Tópicos selecionados de
Toxicologia Ocupacional
Professor Doutor
Henrique Vicente Della Rosa
Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP
Toxikon Assessoria Toxicológica
[email protected]
Tópicos selecionados de
Toxicologia Ocupacional

Princípios gerais de Toxicologia
Ocupacional

A importância da Toxicologia no dia
a dia do Médico do Trabalho:
exemplos práticos
Princípios gerais de
Toxicologia
•
•
•
•
•
•
•
Relação dose/resposta
Fatores que influenciam na toxicidade
Toxicocinética
Toxicologia dos metais: Pb; Hg; Cd; As.
Toxicidade dos solventes
Gases e vapores irritantes e asfixiantes
Agrotóxicos
Introdução
• O corpo humano possui sistemas naturais de defesa
que ajudam a proteger contras muitos riscos
ambientais e ocupacionais.
• Esses sistemas de defesa ajudam também o
organismo a curar-se quando sofre um dano e/ou
fica doente.
• Os riscos ocupacionais podem ser por bactérias;
vírus; substâncias químicas (material particulado,
líquidos, gases, vapores); ruído, temperatura,
procedimentos de trabalho (fatores antiergonômicos)
Os trabalhadores podem estar expostos a esses riscos
que podem debilitar seus sistemas de defesa do
organismo.
Riscos ocupacionais:
Substâncias químicas
Material particulado
• Líquidos
• Gases
• Vapores
•
Principais vias de introdução
• Respiratória
• Pele
• Oral digestiva
Absorção Através da Pele
A pele constitui-se numa importante
camada protetora do organismo.
Mas....
• Não protege sempre contra os
riscos presentes no ambiente de
trabalho porque as substâncias
químicas podem ser absorvidas
diretamente pelo organismo
através da pele saudável.
• Uma vez absorvidas, as substâncias
químicas através da circulação são
transportadas para os órgãos alvo
produzindo efeitos nocivos.
Pele
• Vários materiais ou situações no ambiente de
trabalho podem causar moléstias ou lesões.
• O trabalho mecânico em que realiza fricções,
pressão e outras formas de força (p. ex.,
trabalhadores que utilizam rebitadeiras, retiram
lascas, verrumas e martelos) podem produzir calos,
bolhas, lesões nos nervos, cortes, etc.
Pele
• As centenas de novas substâncias químicas que
ingressam nos ambientes de trabalho a cada ano,
algumas delas podem ocasionar irritação da pele e
reações alérgicas da derme.
• Algumas substâncias tais como ácidos e álcalis
fortes provocarão lesões na pele quase
imediatamente.
• Outras como ácidos e álcalis diluídos e solventes
em geral, provocarão efeitos na pele só se houver
contacto da pele com a substância química durante
vários dias.
Quais substâncias pode podem
danificar a pele?
• Todas as formas de petróleo, entre elas o diesel,
lubrificantes, combustíveis, solventes, diluentes e
desengraxantes, (parafina, tricloroetileno, e os
produtos derivados do petróleo);
• Produtos do alcatrão da hulha, compreendidos os
fenóis e os cresóis.
• Algumas substâncias podem tornar a pele
enrijecida, após a formação de bolhas ou produzir
escamas isto é, dermatites.
Dermatites: sintomatologia
Habitualmente os sintomas somente aparecem
quando a substância química entra em contacto com
a pele e desaparecem quando o trabalhador deixa de
estar em contacto com a mesma.
Algumas substâncias químicas que
causam dermatites de contacto
• Formaldeído.
• Compostos de níquel.
• Resinas epóxi e catalisadores utilizados na
fabricação de produtos plásticos.
• Agentes germicidas que levam o sabão e outros
produtos de limpeza, em particular o
hexaclorofeno, bitionol e as salicilanilidas
halogenadas.
• Cromatos.
Sistema Respiratório
• O sistema respiratório dispõe de mecanismos muito
eficazes para filtrar os poluentes normais que
ocorrem no ar.
• Os sistemas de filtração do nariz (pelos) e do trato
respiratório superior (mucosa, cílios vibráteis)
impedem que grandes partículas penetrem no
organismo e atinjam os pulmões produzindo efeitos
adversos à saúde.
Sistema Respiratório
• Em geral filtra as partículas de pós de
diâmetros grandes, entre as quais as fibras.
• É muito difícil eliminar as partículas de
diâmetros pequenos que pode atingir partes
mais profundas dos pulmões e ocasionar
graves problemas respiratórios locais.
• Quando os pulmões estão expostos a
concentrações elevadas de pós, vapores,
fumos do cigarro, poluentes da atmosfera, os
mecanismos de filtração podem ficar
sobrecarregados e sofrer um dano.
Sistema Respiratório
• Uma vez sofrido o dano é provável que se
desenvolvam nos pulmões, diferentes
bactérias,vírus etc, provocando
pneumonias.
• Tarefas em locais cheios de pós (mineiros
de bauxita e carvão; engenhos de açúcar;
de amianto; indústria química; indústria
farmacêutica, etc)  maior possibilidade
de contrair doenças respiratórias que
outros trabalhadores em outras atividades.
