Análise de Sobrevivência
Life Tables
&
Kaplan-Meier
Prof. Ivan Balducci
FOSJC / Unesp
Análise de Sobrevivência
Todo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função
do tempo
O tempo faz sempre o mesmo, quer rapidamente quer devagar,
com tudo o que tem vida, por meio de uma ferida, por meio de
uma doença, pelo fogo, pela fome ou por qualquer outra coisa:
em algum momento, toda essa vida florescente será cinza.
Caducidade é o que a cinza exprime
Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35)
Análise de Sobrevivência
Todo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função
do tempo
Tudo se converterá em cinza: a minha casa, a minha roupa, o meu
dinheiro: campo, prados e bosques; a mão com que agora escrevo, os
olhos com que leio, o meu corpo inteiro; as pessoas que amei, que
odiei, que temi. O que sobre a face da terra me pareceu grande e o que
me pareceu pequeno e desprezível – tudo cinza..., tudo...
Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35)
Não há nada que resista ao tempo
Análise de Sobrevivência
•Dados de tempo de sobrevivência
•tempo de sobrevivência é definido como
o tempo para a ocorrência de um evento específico,
que pode ser o desenvolvimento de uma doença,
resposta a um tratamento, reincidência, ou morte.
•Análises de tempo de sobrevivência usados em estudos
biomédicos, Engenharia, Sociologia, Companhia de
Seguros, Marketing etc...
•Por exº: para a Sociologia, o tempo de sobrevivência
pode ser a duração do 1º casamento
Análise de Sobrevivência
A Life Table dá a curva de sobrevivência para um grupo
de indivíduos. Ela pode ser usada para estimar a
sobrevivência ao longo de qualquer tempo da escala.
O método da Life Table dá a probabilidade de morte (ou
outro evento) para cada intervalo de tempo designado.
Há dois métodos para estimar a sobrevivência:
(1) o atuarial, ou Life Table, e (2) o Kaplan-Meier
Análise de Sobrevivência
•Para um grupo de indivíduos, há uma distribuição de
tempos para a morte, isto é, a idade não é a mesma para
todos os indivíduos no grupo.
•A distribuição de mortes pode ser usada para derivar a
probabilidade de mortes antes de uma idade específica
para o grupo.
•A técnica mais comumente usada para determinar a
probabilidade da morte (ou de algum end-point) é a Life
Table.
Análise de Sobrevivência
A palavra sobrevivência é usada, mas outros end-points
além da morte podem ser usados.
A curva de sobrevivência será denotada por S(t), a probabilidade
de sobrevivência t ou mais anos após a entrada no estudo.
Há 4 critérios para calcular uma curva de sobrevivência:
1. Um evento que indica o ponto inicial (exº: início de administrar a
droga;
2. End point (exº: morte, reaparição de uma doença);
3. Entrada de pessoas num estudo pode ser em qualquer tempo
durante o período de follow-up após a 1ª pessoa entrar;
4. Nem todos os pacientes podem ter sido acompanhados durante o
período de tempo.
Análise de Sobrevivência
Os pacientes são acompanhados até algum end-point
Os pacientes que não alcançam o end-point caem
em duas categorias:
1. Perde-se a pista deles por algum motivo;
2. Abandonam o estudo (desistem)
O termo para perdido ou desistente é censurado
Life Tables: Observações Censuradas
•Uma aplicação comum de dados de sobrevivência
são as observações censuradas. Nem todos os
elementos selecionados para o estudo atendem ao
seguimento ao longo do período previamente
estabelecido, podendo, a qualquer momento,
desistir por motivos diversos.
•
observações censuradas ocorrem quando o
dado de interesse não foi registrado:
1. seja devido ao fato de desistência do sujeito em
estudo, ou porque
2. o estudo terminou antes de que o evento ocorresse.
Modelos de sobrevivvência
3 patterns de mortalidade
1. Baixa early in life, Alta later in life
 2. Mortalidade Constante
 3. Alta early in life, Baixa later in life

Análise de Sobrevivência
Objetivo: calcular a probabilidade de
ocorrência de eventos ao longo de certo
período, o qual é dividido em vários intervalos
de tempo
Os eventos podem ser de diversas naturezas, tais como:
a) períodos de remissão de uma doença;
b) tempo de sobrevivência de indivíduos acometidos
por neoplasia;
c) duração de matrimônios;
d) efeitos de drogas e outros.
Life Tables
Life Tables: é uma tabela de distribuição de freqüência aumentada.
É o método mais direto para descrever a sobrevivência em uma amostra.
