UNIMED-BH – COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA
GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS
OCTREOTIDE
16/2008
Belo Horizonte
Junho 2008
Autoras: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Christiane Guilherme Bretas
Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
Instituições parceiras:
Associação Brasileira de Medicina de Grupo – ABRAMGE
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG
Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil – CASSI
Federação Minas
Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM
Contato: [email protected]
RESUMO
Trata-se de uma revisão da literatura com o objetivo de avaliar a eficácia e
segurança do octreotide (Sandostatin®) no tratamento da hemorragia digestiva
decorrente de hipertensão portal.
A hipertensão porta é definida como a pressão sangüínea anormalmente elevada na
veia porta, uma veia de grande calibre que transporta o sangue do intestino ao
fígado.
Nos países ocidentais, a causa mais comum de hipertensão porta é o aumento da
resistência ao fluxo sangüíneo causado pela cirrose. A hipertensão porta acarreta o
desenvolvimento de veias (denominadas vasos colaterais) que conectam o sistema
porta à circulação geral. Os vasos colaterais desenvolvem-se em locais específicos,
sendo o mais importante a extremidade inferior do esôfago. Neste local, os vasos
tornam-se congestionados e tortuosos, isto é, tornam-se veias varicosas
(denominadas varizes esofágicas).
O octreotide é um octapeptídeo cíclico sintético, semelhante à somatostatina, porém
com ação mais potente e mais prolongada. Tem mecanismo de ação similar ao da
vasopressina, porém muito mais seletivo (vasoconstricção esplâncnica).
Na literatura internacional pesquisada nesta revisão há estudos desde 1985, quando
a droga já era amplamente utilizada.
Diante das evidências encontradas, há recomendação para utilização do octreotide
no tratamento da hemorragia digestiva decorrente de hipertensão portal, como
adjuvante ao tratamento endoscópico das varizes.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO.................................................................................................5
1.1 Questão clínica.................................................................................................5
1.2 Aspectos epidemiológicos................................................................................5
1.3 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas.....................6
2
MÉTODO..........................................................................................................6
2.1 Bases de dados e estratégia de busca.............................................................6
3
RESULTADOS.................................................................................................7
4
CONSIDERAÇÕES.........................................................................................11
5
RECOMENDAÇÕES.......................................................................................12
REFERÊNCIAS...............................................................................................12
ANEXOS..........................................................................................................14
5
1
INTRODUÇÃO
1.1 Questão clínica
O octreotide (Sandostatin®) é eficaz e seguro no tratamento da hemorragia digestiva
decorrente de hipertensão portal?
1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos
A hipertensão porta é definida como a pressão sangüínea anormalmente elevada na
veia porta, uma veia de grande calibre que transporta o sangue do intestino ao
fígado. A veia porta recebe o sangue oriundo de todo o intestino, do baço, do
pâncreas e da vesícula biliar. Após entrar no fígado, o sangue é distribuído para
pequenos canais disseminados por todo o órgão. Ao deixar o fígado, o sangue
retorna à circulação geral através da veia hepática. Dois fatores podem aumentar a
pressão sangüínea nos vasos do sistema porta: o volume de sangue que circula
através dos vasos e o aumento da resistência ao fluxo sangüíneo através do fígado.
Nos países ocidentais, a causa mais comum de hipertensão porta é o aumento da
resistência ao fluxo sangüíneo causado pela cirrose. A hipertensão porta acarreta o
desenvolvimento de veias (denominadas vasos colaterais) que conectam o sistema
porta à circulação geral. Os vasos colaterais desenvolvem-se em locais específicos,
sendo o mais importante a extremidade inferior do esôfago. Neste local, os vasos
tornam-se congestionados e tortuosos, isto é, tornam-se veias varicosas,
denominadas varizes esofágicas. Esses vasos congestionados são frágeis e
apresentam tendência a sangramento, que pode, algumas vezes, ser grave. Outros
vasos colaterais podem desenvolver-se em torno da cicatriz umbilical e no reto. A
hemorragia conseqüente à ruptura de varizes esôfago-gástricas é a principal
complicação da hipertensão portal e cursa ainda com uma expressiva mortalidade,
em torno de 30%. O tratamento do sangramento agudo por varizes objetiva corrigir o
choque hipovolêmico, obter a hemostasia do sítio sangrante, prevenir o
ressangramento precoce e as complicações associadas à HDA.1
6
1.3 Descrição do produto
O octreotide é um octapeptídeo cíclico sintético, semelhantes à somatostatina,
porém de ação mais potente e mais prolongada. Tem mecanismo de ação similar ao
da vasopressina, porém muito mais seletivo (vasoconstricção esplâncnica). Ambos
têm a capacidade de reduzir o fluxo sanguíneo portal com atuação principal no
sangramento ativo por ruptura das varizes esôfago-gástricas.