Sistema Respiratório
•
•
•
•
•
•
Mineiros de bauxita
Mineiros de carvão
Engenhos de açúcar
Amianto
Indústria química
Indústria farmacêutica, etc
Maior possibilidade de contrair doenças
respiratórias que outros trabalhadores em
outras atividades.
Gases e vapores
•Irritantes
o
o
Primários
Secundários
•Asfixiantes
o
Simples
o
Sistêmicos
• Os gases e vapores podem também
penetrar no organismo através do
sistema respiratório.
• Efeitos locais no trato respiratório
superior e nos pulmões e, outras
serão absorvidos passando para a
corrente sangüínea e provocar
efeitos adversos nos órgãos alvo.
______________________
Amônia – irritante respiratório.
Gás sulfídrico – irritante e depressor do SNC.
O organismo dispõe de vários mecanismos que
podem “emitir” sinais de alarme quando ocorrem
riscos:
• Odor
• Tosse
• Irritação no nariz
Estes sinais de advertência apenas dirão que há um
provável risco.
Todavia muitas substâncias químicas não
apresentam odor e assim não podemos identificar.
• Outras substâncias químicas só
apresentam odor quando se apresentam
em concentrações muito acima dos “níveis
de segurança” e já podem estar
provocando danos à saúde.
• Alternativamente, outras não apresentam
odor após determinado tempo próximo a
elas, pois o nariz se habitua com o seu
odor (adaptação).
• Dessa forma o olfato nem sempre é um
sinal de alarme confiável.
Aspectos Toxicológicos
dos
Solventes Orgânicos
O que é um Solvente?
De interesse para a Toxicologia Ocupacional:
• Liquido
• Compostos Orgânicos
• Dissolve outros compostos orgânicos
• Lipofílicos
• Habitualmente volátil
• Alguns compostos em outros contextos
Usos
Como Solvente
•
•
•
•
Dissolução
Extração
Desengraxamento
Tintas, corantes,
pinturas, coberturas
• Diluição, dispersante
• Limpeza a seco
Como algo mais







Combustíveis
Alimentos
Drogas de abuso
Bebidas
Anticongelante
Explosivos
Poluentes
Classes Químicas dos
Solventes (1)
•
•
•
•
•
•
•
•
Hidrocarb. Alifáticos
Hidrocarb. Cíclicos
Hidrocarb. Aromáticos
Cetonas
Aldeídos
Álcoois
Éteres
Ésteres








Gasolina
Ciclohexano
Benzeno, tolueno
Ciclohexanona,
acetona
Acetaldeído
Etanol, metanol
Éteres Glicólicos
Acetato de Etila
Classes Químicas dos
Solventes (2)
• Hidrocarbonetos Nitro
• Etilnitrato, TNT
• Alcanos Halogenados
• 1,1,1-tricloretano,
• tetracloreto de
carbono,
• clorofórmio
• Alcenos Halogenados
• Misturas
• Tricloretileno,
• Cloreto de vinila
• Querosene,
• “white spirit”
Toxicocinética dos
Solventes (A)
• Absorção rápida
• Via inalatória (solventes voláteis, por difusão)
• Via cutânea
• Ingestão (incomum)
• Distribuição
• De acordo com o teor de lipídeos e
vascularidade
• Tecidos:adiposo e os ricos em lipídeos (são
depósitos para armazenamento)
Toxicocinética dos
Solventes (B)
• Metabolismo
•
•
Geralmente hepático, pelo sistema MFO
Bioativação de alguns para metabólitos
tóxicos
• Excreção
•
•
•
urina, produtos conjugados
fezes, produtos conjugados
ar expirado, solventes voláteis
MFO = função oxidase mista
Características comuns na
Toxicidade dos Solventes
• Efeitos dérmicos locais devido a
extração dos lipídeos da derme
• Efeito depressor do SNC
• Efeitos Neurotóxicos
• Efeitos Hepatotóxicos
• Efeitos Nefrotóxicos
• Risco variável de câncer
Efeitos Hepáticos dos
Solventes (1)
• Hepatite química, com  transaminases indicando
dano hepatocelular
• Esteatose (fígado gorduroso), ocasionalmente
progredindo para necrose hepática
• Possível cirrose (na recuperação)
• Metabolismo reduzido de outros xenobióticos
Efeitos Hepáticos dos
Solventes (2)
• Mecanismos da hepatotoxicidade
 desalogenação
 formação de radicais livres
• Hidrocarbonetos Halogenados têm maior
toxicidade
• tetracloreto de carbono, clorofórmio
• 1,1,1-tricloretano, tricloretileno
Hidrocarbonetos não halogenados
Toxicidade Renal dos
Solventes
• Necrose tubular aguda
•
•
Exposição aguda severa
Hidrocarbonetos halogenados, glicóis, tolueno,
destilados do petróleo
• Glomérulonefrite
• crônica, exposição crônica
• a gasolina está implicada
Neurotoxicidade Central
Aguda
Atividade como um anestésico geral ou por
uma inibição seletiva
• Narcose
• Euforia
• Agitação (desinibição)
• Incoordenação motora, ataxia, disartria
Neurotoxicidade Central
Crônica
Controversa, difícil atribuir
“Síndrome dos Pintores”
•
•
•
•
Depressão
Desempenho psicomotor retardado
Alteração da personalidade
Diminuição da memória recente
Bateria de Testes Neurocomportamentais
da WHO
Problemas na Avaliação da
Neurotoxicidade dos
Solventes
•
•
•
•
•
•
Definição de casos não especifica
Índice de prevalência na reprodução
Variabilidade nos testes neurocomportamentais
Exames fisiológicos não específicos
Confundida com etanol, trauma, outros fatores
Exposições mistas
Neurotoxicidade
Periférica e Solventes
• Neuropatia axonal distal
• Solventes conhecidos especificos ou
suspeitos de causar NP:
•
•
n-hexano, metil-n-butil cetona, dissulfeto de
carbono (conhecidos)
estireno, tetracloretileno (suspeitos)
Apresentam-se inicialmente nas
baixas extremidade
Neurotoxicidade
Periférica e Solventes
• Parestesias sensoriais precoces
• Dormência
• Perda da capacidade de receber estímulos
dos músculos e tendões (posteriormente).