A distribuição dos tempos de sobrevivência é dividido em um certo nº de
intervalos.
Para cada intervalo podemos calcular:
• nº (%) de casos que entram no respectivo intervalo “vivos”,
• nº (%) ............................................................................“mortos”,
• nº (%) ..........................................................“perdidos” ou “censurados”.
Exemplo de uma Life Table
nºs vivos no
início do
intervalo
“at risk”
ni
nº de
mortos
durante o
intervalo
di
nº de
censurados
durante o
intervalo
ci
Probab.
estimada de
sobreviver
1º Intervalo
0 – 11
15
2
0
0.87
2º Intervalo
12 – 23
13
3º Intervalo
24-35
10
4º Intervalo
36-47
6
Meses após
cirurgia
(i)
Probab. (Si)
estimada de
sobreviver
desde o
início até o
fim do
intervalo i
pi
=
0.87
=
0.73
=
0.73
x
2
1
0.84
x
0
4
1.00
x
3
3
0.33
=
0.24
Fórmulas para Life Tables
pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2
ni = nº de pacientes vivos no início do intervalo i
pi = probabilidade de sobreviver o intervalo i
di= nº de mortos no intervalo i
ci = nº de censurados no intervalo i
Si = probabilidade de sobrevivência desde o início até o
fim do intervalo(i)
Si = p1 p2p3... pi
Exemplo: dados de sobrevivência p/ Life Table
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo
alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
5
20 meses
6
24
7
25
8
30
9
31
10
37
11
37
12
38
13
40
14
15
42
45
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
1º intervalo:
3
20
0 - 11 meses
4
20
5
20 meses
•Intervalos escolhidos: 12 meses
•Após 12 meses da cirurgia (0-11 meses):
2 pacientes morreram;
Zero foram censurados, conseqüentemente:
n1 = 15, d1 = 2, c1 = 0.
“d = death”
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
1º intervalo:
3
20
0 - 11 meses
4
20
5
20 meses
Fórmula para cada intervalo(i):
pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2
Si = p1
A probabilidade estimada de sobreviver no final do 1º
ano (S1) é: p1 = [(15-2-0/2) / (15-0/2) ] = 0.87
S1= 12meses = 0.87 = 87% é a chance de sobreviver
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
1º intervalo
2º intervalo:
5
20 meses
6
24
12-23 mes
Para o 2º intervalo: sobraram 13 = n2= “at risk”
•Durante o 24º mês da cirurgia (12-23 meses):
2 pacientes morreram;
1 paciente foi censurado, conseqüentemente:
n2 = 13, d2 = 2, c2 = 1.
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
2º intervalo:
5
20 meses
6
24
12-23 mes
pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2
S2 = p1 x p2
A probabilidade estimada de sobreviver desde o começo
até o final do 2º ano (S2) é: p2 = [(13-2-1/2) / (13-1/2) ] = 0.84
S2= 24 meses = 0.87 x 0.84 = 0.73 = 73%é a chance de viver
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
5
20 meses
6
24
7
25
8
30
9
31
3º
intervalo:
24-35
•Durante o 36º mês da cirurgia (24 – 35 meses):
• Zero pacientes morreu;
• 4 pacientes foram censurados,
• conseqüentemente: n3 = 10, d3 = 0, c3 = 4.
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
5
20 meses
6
24
7
25
8
30
9
31
3º
intervalo:
24-35
p3 = [(10-0-4/2) / (10-4/2) ] = 1.0
A probab. estimada de sobreviver desde o começo até o final do 3º ano S3 é:
S3 = p1 x p2 x p3
S3= 36 meses = 0.87 x 0.84 x 0.73 x 1 = 0.73
Life Table final
Exemplo alfa
nºs vivos no
início do
intervalo
“at risk”
ni
nº de
mortos
durante o
intervalo
di
nº de
censurados
durante o
intervalo
ci
Probab.