O octreotide apresenta três vantagens básicas com relação à somatostatina:
•
Mínimos efeitos colaterais.
•
Vida média sérica mais prolongada.
•
Promove melhora da performance renal em cirróticos
A posologia recomendada em bula é: para tratamento de Varizes gastroesofágicas
sangrantes:
A dose deve ser de 25 mcg/hora, durante cinco dias, por infusão intravenosa
contínua.
SANDOSTATIN® pode ser usado em diluição com solução salina fisiológica.
Em pacientes cirróticos com varizes gastroesofágicas sangrantes, SANDOSTATIN®
tem sido bem tolerado em doses intravenosas contínuas de até 50 mcg/hora durante
cinco dias.
2
MÉTODO
2.1 Base de dados e estratégia de busca
Inicialmente foi conduzida busca de “octreotide” como termo livre na Cochrane.
Foram selecionadas três metanálises, duas revisões sistemáticas, dois ensaios
clínicos por estarem relacionados diretamente com a questão clínica.
Três guidelines foram selecionados dos sites de especialidades (American
Association for the Study of Liver Diseases, da World Gastroenterology Organization,
Federação Brasileira de Gastroenterologia).
Além disso, foram incluídos os estudos enviados pelo solicitante.
7
Bases
Termos
Biblioteca Cochrane
www.bireme.br
Estudos
Selecionados
Resultados
Octreotide
27 (Revisões Sistemáticas da
Cochrane )
www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretri
1
zes/057.pdf.
7
1
www.worldgastroenterology.org/assets/dow
nloads/en/pdf/guidelines/18_treatment_e_v
9
arices_en.pdf
1
www.aasld.org/practiceguidelines/Docume
nts/Practice%20Guidelines/VaricesinGuide
10
linespg.pdf.
1
3 RESULTADOS
Apresentação dos resultados dos estudos selecionados:
Estudos
2
Imperiale et al. ,1995
Tipo de Estudo
População
Metanálise
Pacientes com
sangramento agudo
devido a varizes
esofagianas e
evidência clínica de
hipertensão porta
(HP).
6 ensaios clínicos
com N=275 pacientes.
Desfechos
Resultados
Controle inicial
do sangramento.
(Definido como
ausência de
sangramento
entre 6 e 12 h
após
tratamento).
Somatostatina+octreotide
mais efetivo que
vasopressina, com:
RR 1,62 (95%IC:1,37 – 1,93)
NNT=3,7 (95%IC:2,7 – 6,0)
Manutenção do
controle de
sangramento por
24-48 h
Somatostatina+octreotide
mais efetivo que
vasopressina, com:
RR 1,28 (95%IC: 1,00-1,65)
NNT=8,8 (95%IC:4,0 até 46)
Efeitos adversos
das drogas
levando à
descontinuidade
do tratamento.
O risco de efeitos adversos
que implicaram na
descontinuidade do
tratamento foi maior no grupo
vasopressina (10% vs 0%)
com p=0,00007.
Os principais foram: falência
ventricular esquerda, dor
abdominal, arritmias, diarréia
importante, edema pulmonar,
dor torácica.
Porcentagem de
mortalidade
31%
(somatostatina+octreotida)vs
40% (vasopressina) (p=0,14).
8
Estudos
3
Corley et al. , 2001
Estudos
4
D’Amico et al. ,
2003
Tipo de Estudo
População
Metanálise.
Pacientes com
sangramento agudo
devido a varizes
esofagianas.
17 ensaios clínicos.
Tipo de Estudo
População
Metanálise
Pacientes portadores
de cirrose com
sangramento devido a
varizes de esôfago.