Ex: reflexos no tendão de Aquiles,
vibração.
• Efeitos motores
• Fraqueza motora
• Atrofia de nervos
Neurotoxicidade
Periférica e os Solventes
Eletrofisiologia
•
•
Padrão de inervação
Condução nervosa lenta
•
Outros agentes tóxicos (etanol - induz
neuropatia)
Mecânica (compressão) - trauma
Deficiências nutricionais, metabólicas,
hereditárias (proteínas loucas)*
Desmielinização, proteínas pré-neoplásicas
(SSxs)
Diagnostico diferencial
•
•
•
* SSxs madprotein
Neurotoxicidade Periférica
(produto Hexanodiona)
Síndrome clássica em
Medicina do Trabalho
• Reconhecida em 1964
no Japão (manufat.
sandal.)
• Mais tarde: prevalente
• Inicio rápido (meses)
• MEK poderia potenciar
• Controle pela
substituição
Mecanismos comuns do
n-Hexano e da MnBK*
 Ambos metabolizados a
2,5-hexanodiona
 Maciça morte axonal
 Desenervação
 Degeneração distal do
axônio
 Tri-o-cresil fosfato
•MnBK – metil n butil cetona
•MEK – metil etil cetona
Toxicologia Geral dos
Solventes Halogenados Alifáticos
•
•
•
•
Severa hepatotoxicidade (CCl4 - CHCl3)
Nefrotoxicidade
Arritmias Cardíacas
Carcinogenicidade
 alcanos: polihaletos, cloretos
 alcenos: monohaletos, cloretos
Toxicologia especifica
dos Solventes Alifáticos
• Gasolina
• Glomérulonefrite (?)
• Aspiração  pneumonite
• Teor de Pb ?
• Nitratos alifáticos (inclusive o TNT)
 Metemoglobina
 Hipotensão
 Severa hepatotoxicidade
Toxicologia especifica dos
Solventes Halogenados
Alifáticos
• Tricloretileno [Ca]
• Tetracloreto de Carbono, clorofórmio - [Ca]
 Severa hepatotoxicidade
• Diclorometano (cloreto de metileno,
CH2Cl2) [Ca]
 Metabolisado a CO
[Ca] : carcinógeno
Etanol (1)
• Etanol é um bom exemplo para os álcoois
o  acetaldeído (CH3CHO) acetato (CH3COO-)
• Álcool desidrogenase
o cinética zero-ordem
o inibida pelo disulfiram, metranidazol
• Catalase (limitada pela H2O2)
• Induzida pelo MEOS
Etanol - 2
• Efeitos Adversos - numerosos

Intoxicação aguda
o
o
o

Embriaguez
Abuso crônico do álcool (dependência)
Síndrome alcoólica fetal
Síndrome de abstinência
o
o
Delerium tremens
Outros sintomas
Outros Álcoois
Metanol
  formaldeído CH2O (pela AD)  acido fórmico
CHOO- (pela aldeído desidrogenase)
 Metabolismo muito lento nos primatas (a partir
do formato)
 Toxicidade na retina  visual   cegueira
 Retardo da acidose metabólica (não da acidose
láctica)
 Com indicação de hemodiálise, etanol
 Etanol inibe competitivamente a AD
Glicóis
• Etileno glicol (etanodiol)  oxalato
o Cálculos de oxalato,
o Nefrotoxicidade, deposição de oxalato no
túbulos
o Hipocalcemia (pela quelação)
o Acidose com grande perda de anions
o Etanol, hemodiálise
• Éteres glicólicos
o Toxicidade reprodutiva
Toxicologia específica dos
Solventes Aromáticos
•
•
•
BTEX (benzeno, tolueno, etilbenzeno, xileno) contaminantes comuns do solo e água.
Tolueno - potente toxicidade no SNC, desordem
cognitiva crônica
Xileno - irritante das membranas mucosas,
especialmente a ocular.
