-I
C krusei
R
DD-R
S
S
S-I
C lusitaniae
S
S
S
S
S-R
Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702
Caso clínico
23 PO : hemocultura + ( C. krusei )
 Anfotericina B clássica 0,5 a 0,7 mg-dia
EV
 27 PO : DT = 180mg : U 86 , C 2,1 , K 2,7
 29 PO : DT = 230mg : C 3,2 , K = 2,6
 Piora clínica, febre, calafrios.
 Conduta ?

Management of Candida species
infections in critical ill patients

Droga Escolha
Anfotericina B
 Fluconazol
 Anfotericina lipídica
 Caspofungina
 Voriconazol

Nefrotoxicidade
+++
+/++
-
Lancet Infect Diseases 2003; 3: 772-85
Caso clínico
Prescrito caspofungina, solicitado teste de
sensibilidade, não liberados ( CCIH e
seguro-saúde ).
 31 PO : piora clínica : ins. respiratória,
hipotensão, admissão UTI, EOT + VM,
anfotericina B dose reduzida.
 Conduta !

Evidências que apóiam a conduta

Estudo em Candidiase invasiva Caspofungina
vs. Anfotericina DOC


Independente da gravidade do quadro
Indpendente de fatores de risco





Neutropenina
Escore Apache II
Presença de CVC
Independente das espécies de Candida
Com tolerabilidade e perfil de segurança superiores às da
Anfotericina B


Em especial na incidência de nefrotoxicidade
Inclusive em relação a formulação lipídica*
Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and
amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9
* Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Eficácia em Candidemia
Sucesso (%)
Resposta ao final do tratamento IV
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80%
72%
66/92
Caspofungina
Anfotericina B
57/71
63%
65%
59/94
51/79
Diferença Estimada
MITT: 10,0% (-4,5, 24,5)
p = 0,218
PE+: 15,2% (-0,6; 31,0)
p = 0,056
MITT
(Análise primária)
Pac. elegíveis
(Análise secundária)
+PE= > 5 dias de
tratamento
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
População dos Estudos
Caspofungina
(n=109)
Neutropenia
Não
Sim
Apache II Score
≤ 20
> 20
Média
Fatores de risco
Antibióticos de amplo espectro
CVC
Cirurgia
N. Parenteral
Câncer
Diabetes mellitus
Transplante
95
14
(87.2)
(12.8)
Anfo B
(n=115)
105
10
(91.3)
(8.7)
88 (80.7)
21 (19.3)
14.8
92 (80.0)
23 (20.0)
15.4
90
80
54
39
30
9
6
102
90
58
55
38
14
1
(82.6)
(73.4)
(49.5)
(35.8)
(27.5)
(8.3)
(5.5)
(88.7)
(78.3)
(50.4)
(47.8)
(33.0)
(12.2)
(0.9)
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Locais de acometimento
Caspofungina
(n=109)
Anfo B
(n=115)
Sítio de Infecção
Sangue
Fluido Peritoneal
Abscesso
Fluido Pleural
Pulmões (biopsia)
Pele (biopsia)
Vários Sítios
90
8
4
1
1
(82.6)
(7.3)
(3.7)
(0.9)
(0.9)
91
8
9
2
0
(79.1)
(7.0)
(7.8)
(1.7)
NA
0
5
NA
(4.6)
1
4
(0.9)
(3.5)
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Espécies isoladas
Caspofungina
Anfo B
(n=109)
(n=115)
Total
Espécies
C. albicans
36
(35.6)
59
(54.1)
95
(45.2)
C. parapsilosis
20
(19.8)
20
(18.3)
40
(19.0)
C. tropicalis
20
(19.8)
14
(12.8)
34
(16.2)
C. glabrata
13
(12.8)
10
(9.2)
23
(11.0)
4
5
(4.0)
(5.0)
1
(0.9)
5
(2.4)
1
(0.9)
6
(2.9)
3
(3.0)
4
(3.7)
7
(3.3)
*
C. krusei
Outra Candida spp.
Infecção mista
* p = 0.0094
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Eficácia de Cancidas – Pacientes de risco
CASPO CASP Anfo-B
Número
%
Número
Anfo B
%
< 500
Neutrófilos
7/14
50
4/10
40
< 100
Neutrófilos
5/12
42
3/8
38
APACHE>20
12/21
68
10/23
44
Caso clínico
32 PO : iniciado caspofungina, 70 mg EV,
seguido de 50 mg nos dias subdequentes.
 38 PO : alta UTI.
 52 PO : alta hospitalar.
 Bem, estável, após 3 meses.