N=15 ensaios clínicos
Desfechos
Resultados
Mortalidade global
Não houve diminuição
significativa da mortalidade
quando octreotide foi
comparado com alternativas
farmacológicas ou
intervenções mecânicas.
RR, 0,89; 95%IC: 0,7 até
1,14.
Manutenção do
controle de
sangramento
Diminuição significativa do
ressangramento entre os
pacientes que receberam
octreotide vs qualquer
alternativa.
RR, 0,63; IC 95%, 0,51 até
0,77.
Houve 13% de redução
absoluta na taxa de
sangramento com octreotide.
(19% de taxa de
ressangramento com
octreotide vs 32% com outras
alternativas).
Desfechos
Resultados
A evidência disponível não
suporta que a escleroterapia
de emergência seja
tratamento de primeira linha
no sangramento de varizes
esofagianas em pacientes
com cirrose.
Em uma análise de
sensibilidade pré-definida
combinando todos os ensaios
clínicos, considerando:
diferença de risco e intervalo
de confiança os resultados
foram a favor do octreotide:
Falha no controle de
sangramento
- 0,03 (- 0,06 até 0,01)
Mortalidade
- 0,035 (- 0,07 até 0,008)
Eventos adversos
Ressangramento,
transfusão, óbito e
efeitos colaterais.
0,08 (0,02 até 0,14)
A escleroterapia não foi
superior à terlipressina,
somatostatina ou octreotide.
9
Estudos
5
Erstad , 2001
Tipo de Estudo
População
Revisão Sistemática
Pacientes com
sangramento devido a
varizes esofágicas.
12 ensaios clínicos.
Desfechos
Resultados
Persistência ou
recorrência do
sangramento (definido
como sangramento
ocorrido dentro de 3 a
5 dias após o
tratamento).
Efeitos adversos
Estudos
6
D’Amico et al. ,
2000
Tipo de Estudo
População
Revisão Sistemática
Pacientes portadores
de cirrose com
sangramento de
varizes de esôfago.
Desfechos
Menos efeitos adversos com
octreotide quando comparado
com vasopressina e
somatostatina (que
apresentaram mais efeitos
isquêmicos).
O efeito adverso relacionado
com octreotide foi hiperglicemia.
Resultados
12 ensaios clínicos.
N=1146 pacientes.
Falha em controlar o
sangramento1:
2
Falha após 5º dia
Ressangramento3
Ressangramento após
outro tratamento
eletivo4
5
Mortalidade
Mortalidade antes de
outros tratamentos
6
eletivos
Unidades de sangue
transfundidas7
1
Octreotide mais eficaz que a
vasopressina como terapia
adjuvante nas intervenções
endoscópicas.
Não
foram
encontradas
evidências convincentes que
suportam ser a escleroterapia o
tratamento de primeira linha no
sangramento de varizes nos
pacientes com cirrose, quando
comparado
com
drogas
vasoativas
(entre
elas
o
octreotide)
A favor das drogas vasoativas,
considerando a diferença de
risco e IC de 95%, comparando
escleroterapia
com
drogas
vasoativas:
- 0,03 (- 0,07 até 0,01)
- 0,05 (- 0,12 até 0,01)
- 0,01 (- 0,06 até 0,04)
- 0,02 (- 0,06 até 0,03)
- 0,04 (- 0,08 até 0,00)
- 0,02 (- 0,07 até 0,04)
- 0,17 (- 0,52 até 0,19)
número de pacientes em que as intervenções não controlaram o sangramento agudo.
número de pacientes em que não ocorreu controle de sangramento ou ressangramento ou óbito a
partir do 5º dia da randomização.
3
número de pacientes com ressangramento em 42 dias ou enquanto hospitalizados
4
número de pacientes com sangramento recorrente antes de receber outros tratamentos eletivos para
prevenção do ressangramento.
5
número de óbitos ocorridos dentro de 42 dias ou enquanto hospitalizados.
6
número de pacientes que evoluíram para óbito antes de receberem outros tratamentos eletivos na
prevenção do ressangramento.
7
Número de unidades de sangue transfundidas enquanto hospitalizados.
2
10
Estudos
7
Freitas et al. ,
2000.