Benzeno
C6H6
CAS = 71-43-2
PM = 78,1
P.E. = 80°C
Benzeno
ESPOSIÇÃO OCUPACIONAL
•
•
•
•
Refinarias de petróleo
Petroquímicas
Coquerias
Distribuidores de
combustíveis
• Síntese de outros
solventes (estireno,
fenol, clorobenzeno)
• Industria do couro
• Laboratórios químicos e
biológicos
ESPOSIÇÃO EXTRAOCUPACIONAL
• Fumo do cigarro
• Poluição do tráfego
veicular
Metabolismo
• A taxa de biotransformação do benzeno
após a exposição ocupacional é superior a
50%.
• A primeira reação é a conversão a
benzeno-epóxido (BE), principal
intermediário reativo.
• O BE é sucessivamente biotransformado a
metabólitos fenólicos que representam
cerca de 30% da dose de benzeno
absorvida (fenol - 15%; quinol - 12%;
catecol - 2%; 1,2,4-benzenotriol - 2%).
Metabolismo
• O BE reage com a glutationa e o conjugado (<1%)
origina o acido S-Fenilmercaptúrico que é
eliminado na urina.
• O anel aromático é quimicamente estável mas
cerca de 2% sofre uma abertura para formar um
metabólito de estrutura linear, o ac. trans,trans
mucônico.
Biotransformação do benzeno
Metabolismo: distribuição e
eliminação
• O benzeno é distribuído para varias partes do
corpo: sangue, medula óssea, tecido adiposo e
fígado
• É transportado do sangue para os pulmões:
eliminado
• Cerca de 12% do benzeno absorvido é eliminado
inalterado pelos pulmões e 1% pela urina
• A meia-vida do benzeno é estimada em 9 horas,
mas estes valores podem alcançar também 24
horas porque o benzeno tende a depositar-se no
tecido adiposo de onde é lentamente liberado
Toxicidade
Intoxicação aguda
• Os sintomas mais
evidentes estão a cargo
do SNC
Intoxicação crônica
o Efeito tóxico mais
relevante esta a cargo do
sistema hematopoiético,
caracterizado por uma
menor produção de
eritrócitos, leucócitos e
plaquetas pela medula
(anemia aplástica e indução
de leucemia)
Benzeno
•  epóxido  fenol  catecol,  acido t, tmucônico
• Carcinógeno não genotóxico (?)
• Anemia aplástica, leucemia mielóide aguda
• Muconaldeído, quinonas na medula óssea
Limites de Exposição
TLVs/ACGIH
(2005)
TWA = 0,5 ppm
STEL = 2,5 PPM
Efeitos críticos
(base para o TLV): Câncer
MAK/DFG
(2005)
TRK = Limite de
Exposição Técnica
Biomarcadores
Urina
Sangue
Ar exalado
Ác. t,t- mucônico
Benzeno
Benzeno
Ác.S-fenilmercaptúrico
(S-PMA)
Benzeno
Limites Biológicos de
Exposição
(acido t,t, mucônico)
ACGIH/BEI
500 µg/g creat
B = basal
DFG/EKA
ambiental
(mg/m3)
2,0
3,3
6,5
13
19,5
urina
(mg/L)
1,6
2
3
5
7
Limites Biológicos de
Exposição
(ác. fenil mercaptúrico)
ACGIH/BEI
25 µg/g creat
B = basal
B
DFG/EKA
ambiental
urina
(mg/m3)
(µg/g cre)
1,0
2,0
3,0
3,3
6,5
13
19,5
0,010
0,025
0.040
0,045
0,090
0,180
0,270
Limites Biológicos de
Exposição
(Benzeno no sangue)
ACGIH/BEI
Não é relacionado
DFG/BTV
ambiental
(mg/m3)
1
2
3
3,3
6,5
13.
sangue
(mg/L)
0,9
2,4
4,4
5.
14.
38.
BTV – Biological Tolerance Value
Valores de referência
Acido S-fenilmercaptúrico urinário:
< 5 µg/g creat (não fumantes)
Acido trans,trans-mucônico urinário:
< 0,3 mg/g creat (não fumantes)
Benzeno no sangue: < 0,5 µg/L
Interferentes
• Acido S-fenilmercaptúrico urinário
O habito de fumar representa um fator aditivo.
• Acido trans,trans-mucônico urinário
O habito de fumar representa um fator aditivo.
Metabólito do acido sórbico (aditivo alimentar).
• Benzeno no sangue
O hábito de fumar e contaminação ambiental.
TOLUENO
(metilbenzeno)
C7H8
CAS = 108-88-3
PM = 92,1
P.E. = 111°C
EXPOSIÇÃO
OCUPACIONAL
• Petroquímicas
• Refinarias de Petróleo
EXTRA-OCUPACIONAL
• Produtos de limpeza
• Colas
Metabolismo
o O tolueno é absorvido através dos pulmões e mais
lentamente pela pele
o No organismo é encontrado primeiramente no
sangue
o Em seguida deposita-se no tecido adiposo
o 20 % da dose absorvida é eliminado inalterado pelo
trato respiratório
o 80% é biotransformado: os principais metabólitos
são o ácido hipúrico, o o-cresol e o ácido benzóico.