Equinocandinas - Espectro
Fungicida :
Não – fungicida :
Alguma atividade :
Candida albicans,
Candida glabrata,
Candida tropicalis,
Candida krusei
Candida kefyr
P. carinii
Candida parapsilosis
Candida gulliermondii
Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus terreus
Candida lusitaniae
Coccidioides immitis
Blastomyces dermatididis
Scedosporium species
Paecilomyces variotii
Histoplasma capsulatum
Baixo MIC , boa
atividade in vitro.
Baixo MIC.
Terapia combinada.
Candidemia
Estimativa de custos hospitalares
Procedimentos diagnósticos
U$ 1,048
Terapia antifúngica
U$ 2,406
Internação
Reações adversas aos antifúngicos
Troca de medicação
Total
U$ 30,274
U$ 6
U$ 389
U$ 34,123
Rentz et al; CID 27:781-8,1998
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Manuseio do CVC
 Presença de CVC no período basal: 111 pacientes



Grupo de caspofungina: 54 pacientes
Grupo de anfotericina B: 57 pacientes
Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado
até o dia 3 do estudo:
 Caspofungina:
41 (76%) pacientes
 Anfotericina B:
42 (74%) pacientes
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Eficácia clínica versus 4 principais
espécies de Candida
C. albicans
C. glabrata
C. paraps
C. tropic
Medicação
Caspo
(101)
23/36
(64%)
10/13
(77%)
14/20
(70%)
17/20
(85%)
Anfo-B
(109)
34/59
(58%)
8/10
(80%)
10/14
(71%)
10/14
(71%)
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Efeitos adversos: achados clínicos
+
+
30
% Pacientes com EA
p < 0,05
26%
+
23%
25
Caspofungina
Anfotericina B
20
15
10%
10%
10
7%
5%
4%
5
5%
2%
0%
0
Calafrios
Febre
Flebite
Taquicardia
Taquipnea
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Efeitos adversos: achados laboratoriais
+
P < 0,05
30
% Pacientes com EA
Caspofungina
Anfotericina B
25
+
+
23%
20
23%
+
16%
16%
15
8%
10
5
0
9%
10%
8%
4%
2%
ALT
AST
2%
Fosf. A
Uréia
4%
Creatinina
K
Terapia Empírica (Protocolo 026)
Eventos Adversos
Favorece Favorece
Caspofungina L-AMB
Nefrotoxicidade
AEs pela Infusão
AEs relacionados a Droga*
Descontinuação por
AEs relacionados a droga*
–30
–20
–10
0
10
Diferença em %
Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402
Tratamento de candidíase
hematogênica - Terapêutica inicial

Anfotericina B
convencional ou formulações lipídicas

Fluconazol

Caspofungina
Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA
Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004
Variáveis relevantes na escolha do
antifúngico para tratamento de
candidemia

Estado clínico do paciente

Espécie de Candida envolvida

C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo/usar doses altas, maior
risco toxicidade)

C lusitaniae – limita anfotericina B

C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ???

Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++)

Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal

Exposição prévia a antifúngico (fluco)

Experiência com medicação na população específica

(Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia)
Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis”
Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004
Conclusões:

A caspofungina é um medicamento tão eficaz
quanto a anfotericina B para o tratamento de
pacientes com candidíase hematogênica, e
apresenta menor toxicidade

Considerando as variáveis relevantes na
escolha de antifúngico para tratamento
inicial de candidemia, a caspofungina
apresenta-se como excelente alternativa
à anfotericina B
Slides de Backup
Taxonomia de fungos
fungos
Rhinosporidium seeberi
algas
actinomicetos
Deuteromycotina

Leveduras




Candida spp
Malassezia spp
Trichosporon spp
Cryptococcus spp

Fungos filamentosos


Dermatófitos
Não-dermatófitos

Hialinos




Aspergillus spp
Fusarium spp
Scedosporium spp
Demácios

Exophiala spp
Diversidade de fungos patogênicos

Existem aproximadamente 100.000
espécies conhecidas.
Os taxonomistas estimam que há 1.5 milhões
de espécies.

Na década de 50: conhecia-se cerca de
20 espécies patogênicas para o homem.

Hoje: há relatos de 500 espécies.
Epidemiology of
Candida species
infections in
critically ill nonimunosupressed
patients

Eggimann, Garbino e
Pittet in Lancet Infect Dis
2003; 3: 685-702
Candida – Espectro Clínico

Hematogênicas :









Candidemia
Endoftalmite
I. R. Cateter
Tromboflebite Séptica
Endocardite, Artrite
Ostiomielite, Meningite
Pneumonia, Nefrite
Hepatosplênica
Espondilodiscite

Não Hematogênicas :

Superficiais




Cutânea
Orofaríngea
Vaginite
Profundas




Esofágica
Cistite
Peritonite
Traqueobronquite
Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702
Candida Patogenia
Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702



Candida sp.
Mais de 200 spp.
Correlação clínica-etiológica
Incidência crescente em diferentes populações
Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702