Tipo de Estudo
População
Ensaio clínico
randomizado
Pacientes com
sangramento agudo
devido varizes de
esôfago
N=197 pacientes
GI = 111 pacientes
com estigmas de
sangramento recente
58
octreotide EV
53
escleroterapia
GII = 86 pacientes
com sangramento
ativo
42
escleroterapia
44
escl.+octreotide
Estudos
8
Zhou Y et al. ,
2002
Tipo de Estudo
População
Ensaio clínico
randomizado
Pacientes com
hipertensão porta
devido a cirrose.
N=68
G1 = 24 octreotide
G2 = 22 vasopressina
G3 = 22 omeprazol
Desfechos
Resultados
Escl.(53) vs Octreotide(58)
Hemostasia 48 h
41/48 (85%)
46/56 (82%)*
Hemostasia 7 dias
38/47 (81%)
42/52 (79%)*
Necessidade de
transfusão
1,6
1,8*
Mortalidade 30 dias
8
13*
* Com p=NS (não significativo)
para todos.
Escler.(42) vs Esc+Octr(44)
Hemostasia inicial
(24h)
31/42(74%)
p<0,001
43/44(98%)
Hemostasia 48 h
24/40(60%)
p<0,04
35/43(81%)
Hemostasia 7 dias
22/37(59%)
p=NS
32/43(74%)
Necessidade de
transfusão
2,9
0,9
Mortalidade 30 dias
13(31%)
12(27%)
Desfechos
Resultados
Octr (24) vs Vasop (22) vs 0mep(22)
24 horas
Controle completo
20(83%)
4
Falha do controle
48 horas
Controle completo
Falha do controle
Sangramento
recorrente
Média de necessidade
de transfusão
10(45%)
p<0,01
11(50%)
p<0,025
12
24(100%) 14(64%)
p<0,005
11
13(59%)
p<0,005
0
8
9
1
0
0
8/ 24
2(8%)
14/ 22
p<0,05
9(41%)
13 / 22
p<0,05
0
Efeitos colaterais
A diretriz da Associação Médica Brasileira sobre Hemorragias Digestivas1
recomenda para o tratamento da hemorragia digestiva alta varicosa, além da
reposição volêmica e terapia anti-secretora, a utilização de drogas como
11
somatostatina ou octreotide, pelos efeitos benéficos produzidos na redução do fluxo
esplâncnico, inibição da secreção ácida e suposta ação citoprotetora gástrica.
O guideline da World Gastroenterology Organisation9 recomenda o uso do octreotide
por 3 a 5 dias para o tratamento das varizes esofágicas em combinação com o
tratamento endoscópico.
O guideline do Committee of the American Association for the Study of Liver
Diseases, the Practice Parameters Committee of the American College of
Gastroenterology10, relata que a terapia farmacológica tem a vantagem de poder ser
aplicada de maneira geral e poderá ser iniciada assim que ocorra a suspeita de
hemorragia por varizes esofágicas.
4 CONSIDERAÇÕES
A metanálise de Imperiale et al.2 concluiu que a somatostatina+octreotide foi mais
efetiva que a vasopressina no controle da hemorragia aguda causada por varizes
esofágicas, com menos riscos de efeitos adversos. O estudo demonstrou maior
mortalidade (40%) com vasopressina comparada com somatostatina+octreotide
(31%), mas sem significância estatística (p=0,14).
A metanálise conduzida por Corley et al.3 foi favorável ao octreotide sobre a
vasopressina/terlipressina no controle do sangramento devido varizes esofagianas.
Como também concluiu que octreotide é seguro e efetivo como terapia adjuvante de
técnicas de obliteração de varizes. Quanto à diminuição da mortalidade não houve
diferença entre o octreotide e outras terapias para controle de sangramento.
A revisão sistemática de Erstad5 evidenciou ser o octreotide uma terapia eficaz e
com poucos efeitos adversos no tratamento da hemorragia por varizes de esôfago.
A metanálise conduzida por D’Amico et al.4 e a revisão sistemática do mesmo autor6
demonstraram que as evidências não suportam que a escleroterapia de emergência
seja o tratamento de primeira linha no manejo da hemorragia devido a varizes
esofágicas, em pacientes com cirrose.