estimada de
sobreviver
1º Intervalo
0 – 11
15
2
0
0.87
2º Intervalo
12 – 23
13
3º Intervalo
24-35
10
4º Intervalo
36-47
6
Meses após
cirurgia
(i)
Probab. (Si)
estimada de
sobreviver
desde o
início até o
fim do
intervalo i
pi
=
0.87
=
0.73
=
0.73
x
2
1
0.84
x
0
4
1.00
x
3
3
0.33
=
0.24
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast
Cancer
Exemplo alfa
Paciente
Morte
1
Censurado
Tempo
Evento
6 meses
6
1
2
8
8
1
3
20
20
1
4
20
20
1
5
20
20
0
6
24
24
0
7
25
25
0
8
30
30
0
9
31
31
0
10
37
37
1
11
37
37
1
12
38
38
0
13
40
40
0
42
1
45
0
14
15
42
45
para
entrada
com os
dados em
um
programa,
por exº:
MINITAB
Exemplo alfa
Resolução via MINITAB for Windows
STAT>> RELIABILITY / SURVIVAL > Nonparametric Distribution Analysis Right Censoring
Specify time intervals: 0 12 24 36 48
Actuarial Table
Interval
Lower
Upper
0.000000
12.0000
12.0000
24.0000
24.0000
36.0000
36.0000
48.0000
Number
Entering
15
13
10
6
Survival
Time Probability
12.0000
0.8667
24.0000
0.7280
36.0000
0.7280
48.0000
0.2427
Number
Failed
2
2
0
3
Number
Censored
0
1
4
3
Standard
Error
0.0878
0.1162
0.1162
0.1664
Conditional
Probability Standard
of Failure
Error
0.1333
0.0878
0.1600
0.1037
0.0000
0.0000
0.6667
0.2222
95.0% Normal CI
Lower
Upper
0.6946
1.0000
0.5002
0.9558
0.5002
0.9558
0.0000
0.5687
Curva de sobrevivência do MINITAB for Windows
Exemplo alfa
Nonparametric Survival Plot for DATA
Actuarial Method
Censoring Column in CENSUR
1.0
Median
0.9
Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0
10
20
30
months
40
41.637
FIM DO MÉTODO LIFE TABLE
INÍCIO DO MÉTODO KAPLAN-MEIER
MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
•O método de estimar a sobrevivência é similar à análise atuarial
diferindo apenas em que o tempo que entra no estudo não é
dividido em intervalos para a análise
•É especialmente apropriado em estudos
que envolvem um nº pequeno de pacientes
•A sobrevivência é estimada cada vez que o paciente morre,
assim as desistências são ignoradas na análise
MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
•Método de estimar a curva de sobrevivência
que usa o tempo exato da morte
Exemplo
beta
MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
5
20 meses
6
24
7
25
8
30
9
31
10
37
11
37
12
38
13
40
14
15
42
45
Exemplo beta
MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Tempo (meses)
Tempo (meses)
Paciente
Morte
Censurado
1
6 meses
2
8
3
20
4
20
5
20 meses
A primeira morte ocorre 6 meses após a cirurgia, e 14 pacientes estão
ainda vivos: p1 = 14/(14+1) = 0.93
A segunda morte ocorre 8 meses após a cirurgia, e 13 pacientes estão ainda
vivos: p2 = 13/(13+1) = 0.93
Duas mortes (nº s 3 e 4) ocorrem 20 meses após a cirurgia, p3 = 11/(11+2) =
0.85. Observe que o paciente censurado em 20 meses é considerado vivo
para o cálculo a 20 meses, ou seja, ele não é considerado no cálculo de p3.
Exemplo beta
MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
St ... Curva de sobrevivência no instante t
A sobrevivência cumulativa é dada pelo produto:
St = p1 p2p3... pi
p1 = 14/(14+1) = 0.93  S1= 6 meses = 0.93
p2 = 13/(13+1) = 0.93  S2 = 8 meses = 0.93 x 0.93 = 0.86
p3 = 11/(11+2) = 0.85.  S3 = 20 meses = 0.93 x 0.93 x 0.85 = 0.72
Exemplo beta
KAPLAN-MEIER Final
Meses
após
cirurgia
nºs vivos
6
14
1
0.93
8
13
1
0.93
ni = at risk
nº de
mortos
di
Si
pi
[1 – (di/ni)]
=
x
=
0.93
0.86
x
20
11
2
0.85
37
4
2
0.67
=
x
=
42
1
1
0.50
=
0.73
0.49
x
0.24
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast
Cancer
Exemplo beta
Paciente
Morte
1
Censurado
Tempo
Evento
6 meses
6
1
2
8
8
1
3
20
20
1
4
20
20
1
5
20
20
0
6
24
24
0
7
25
25
0
8
30
30
0
9
31
31
0
10
37
37
1
11
37
37
1
12
38
38
0
13
40
40
0
42
1
45
0
14
15
42
45
para entrada
com os
dados em
um
programa,
por exº:
MedCalc;
Statistix;
Statistica;
Minitab, etc...