Toxicidade
Exposição aguda
• Irritação dos vias aéreas
superiores
• Depressão do SNC
Exposição crônica
• Intolerância ao álcool
• Cefaléia
• Distúrbios do ritmo sonovigília
• Hepatotoxicidade
(hepatomegalia)
• Nefrotoxicidade
Limites de Exposição
DFG (2005)
ACGIH (2005)
TLV-TWA
50 ppm
Efeitos críticos
(base para o TLV):SNC
MAK
50 ppm
190 mg/m3
Biomarcadores
Urina
• Acido hipúrico
• o-cresol
• Tolueno
Sangue

Tolueno
Limites Biológicos de
Exposição
(ácido hipúrico urinário)
ACGIH/BEI
DFG/BTV
(2005)
1,6 mg/g creatinina
(2005)
Não é relatado
Notações: B; Ne
B – basal
Ne – não especifico
Limites Biológicos de
Exposição
(orto-cresol urinário)
ACGIH/BEI
DFG/BTV
(2005)
(2005)
0,5 mg/L
3,0 mg/L
Notações: B
B – basal
Limites Biológicos de
Exposição
(tolueno no sangue)
ACGIH/BEI
DFG/BTV
(2005)
(2005)
0,5 mg/L
Não relatado
Notações: nenhuma
Valores de Referência
ácido hipúrico urinário
1,5 g/g creat
o-cresol urinário
30-350 µg/L.
tolueno no sangue
< 0,6 µg/L.
tolueno urinario
< 1 µg/L
Interferentes
Ácido hipúrico urinário
A ingestão de álcool inibe a biotransformação do tolueno
ao ácido hipúrico
o-cresol urinário
Exposição ao fumo do cigarro; co-exposição com outros
solventes
Tolueno no sangue: não conhecido
Tolueno urinario: não conhecido
XILENOS
(dimetilbenzeno)
C8H10
CAS = 1330-20-7
o = 95-47-6
m = 108-38-3
p = 106-42-3
PM = 106,2
P.E. = o-=144°C m-=139°C p-=137°C
EXPOSIÇÃO
OCUPACIONAL
• Industria de solventes
(freqüentemente em
combinação com tolueno),
• Resinas sintéticas
• Plastificantes
• Borracha
• Preparações farmacêuticas
(vitaminas),
• Laboratórios de anatomia
patológica
EXTRA-OCUPACIONAL



Gás de descarga da
gasolina verde
Fumo do cigarro,
Diluentes
METABOLISMO
o As principais vias de absorção: trato respiratório e a pele
o No organismo: reações semelhantes ao metabolismo do
tolueno
o Oxidação de um grupo metílico formando o ácido
metilbenzóico
o Ácido metilbenzóico conjuga com a glicina  acido
metilhipúrico  excretado na urina (95% da dose
absorvida)
o Pequena parte é excretada como xilenol
Toxicidade
Toxicidade aguda
460 ppm: irritação
• olhos
• pele (dermatite).
Toxicidade crônica:
Exposição prolongada aos
vapores:
• Conjuntivite
• Irritação da pele e
cavidade nasal
• SNC: inicialmente
excitação e depois
depressão.
Biomarcadores
ácidos metilhipúrico urinários
xilenos no sangue
xilenos na urina
Limites de Exposição
ACGIH - TLVs
TWA
100 ppm
TLV-STEL/C
150 ppm
Em concentrações superiores podem
ocorrer distúrbios da visão, depressão do
SNC, confusão e coma.
Efeitos críticos (base para o TLV):
Irritação
DFG
MAK
100 ppm
Limites Biológicos de
Exposição
(ácidos metilhipúrico urinários)
ACGIH/BEI
DFG/BTV
1,5 g/g creat
2000 mg/L
Limites Biológicos de
Exposição
(xilenos no sangue)
ACGIH/BEI
DFG/BTV
Não relatado
1,5 mg/L
Valores de Referência
Ac. Metilhipúricos urinários:
< 1 mg/L
Xilenos no Sangue:
< 3 µg/L
Interferentes
Não conhecidos
n-HEXANO
C6H14
CAS = 110-54-3
PM = 86,2
P.E. = 69°C
P.F. = -95°C
Exposição
OCUPACIONAL
• Industria de calçados
(solvente de cola)
• Usado em laboratório
como agente de extração
na determinação do
índice de refração dos
minerais.
EXTRA-OCUPACIONAL
No passado era utilizado
em vernizes,colas e
solventes.
METABOLISMO
Absorção:
•
•
Sistema respiratório
Pele
Acumulação
•
Tecido adiposo.
METABOLISMO
Metabólitos do n-hexano:
2-hexanol → 2,5-hexanodiol + 2-hexanona →
5-hidroxi-2-hexanona → 2,5-hexanodiona +
4,5-dihidroxi-2-hexanona → 4-hidroxi-2,5hexanodiona.