O ensaio clínico de Freitas et al.7 demonstrou que a taxa de hemostasia após 48 h
foi de 85% no grupo em que foi realizada escleroterapia versus 82% no grupo que
recebeu octreotide. A taxa de hemostasia após 7 dias foi de 81% no grupo em que
foi realizada escleroterapia versus 79% no grupo que recebeu octreotide. Houve
12
uma pequena vantagem a favor do grupo da escleroterapia, entretanto, sem
significância
estatística.
No
grupo
que
comparou
escleroterapia
versus
escleroterapia + octreotide, as taxas de hemostasia inicial e hemostasia após 48 h
foram favoráveis à escleroterapia + octreotide, com significância estatística.
Em outro ensaio clínico, Zhou et al.8 demonstraram que o octreotide é mais efetivo
que a vasopressina e omeprazol no controle da hemorragia por hipertensão porta,
apresentando ação rápida, menor necessidade de transfusão e efeitos colaterais.
Os guidelines de sociedades nacionais e internacionais1,9,10 também indicam o uso
da octreotida como tratamento adjuvante na hemorragia por varizes de esôfago.
5 RECOMENDAÇÃO
Há recomendação para a utilização do octreotide no tratamento da hemorragia
digestiva decorrente de hipertensão portal, como adjuvante do tratamento
endoscópico.
REFERÊNCIAS
1. Projeto Diretrizes. Federação Brasileira de Gastroenterologia. Hemorragias
digestivas.
Acesso
em:
30
maio
2008.
Disponível
em:
http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/057.pdf.
2. Imperiale TF, Teran JC, McCullough AJ. A meta-analysis of somastostin versus
vasopressin in the management of acute esophageal variceal hemorrhage.
Gastroenterology 1995;109(4): 1289-94.
3. Corley DA, Cello JP, Adkisson W, Ko WF, Kerlikowske K. Octreotide for acute
esophageal variceal bleeding: a meta-analysis. Gastroenterology 2001;120(4):
946 - 54.
4. D’Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus
vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: A Cochrane meta-analysis.
Gastroenterology 2003;124(5): 1277 – 91.
5. Erstad BL. Octreotide for acute variceal bleeding. Ann Pharmacotherapy, 2001;
35(5): 618 – 26.
6. D'
Amico G, Pagliaro LLP, Pietrosi GGPI, Tarantino IITA. Emergency sclerotherapy
versus medical interventions for bleeding oesophageal varices in cirrhotic patients
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n 2, 2008. Oxford: Update
Software
13
7. Freitas DS, Sofia C, Pontes JM, Gregório C, Cabral JP, Andrade P, et al.
Octreotide in acute bleeding esophageal varices: A prospective randomized study.
Hepatogastroenterology 2000;47(35): 1310-14.
8. Zhou Y, Qiao L, Wu J, Hu H, Xu C. Comparison of the efficacy of octreotide,
vasopressin and omeprazole in the control of acute bleeding in patients with portal
hypertensive gastropathy: A controlled study. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(9):
973-9.
9. World Gastroenterology Organisation practice guideline: Esophageal varices.
Acesso em: 2 jun. 2008. Disponível em:
http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/18_treat
ment_e_varices_en.pdf
10. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W; Practice Guidelines Committee
of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice
Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. AASLD
Practice Guidelines: Prevention and management of gastroesophageal varices
and variceal hemorrhage in cirrhosis. Acesso em: 3 jun. 2008. Disponível em:
http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Practice%20Guidelines/Varic
esinGuidelinespg.pdf
14
ANEXO 1
Registro na Anvisa: 100680009
Vencimento do registro: 02/2010
*Preço:
Sandostatin - 0,05 mg/ml - R$29,41/ampola
Sandostatin - 0,1 mg/ml - R$50,12/ampola
Sandostatin - 0,5 mg/ml - R$218,38/ampola
*Fonte: GRSS - Auditoria Farmacêutica em 21/05/2008
Valores do tratamento – 25 µg/hora durante 5 dias.
25 µg x 120 h = 3.000 µg = 3 mg = 6 ampolas de 0,5 mg
6 x 218,38 = R$ 1.310,28 tratamento durante 5 dias.