Long-Term Memory Requires
PolyADP-ribosylation
Malka Cohen-Armon, Leonid Visochek, Ayelet Katzoff,
David Levitan, Abraham J. Susswein, Rodika Klein,
Mireille Valbrun, James H. Schwartz
18 JUNE 2004 VOL 304 SCIENCE
Introdução
Formação da Memória de longa duração
Expressão de novos genes
Alteração da estrutura da cromatina para a transcrição
• Fosforilação
• Acetilação
• Metilação
• Poli-ADP ribosilação
Introdução
Poli-ADP ribosilação: Modificação de proteínas nucleares
regulando a ligação no DNA.
Poli-ADP ribose polimerase 1 (PARP 1)
•Conservada
•Abundante no núcleo
Modificação de:
Histonas
Fator de transcrição
RNA pol II
Topoisomerase
Introdução
Ativação da PARP 1
• Estímulos estressantes que causam dano ao DNA.
• Despolarização de neurônios do córtex de rato
A Poli ADP ribosilação atua na formação da memória de
longa duração
?
Introdução
Estimulo longo induz a formação de serotonina para
neurônios modulatórios
Administração de 5HT pode facilitar a formação de
sinapse em gânglios
5HT ativa PARP 1
?
• A poliADP-ribosilação é uma resposta a
danos teciduais.
• A sensibilização por longos períodos tem
como causa estímulos potencialmente
nocivos.
• A poliADP-ribosilação iniciada por
estímulos sensitivos não está relacionada
com stress generalizado, já que os efeitos
foram unilaterais.
• Animais foram treinados com um programa que
afetava a alimentação.
• Respostas na alimentação governadas pelos
gânglios cerebrais e bucais foram comparados
com os estímulos vindos da deglutição do
alimento.
• Animais treinados com alimentos que não
poderiam ser deglutidos tiveram uma diminuição
nos estímulos alimentares e iniciaram a formação
da memória de longa duração.
• PARP1 estava ativa em gânglios cerebrais e
bucais de animais que passaram por esse
treinamento
A mudança no pI
da PARP1 se deve
a poliADPribosilação
• A ativação de PARP1 não pode ser atribuída
à exposição a comida ou aos movimentos da
alimentação.
• A ativação de PARP1 foi inibida naqueles
que foram expostos a 3-AB antes do
treinamento.
• Essas observações indicam que PARP1
pode ser ativada por treinamento que
estimule a memória de longa duração.
• Apenas a memória de longa duração
necessita ativação de PARP1.
Ribosilação
é crítica
somente
durante o
treinamento
• Como que a poliADP-ribosilação contribui
para a formação de memória de longa
duração?
Muitas proteínas nucleares que devem regular
a expressão de genes envolvidos na
formação de memória devem ser
modificadas poliADP-ribosilação.
• H1 foi poliADP-ribosilada (fica mais frouxa e
permite transcrição local) no glanglio pleuralpedal como resultado do tratamento com 5-HT.
H1 não se modificou com tratamentos produzindo
facilitação de curta duração ou depressão de longa duração,
demonstrando que poliADP-ribosilação é específica na
formação de facilitação de longa duração.
A ribosilação de H1 foi inibida
pelos inibidores de PARP1
• A poliADP-ribosilação seria uma resposta a
danos no DNA, mas há indicios de que 2°s
mensageiros envolvidos na formação da
memória de longa duração tb iniciariam a
poliADP-ribosilação.
• A participação de PARP1 no aprendizado e
na resposta de danos no DNA reforça a
idéia de que o aprendizado provavelmente
surgiu da resposta celular ao stress ou dano.