METABOLISMO
• Principal via de excreção: hexano
inalterado  pulmonar  ar exalado
• Principal via de excreção dos metabólitos:
urinaria
TOXICIDADE
• A exposição elevada ao hexano produz um
efeito narcótico
• A exposição as concentrações
ocupacionais: podem causar neuropatias
periféricas
• Efeito neurotóxico: aumentado por uma
exposição simultânea a metil etil cetona
(MEK)
Limites de Exposição
ACGIH
TLV-TWA
50 ppm
Efeitos críticos (base para o
TLV):
o
SNC
o
Irritação
DFG
BAT
180mg/m3
Biomarcadores
2,5-hexanodiona urinária
Interferentes
• Consumo de álcool, variações metabólicas de
origem genética
• A metil-n-butilcetona tem entre seus metabólitos
também a 2,5-hexanodiona
• n-hexano urinário: não encontrado
Limites Biológicos de
Exposição
ACGIH/BEI
(2005)
2,5-hexanodiona urinária
5 mg/g creat
Notações:
o Ne
o Sq
DFG/BTV
(2005)
2,5-hexanodiona + 4,5dihidroxi-2-hexanona
5 mg/L
Valores de Referência
2,5-hexanodiona: < 0,5 mg/g creat.
Aspectos toxicológicos do
As, Cd, Pb e Hg
Arsênico
CAS = 7440-38-2
PA = 75
P.E. = 613°C
Arsênico
Exposição
Ocupacional
Exposição
extra-ocupacional
•Industria siderúrgica
•Do vidro
•Da cerâmica
•Preparação de fármacos
•Preparação de corantes
Consumo de frutos do
mar com a arsenobetaína
(não tóxica)
Traços no ar urbano
Na água (variações
geográficas)
Fumo do cigarro.
Metabolismo
o O As é absorvido pela via inalatória (a mais
importante no âmbito ocupacional) e a
gastrintestinal.
o No organismo se acumula sobretudo na pele e
anexos, pulmões, fígado, rins e músculos.
o As tende a se ligar aos grupos SH presentes nas
proteínas
o As3+ pode ser oxidado a As5+ mas pode também
ser metilado seja para acido monometilarsônico
(MMA) como dimetilarsínico (DMA).
o A principal via de excreção do As inorgânico e de
seus metabólitos metilados é a urinaria.
o Na urina é encontrado cerca de 20% do As
inalterado, 20% de MMA e 60% de DMA, nas
exposições a baixas doses de As inorgânico.
Toxicidade
Intoxicação aguda
Casos de suicídio e
homicídio
Sintomas:
oGastrintestinais
oCardíaco
oVascular
Provoca a morte entre
30-60 minutos.
Intoxicação crônica
Ocorre em ambientes de
trabalho com exposições
em baixas doses
Sintomas:
o
o
o
o
o
o
Fadiga
Problemas
gastrintestinais
Melanodermia
Hiperqueratose
Hepatomegalia que pode
evoluir para uma cirrose
Neoplasias pulmonar,
hepática e cutânea.
Limites de Exposição
ACGIH-TLV
TWA
0,01 mg/m3
Trióxido de As,
Pentóxido de As
Acido arsenioso
Acido arsênico
Arseniato de chumbo
Arseniato de cálcio
DFG
TRK
0,1 mg/m3
Limites Biológicos de
Exposição
ACGIH – BEI
o arsênico inorgânico +
metabólitos metilados
30 µg/L
DFG - BAT (BLV)
o arsênico inorgânico +
metabólitos metilados
50 µg/L
Interferentes
• Consumo de água potável contaminada
• Fumo do cigarro
• Dieta rica em crustáceos
Valores de Referência
Arsênico urinario: 2-25 µg/L
Cádmio
Cd
CAS = 7440-43-9
PM = 112,41
P.E. = 765°C
P.F. = 320,9°C
Exposição
OCUPACIONAL
EXTRA - OCUPACIONAL
Industria do zinco
Ligas de cádmio com outros
metais
Baterias níquel-cádmio
Ligas de solda manganêscádmio
Pigmentos de tintas
Estabilizantes de plásticos
o Adubos com fosfato
o Fumo do cigarro
o Proximidades de
fundições de material não
ferroso.
Metabolismo
• Atividade industrial:principal via de absorção é o
sistema respiratório.
• A dieta diária contem de 30 a 60 µg de cádmio, cuja
absorção é de 2-7%, com pico de 20% nos indivíduos
com teor de ferro limitado.
• O Cd embora presente em todos os tecidos,
possuem maior afinidade pelo fígado e rim, pela
elevada presença, nesses órgãos, da metalotioneína.
Metabolismo
•No sangue o Cd é intra-eritrocitário.
•O Cd é eliminado principalmente através da urina e
pouco pelas fezes.
Meia- vida biológica
•Cádmio no sangue é de um a três meses.
•Cd no organismo: meia vida muito longa (10-30
anos).
Toxicidade
•O Cd liga-se a: grupos sulfidrílas das enzimas,
grupos carboxílicos, grupos fosfóricos, cisteína,
histidina, ácidos nucléicos.
•A intoxicação por via oral: menos grave do que por
via respiratória.
•Via oral:náuseas, vômito e diarréia.
Toxicidade
•Câimbras, vertigens, dores ósseas.
•Proteinúria e glicosúria.
•Via respiratória:
o Rinorréia
o Dispnéia
o Dor torácica
o Edema pulmonar
o Enfisema progressivo (por inibição da antitripsina)
o Proteinúria
o Anemia hipocrômica.