“statistical’s
software”
STATISTIX 7.0
KAPLAN-MEIER - EXEMP..., 9/12/2003, 5:02:00 PM
KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION
Exemplo beta
TIME VARIABLE:
TIME
EVENT VARIABLE: EVENT
CENTIME
DIED
SORED
6
1
0
8
1
20
AT
RISK
LOWER
UPPER
95% C.I.
S(t)
95% C.I.
SE S(t)
H(t)
15
0.7119
0.9333
0.9875
0.0644
0.0690
0
14
0.6314
0.8667
0.9610
0.0878
0.1431
2
1
13
0.5006
0.7333
0.8830
0.1142
0.3102
24
0
1
10
25
0
1
9
30
0
1
8
31
0
1
7
37
2
0
6
0.2475
0.4889
0.7356
0.1603
0.7156
38
0
1
4
40
0
1
3
42
1
0
2
0.0698
0.2444
0.5824
0.1905
1.4088
45
0
1
1
Exemplo beta
Curva de sobrevivência do STATISTICA for windows
Life Tables vs Kaplan-Meier
Método Life Tables para dados agrupados
Método Kaplan-Meier para dados agrupados e não agrupados
Os dois métodos podem dar diferentes resultados mesmo se
os mesmos dados forem considerados.
Os resultados diferirão se observações censuradas e mortes
ocorrerem no mesmo intervalo. No exemplo beta, duas mortes
e uma observação censurada ocorreu 20 meses após a
cirurgia.
Os resultados irão diferir, portanto, para os dois métodos
após 20 meses.
Life Tables vs Kaplan-Meier
Kaplan-Meier:
- a vantagem sobre o Life Tables é que o resultado da
estimativa não depende do agrupamento dos dados (em um
certo nº de intervalos).
“Os dois métodos são idênticos se os intervalos da
Life Table contém no máximo uma observação”
Exemplo gama
Método de Kaplan-Meier
Patient 1
TIME
EVENT
1
4
1:
DIED
2
4
0:
CENS.
3
10
1:
DIED
4
14
1:
DIED
5
14
0:
CENS.
6
24
1:
DIED
died
Lost to follow-up
Patient 2
Patient
Patient
Patient
Patient
Nº
3
4
5
6
died
died
Lost to follow-up
died
4
10
14
Months Since Enrollment
24
Exemplo gama
Método de Kaplan-Meier
(1)
ni
di
qi
pi = 1- qi
tratamento
(meses)
(2)
Nº alive e
followed
durante
cada time
intervalo
(3)
Nº que
died at
each time
point
Proporção
que died at
that time:
Proporção
que
survived at
that time:
(3)/(2)
1.00-(4)
Cumulative
Survival
4
6
1
.167
.833
.833
10
4
1
.250
.750
?
14
3
1
.333
.667
?
24
1
1
1.00
.000
?
Times to
death
desde o
início do
at risk
(5)
(4)
Si = p1 p2..pI
(6)
Método de Kaplan-Meier
(1)
Times to
death
(3)
desde o
(2)
Nº who
início do
died at
tratamento Nº alive at
each time each time
(meses)
(4)
Proporção
que died
at that
time:
(3)/(2)
4
6
1
.167
10
4
1
.250
14
3
1
.333
(5)
Proporção
que
survived at
that time:
Cumulative
1.00-(4)
Survival
=
x
=
.750
x
.667 =
.833
x
Exemplo gama
(6)
.833
.625
.417
=
24
1
1
1.00
.000
.000
Exemplo gama
Kaplan-Meier Plot (N=6)
% Cumulative Surviving
100
.833
80
.625
60
.417
40
20
0
.0
0
4
10
14
24
Months After Enrollment
Exemplo gama
Nº
TIME
EVENT
1
4
1:
DIED
2
4
0:
CENS.
3
10
1:
DIED
4
14
1:
DIED
5
14
0:
CENS.
6
24
1:
DIED
Forma de
entrada dos
dados nos
Statistical´s
softwares:
Statistix
Minitab
MedCalc, etc...
Exemplo gama
STATISTIX 7.0
KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION
TIME VARIABLE: TIME
EVENT VARIABLE: EVENT
TIME
4
10
14
24
DIED
1
1
1
1
CENSORED
1
0
1
0
AT
RISK
6
4
3
1
LOWER
95% C.I.
0.4688
0.2779
0.1534
0.0000
S(t)
0.8333
0.6250
0.4167
0.0000
UPPER
95% C.I.
0.9659
0.8783
0.7379
0.0000
Termos que devem ser familiares
Life Tables
Kaplan-Meier
Dados censurados
Curvas de sobrevivência