Limites de Exposição
ACGIH – TLV
DFG
TWA - Cd e compostos
como Cd
Cd e compostos inorgânicos
Não são relatados limites
0,01 mg/m3
Efeitos críticos
(base para o TLV): Rins
Biomarcadores
Cádmio urinário
Interferências:
Hábito de fumar, idade, alimentação.
Cádmio no sangue
Interferências:
Hábito de fumar, idade, alimentação.
Biomarcadores
ACGIH – BEI
ACGIH - BEI
Cádmio no sangue
Cádmio urinário
5 µg/g creat
B
B - basal
5 µg/L
B
Valores de Referência
Cádmio urinário:
0,1 - 4 µg/L
Cádmio no Sangue:
0,1 - 3 µg/L
Mercúrio
Hg
CAS = 7439-97-6
PA = 200,6
P.E. = 356,7°C
P.F. = -38,8°C
Exposição
OCUPACIONAL
• Preparações de
amalgamas dentários
• Lâmpadas
• produção de aparelhos
científicos de precisão
(termômetros, barômetros,
manômetros)
• Plantas de produção de
cloro-soda.
EXTRA-OCUPACIONAL
o
o
Água potável
Peixes
Metabolismo
• Na natureza: mercúrio elementar (Hg0), mercúrio
inorgânico (Hg2+) e mercúrio orgânico.
• O mercúrio inorgânico (Hgi): liberado na água
pelas industrias; pode ser convertido a
metilmercúrio pela flora bacteriana e
sucessivamente concentrado em peixes, que
representam a principal fonte de exposição para os
indivíduos não expostos ocupacionalmente.
Metabolismo
• No âmbito ocupacional o mercúrio é absorvido
principalmente por inalação ou através da pele.
• O Hg0 é eliminado nas fezes, na urina, no ar
expirado e na saliva
• O Hg0 atravessa a barreira hemato-encefálica e se
acumula no SNC.
Metabolismo
• O Hg2+ desnatura as proteínas do trato
gastrintestinal com efeitos corrosivos.
• Pode causar necrose do túbulo renal.
• Em mineiros expostos simultaneamente ao
mercúrio e selênio: observado um menor efeito
neurotóxico.
Possível formação do complexo Hg-Se
efeito protetor (?)
Metabolismo
• O mercúrio orgânico, em particular o
metilmercúrio, é distribuído ao SNC,
fígado, e rim.
• Nas mulheres grávidas atravessa a
placenta produzindo um efeito
teratogênico.
Limites de Exposição
ACGIH - TLV
Formas inorgânicas
incluindo o Hg0
TWA = 0,025 mg/m3
Efeitos críticos (base para o TLV):
SNC; rins; sistema reprodutivo
DFG
Mercúrio metálico e
compostos inorgânicos
como mercúrio
MAK = 0,1 mg/m3
Biomarcadores
Exposição ao Hg elementar e inorgânico
Mercúrio Total Inorgânico Urinário
Mercúrio Total Inorgânico no Sangue
Limites Biológicos de
Exposição
(Mercúrio total inorgânico urinário)
ACGIH
BEI
35 µg/g creat
DFG
B
BAT 100 µg/L
Limites Biológicos de
Exposição
(Mercúrio total inorgânico no sangue)
ACGIH/BEI
DFG/BAT
(2005)
(2005)
15 µg/L
B
Não é relatado
Valores de Referência
Mercúrio urinário: < 7 µg/L.
Interferência: Consumo de peixes.
Mercúrio no sangue:
< 5 µg/L.
Interferência: Consumo de peixes.
Chumbo
Pb
CAS = 7439-92-1
PA = 207
P.E. = 1740°C
P.F. = 327,5°C
Exposição
OCUPACIONAL
• Produção de baterias
• Corantes
• Ligas metálicas
EXTRA-OCUPACIONAL
o Presente em tintas a base
de chumbo
o Descargas industriais
o Alimento contaminado
Exposição
Dimensões das partículas desempenham
um papel muito importante na absorção
(1µm) através do trato respiratório
Metabolismo
o Partículas de maiores dimensões são retidas no
trato respiratório e as que são removidas podem
ser em parte deglutidas
o Outra via de absorção é o trato gastrintestinal e a
pele
o Uma vez absorvido o Pb é distribuído no plasma,
fluidos extracelulares, atravessa a barreira
hemato-encefálica
o Acumula-se nos tecidos moles e no esqueleto
Metabolismo
• Mais de 95% do Pb no sangue está nas hemácias
ligado a hemoglobina e outras substancias
• A excreção do Pb ocorre pela urina e fezes
Biossíntese do HEME
o Glicina + Succinil CoA ALA SINTETASE  ALA 
Porfobilinogênio  Uroporfobilinogênio 
o Coproporfirinogênio  Protoporfirina + Ferro Ferro
Quelatase  HEME.
o Provoca um aumento da protoporfirina, porque
estimula a protoporfirina sintetase e inibe a ferro
quelatase
Toxicidade
Intoxicação aguda
• Não é observada na
• industria
• Ingestão acidental de
compostos de Pb
Intoxicação crônica
(saturnismo)
o
o
o
o
o
o
o
o
Pb atua nos níveis:
Gastrintestinal
SNC
Rins
Tecido muscular
Anemia normocítica
Encefalopatia
Aminoacidúria
Coproporfirinúria
Toxicidade
• A toxicidade do Pb deve-se a sua afinidade pelas
membranas celulares das mitocôndrias
• Uma indicação evidente de uma futura intoxicação
é o aumento das porfirinas no sangue e na urina
• Entre os sintomas estão o aparecimento da orla
gengival e a cólica saturnínica
Principais inibições
enzimáticas
O Pb liga-se com grupos sulfidrílas de
diversas enzimas
As mais importantes são:
• Acido -aminolevulínico desidratase (-ALA-D)
• Ferro quelatase.
Limites de Exposição
EUA
ALEMANHA
ACGIH TLV-TWA
0,05 mg/m3
DFG - MAK
0,1 mg/m3
Efeitos críticos (base para o
TLV):
SNC; sangue; rins; sistema
reprodutivo
ITÁLIA - (D.Lgs. 25-2-2002)
0,15 mg/m3
Limites Biológicos de
Exposição
Chumbo no sangue
ACGIH - BEI*
30 µg/100 ml
* Mulheres em idade fértil cujo
Pb-S > 10 µg/100 ml: risco
de gerar crianças com Pb-S >
10 µg/100 ml  déficit
cognitivo
Itália
DFG/BAT
400 µg/L
300 µg/L
(em mulheres< 45 anos)
60 µg/100 mL
40 µg/100 mL (mulheres em
idade fértil)
PCMSO - Brasil
60 µg/100 mL
Valores de Referência
Chumbo no sangue:
5-160 µg/L (de acordo com a zona geográfica)
Interferências
• Idade
• Fumo do cigarro
• Amostras sensíveis a contaminação
Biomonitoramento:
Introdução
o Trata-se de uma metodologia de fundamental
importância, atualmente de ampla aplicação pratica
seja nas investigações transversais seja nas
longitudinais, pois permite avaliar o andamento
das exposições no tempo.
o O biomonitoramento é também importante na
pesquisa, particularmente nos estudos
epidemiológicos.
o Em tais investigações o valor dos biomarcadores
fornece uma informação sobre a exposição e
prognosticar um eventual desenvolvimento no
tempo, de efeitos adversos a saúde dos expostos.
Conceitos
BIOMONITORAMENTO: consiste na determinação de
biomarcadores de exposição e biomarcadores de
efeitos, nos indivíduos expostos (tecidos,
secreções, ar expirado, metabólitos) aos agentes
presentes no ambiente de trabalho, para avaliar a
exposição e o risco a saúde comparando com
referências apropriadas.
MONITORAMENTO AMBIENTAL: consiste na medida,
dos agentes químicos presentes na atmosfera do
ambiente de trabalho para avaliar a exposição
ambiental e o risco a saúde comparando com
referências apropriadas.
Limites de Exposição
Ambientais
(DFG)
• MAK (Máxima Concentração Tolerável): é a máxima
concentração de uma substancia química (gás, vapor ou
partículas aerodispersas) presente no ambiente de
trabalho que não produz efeitos adversos nos
trabalhadores expostos durante um período de 8 horas
diárias ou 40 horas semanais.
 TRK (Limite de Exposição Técnico): é o nível mais
baixo de concentração que pode ser obtido nas industrias
com a tecnologia atual.
Limites de Exposição
Ambientais
(ACGIH)
TLV-TWA (Valor limite “limiar” - média ponderada no tempo):
concentração media ponderada no tempo (calculada para uma
jornada de trabalho convencional de oito horas e/ou 40 horas de
trabalho semanal) para as quais se acredita que quase todos os
trabalhadores possam estar repetidamente expostos dia após dia
sem apresentar efeitos adversos.
TLV-STEL (Valor limite “limiar” - limite para um breve período
(tempo) de exposição): concentração a qual se acredita que os
trabalhadores possam estar expostos continuamente por um
breve período de tempo sem que surjam irritações, dano crônico
ou irreversível nos tecidos e redução do estado de atenção.
TLV-C (Valor limite “limiar” - Ceiling): concentração que não deve
ser superada durante qualquer momento da exposição da
jornada de trabalho.
Limites biológico segundo a
ACGIH e a DFG
• BEI (Índice Biológico de Exposição - ACGIH): representa
o valor do biomarcador que é possível encontrar em
amostras colhidas de trabalhadores saudáveis, expostos
aos níveis de concentração do ar da ordem de grandeza do
TLV-TWA.
o BAT (Nível Biológico Tolerado - DFG): representa a
máxima quantidade da substancia química ou de seu
metabólito presente nas amostras colhidas dos
trabalhadores expostos num período de 8 horas diárias ou
40 horas semanais.
o Os BAT são validados referindo-se aos valores do MAK.
o EKA (Limite de Exposição Equivalente para Substancias
Cancerígenas - DFG): para as substancias cancerígenas os
BATs foram substituídos pelo EKA.
Servem para investigar a relação entre a concentração da
substancia carcinogênica na atmosfera do ambiente de trabalho e
a dos metabólitos presentes no material biológico.
Considerações Finais
Os LBEs não se destinam a:
o Determinar os efeitos nocivos a saúde
ou
o Diagnosticar uma patologia ocupacional
Correspondem a uma avaliação
biológica da exposição